驅黴霸 100 毫克膠囊及 200 毫克注射劑 (Cresemba) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Cresemba 成分 isavuconazole
建議者 美商惠氏藥廠(亞洲)股份有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 美商惠氏藥廠(亞洲)股份有限公司台灣分公司 含量規格劑型 100 毫克膠囊與 200 毫克注射劑
主管機關許可適應症 1. 侵犯性麴菌症(invasive aspergillosis)
2. 使用於不適合接受 amphotericin B 的病人治療白黴菌病 (mucormycosis)
※說明：
以上適應症僅適用成人。
應考量抗黴菌劑的正式適當使用準則。
建議健保給付之適應 症內容
1. 侵犯性麴菌症(invasive aspergillosis)
2. 使用於不適合接受 amphotericin B 的病人治療白黴菌病 (mucormycosis)
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 靜脈注射劑型
● 起始劑量：每 8 小時靜脈輸注 1 瓶(200 mg)，共 6 劑(48 小時)
● 維持劑量：每天靜脈輸注 1 瓶(200 mg)，自最後一劑起始劑 量後 12 至 24 小時起開始維持劑量
口服劑型
● 起始劑量：每 8 小時口服 2 顆膠囊(200 mg)，共 6 劑(48 小時)
● 維持劑量：每天一次口服 2 顆膠囊(200 mg)，自最後一劑起 始劑量後 12 至 24 小時起開始維持劑量
※可接受靜脈注射劑型與口服劑型之間的轉換，因為已證明其 生體相等性，劑型間轉換時不需給予起始劑量。
※有關 6 個月後的長期治療，應謹慎考量利益與風險的平衡。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：
綜合考量 ATC 分類、我國許可適應症、健保收載與給付規定、抗黴菌劑抗菌範圍、
國際治療指引建議及臨床療效比較證據後，本報告認為針對「侵犯性麴菌病」，主要參 考品為 voriconazole；而針對「不適合接受 amphotericin B 的病人治療白黴菌病」，參考 品為 posaconazole (off-label use)；各藥品比較資料詳如表一。
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：詳如表二。
另摘要主要醫療科技評估組織論及之相關議題如下：
(一) 侵犯性麴菌症在臨床實際情況較侵犯性白黴菌病常出現，因此，voriconazole 在許多 情況下仍是侵犯性黴菌症適當的初始治療選擇。
(二) 侵犯性白黴菌病相當少見導致執行臨床試驗困難。本案藥品用於侵犯性白黴菌病的 現有證據限制包括單臂的試驗設計以及侵犯性白黴菌病次族群人數少（37 人），臨 床療效資料相當有限。
三、相對療效與安全性（人體健康）：
(一) 侵犯性麴菌症
本報告主要參考一項第三期雙盲、不劣性設計、隨機對照試驗 SECURE，其旨在比 較 isavuconazole 與 voriconazole 用於懷疑或證實有麴菌屬或其他絲狀真菌引起之侵犯性 黴菌感染症第一線治療時（最多使用 84 天），其相對療效與安全性表現
a
。試驗設計及 結果詳如內文表六及表七整理，並重點摘述於下：1. 治療意向族群共 516 人，isavuconazole 組及 voriconazole 組的中位數使用時間分別 為 45 天及 47 天。主要療效指標結果顯示，isavuconazole 組於「第 42 天的總死亡 率」不劣於 voriconazole 組（18.6% vs 20.2%），調整後的組間療效差異（adjusted treatment difference）為-1.0%（95% CI -7.8 至 5.7），95%信賴區間上限（5.7%）小 於預先設定的不劣性臨界值 10%。此外，兩組於治療結束時的整體反應率及第 84 天總死亡率亦為相似。
2. 安全性方面，isavuconazole 組較少有試驗藥品相關不良事件發生（42% vs. 60%），
亦較少有病人因治療後出現的不良事件導致永久停用藥品（14% vs. 23%）。
(二) 白黴菌病
a 值得注意的是，兩組退出試驗的病人比例很高（均超過 50%）；此外，由於試驗藥品做為第一 線治療，故關於 isavuconazole 作為侵犯性麴菌症第一線治療失敗後之救援性治療的效果有不 確定性。
本報告納入一項第三期開放標籤、單臂試驗 VITAL，其旨在評估 isavuconazole 用於 侵犯性黴菌症（含白黴菌病）作為第一線治療、第一線治療失敗後之第二線治療或不耐 受其他抗黴菌劑治療時（最多使用 180 天），其療效及安全性表現。試驗設計及結果詳 如內文表八及表九整理；結果摘述如後：
1. VITAL 試驗納入 146 位病人，其中懷疑或證實有白黴菌感染者有 37 人，其治療時間 中位數為 84 天。主要療效指標「第 42 天整體反應率」的結果為 11%（4 人）
b
，均 為部分緩解。另外，第 42 天及第 84 天的總死亡率分別為 38%及 43%。2. 而 Marty FM 等人於 2016 年發表在 Lancet Infect Dis.的研究，將 VITAL 試驗中 21 位 使用 isavuconazole 作為白黴菌病第一線治療的病人（case），與在 FungiScope 登錄資 料 庫 中 使 用 amphotericin B 作 為 懷 疑 或 證 實 為 白 黴 病 症 第 一 線 治 療 的 病 人
（control），以潛在疾病具血液腫瘤、白黴菌病嚴重程度、開始藥物治療有清創或切 除病灶等條件進行配對，可提供相對療效比較資訊。結果顯示，未經校正的第 42 天 總死亡率於 isavuconazole 組與 amphotericin B 組分別為 33%與 39%（p=0.775），經 加權校正的第 42 天總死亡率則分別為 33%與 41%（p=0.595）。
四、醫療倫理：
本案無系統性收集之相關資訊；為彌補現有醫療倫理不足之處，本報告摘要呈現蘇 格蘭 SMC 病人與臨床專業共同參與小組意見，以供參考：
(一) 侵犯性麴菌症與白黴菌病為嚴重的黴菌感染，會影響免疫不全的病人且有很高的死 亡率。Isavuconazole 提供替代且經核准的治療選項。
(二) 針對不適合使用現有治療的病人（如可能發生藥物-藥物交互作用或先前有無法耐受 情況等），有未被滿足的需求；而 isavuconazole 相比其他治療選項可能有較少的副作 用與較少的藥物-藥物交互作用。
五、成本效益：
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者以健保署觀點採用決策樹模型評估 isavuconazole 用於治療可能感染侵犯性麴 菌症成人患者之成本效用。模型架構設定比較策略為 voriconazole，與 isavuconazole 同 為一線治療；病人於治療過程中若確診為侵犯性麴菌症(invasive aspergillosis, IA)，則依 治療反應決定後續治療，若確診為侵犯性白黴菌病（invasive mucormycosis, IM），以 voriconazole 治療的病人則轉換為以 L-AMB 及後續口服 posaconazole 進行治療；相關的 療效及成本參數推估主要參考臨床試驗、相關研究、專家意見及健保給付價等資料。基 礎分析結果顯示，isavuconazole 相較於 voriconazole 之 ICER 值為 187,525 元/QALYs。
本報告對於建議者所提國內藥物經濟學研究主要評論如下：
1. 目標族群設定：建議者納入評估之族群為 possible IA 病人，但本報告所諮詢之臨床 專家表示 possible IM 病人之初始治療與 possible IA 並不相同；然而，考量 IM 病人
b 包括 3 位使用 isavuconazole 作為第一線治療與 1 位作為其他藥品治療失敗後的第二線治療。
相對少數，因此本報告認為建議者目標族群設定尚屬符合。
2. 效用值設定：建議者以急性骨髓性白血症（AML）病人之效用值推估目標族群病人 效用值，並參考一篇研究推估效用值範圍為 0.53~0.83；但本報告搜尋文獻發現，不 同疾病階段 AML 病人之效用值可能遠低於建議者推估之範圍。
3. 成本推估：建議者在計算成本時將藥品費用及住院費用分開計算，但其所推估之住 院費用可能含括藥費，可能會高估成本。
(二) 其他醫療科技評估報告
1. 加拿大 CADTH 於 108 年 5 月公告的評估報告中，指出在降價的條件下建議 isavuconazole 用於治療成人的侵犯性麴菌症以及侵犯性白黴菌病。報告中指出經校 正後，isavuconazole 相較於 voriconazole 之 ICER 值為 73,036 加拿大幣/QALYs，
isavuconazole 的價格需下降 20%方可使 ICER 降至 50,000 加幣/QALYs。
2. 蘇格蘭 SMC 於 105 年 4 月公告一份評估報告，建議 NHS Scotland 給付 isavuconazole 用於治療侵入性麴菌症與不適合使用 amphotericin B 治療的白黴菌症成人病人。廠 商提交一份最小成本分析，比較 isavuconazole 與其他治療選擇用於治療侵犯性麴菌 症及白黴菌症之成本，並提交病人用藥可近性方案。
六、財務衝擊
(一) 侵犯性麴菌症（invasive aspergillosis, IA）適應症
1. 建議者推估未來五年（109 年至 113 年）本品使用人數為第一年約 10 人至第五年約 480 人，本品年度藥費為第一年約 340 萬元至第五年約 1.78 億元，財務影響為第一 年約 90 萬元至第五年約 4,900 萬元。
2. 本報告認為建議者財務影響推估之主要不確定性在病人治療天數的預估；建議者推 估病人的整體治療天數 84 天，靜脈注射藥品給藥天數 7 天，但本報告參考相關治療 指引及臨床專家意見，認為 IA 治療天數在不同病人上之歧異度大。對此，臨床專家 建議不要以臨床試驗的用藥天數推估財務影響，改採藥品使用量及取代率進行估算 可能會較接近臨床上的真實用藥情形。
3. 本報告參考臨床專家建議進行財務影響推估校正，以建議者設定之取代率，推估未 來五年（110 年至 114 年）本品年度藥費為第一年約 280 萬元至第五年約 1.58 億元，
財務影響為第一年約 80 萬元至第五年約 4,300 萬元。
(二) 使用於不適合接受 amphotericin B 的病人治療白黴菌病(mucormycosis) 適應症 1. 建議者預估未來五年（109 年至 113 年）本品使用人數為第一年約 1 人至第五年約
24 人，本品年度藥費為第一年約 30 萬元至第五年約 1,100 萬元，財務影響為第一年 節省約 12 萬元至第五年節省約 460 萬元。
2. 本報告認為建議者在取代藥品的設定上並不合理，建議者認為本品之被取代品為 L-AMB，但本品仿單適應症中不適合接受 amphotericin B 的病人應包含不適合接受
AMB-D 及 L-AMB 的病人，因此被取代藥品應為 posaconazole 較為適合。
3. 本報告經調整被取代藥品後，重新推估未來五年（110 年至 114 年）本品年度藥費 為第一年約 10 萬元至第五年約 560 萬元，財務影響為第一年約 4 萬元至第五年約 230 萬元。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本報告依據 109 年 9 月份藥品專家諮詢會議所提初核價格更新財務影響推估，預估 未來五年本品於侵犯性麴菌症及白黴菌病兩適應症範圍之合計年度藥費為第一年約 246 萬元至第五年約 1 億 3,633 萬元，扣除取代藥費後之合計財務影響為第一年約 32.4 萬元 至第五年約 1,810 萬元。若未來五年取代率為 1%、5%、10%、15%及 20%，則財務影響 在第一年約 32.4 萬元，第五年約 909.3 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
c
參考品 2d
商品名 Cresemba Vfend
（以原開發廠為例）
Posanol
主成分/含量
Isavuconazole；
100 毫克膠囊、200 毫克注 射劑
Voriconazole；
50 及 200 毫克錠劑、40 毫 克/毫升口服懸液、200 毫克
注射劑
Posaconazole；
100 毫克錠劑及 18 毫克/毫 升濃縮輸注液
劑型/包裝 膠囊劑、乾粉濃縮注射劑 膜衣錠、口服懸液劑、凍晶
注射劑 錠劑、注射液劑
WHO/ATC 碼 J02AC05 J02AC03 J02AC04
主管機關許可 適應症
1. 侵 犯 性 麴 菌 症 (invasive aspergillosis)
2. 使 用 於 不 適 合 接 受 amphotericin B 的病人治
療 白 黴 菌 病
(mucormycosis)
※說明：
應考量抗黴菌劑的正式適 當使用準則。
1. 治療侵犯性麴菌病。
2. 治 療 嚴重之侵 犯性念 珠 菌感染。
3. 治 療 足 分 枝 菌 (Scedosporium spp.) 和 鐮 刀菌(Fusarium spp.)之嚴 重黴菌感染。
4. 預 防 高危險患 者發生 侵 入性黴菌感染，包括接受 造血幹細胞移植 (HSCT) 的患者
e
。1. 對 amphotericin B 或 itraconazole 或 voriconazole 治療無效或 不能 忍受之 成人 侵入 性 麴菌病的第二線用藥。(無 效的 定義是 先前 用有 效 抗黴 菌劑的 治療 劑量 至 少 7 天，感染惡化或未改 善)。
2. 適用於 13 歲以上高危險 病人，用於預防侵入性黴 菌感染，包括造血幹細胞 移植 接受者 因為 植體 宿 主反應，而接受高劑量免 疫抑制劑治療，及 acute
c Voriconazole 為本案藥品用於侵犯性麴菌症時之參考品。
d Posaconazole 為本案藥品用於不適合接受 amphotericin B 的病人治療白黴菌病時之參考品。由 於 posaconazole 經主管機關許可之適應症未包含白黴菌病，故臨床上因白黴菌病需使用 posaconazole 者，屬仿單外使用(off-label use)。
e
Voriconazole 口服懸液劑未取得「預防高危險患者發生侵入性黴菌感染」之許可適應症，目前 亦尚未納入健保給付。myelogenous leukemia (AML) 或 高 危 險 myelodysplastic syndrome (MDS)病人接受誘導化學 治療，而引起長期嗜中性 白血球減少症
f
。健保給付條件 擬訂中 未訂定給付規定
1. 限下列條件之一使用：
(1) 對 amphotericin B 或 itraconazole 或 voriconazole 治療無效 或不能忍受之成人侵 入性麴菌病的第二線 用藥。(無效的定義是 先前用有效抗黴菌劑 的 治 療 劑 量 至 少 7 天，感染惡化或未改 善)。
(2) (略) (3) (略) (4) (略)
2. 使用 本藥須 經感 染症 專 科醫 師會診 確認 需要 使 用，申報費用時需檢附會 診紀 錄及相 關之 病歷 資 料。
3. 注射 劑限用 於無 法口 服 之病人。
健保給付價 擬訂中
● 200 mg 膜衣錠：1,155 元
● 50 mg 膜衣錠：330 元
● 200 mg 注射劑：4,046 元
● 100 mg 錠劑：630 元
● 18 mg/ml 注射劑(每小瓶 含 300 mg)：8,351 元 仿單建議劑量
與用法
靜脈注射劑型
● 起始劑量：每 8 小時靜脈 輸注 1 瓶(200 mg)，共 6 劑(48 小時)
● 維持劑量：每天靜脈輸注
靜脈注射劑型
● 起始劑量：每 12 小時 6 mg/kg (最初 24 小時)
● 維持劑量：每 12 小時 4 mg/kg
靜脈注射劑型
● 起 始 劑 量 為 第 一 天 二 次，每次 300 mg。之後每 天一次，每次 300 mg。
口服劑型
f Posaconazole 注射液劑尚未取得 18 歲以下兒童之許可適應症。
1 瓶(200 mg)，自最後一 劑起始劑量後 12 至 24 小 時起開始維持劑量 口服劑型
● 起始劑量：每 8 小時口服 2 顆膠囊(200 mg)，共 6 劑(48 小時)
● 維持劑量：每天一次口服 2 顆膠囊(200 mg)，自最 後一劑起始劑量後 12 至 24 小時起開始維持劑量
※可接受靜脈注射劑型與 口服劑型之間的轉換，因 為 已 證 明 其 生 體 相 等 性，劑型間轉換時不需給 予起始劑量。
※有關 6 個月後的長期治 療，應謹慎考量利益與風 險的平衡。
口服劑型
患者體重≥40 公斤
● 起始劑量：每 12 小時 400 mg (最初 24 小時)
● 維持劑量：每 12 小時 200 mg
患者體重<40 公斤
● 起始劑量：每 12 小時 200 mg (最初 24 小時)
● 維持劑量：每 12 小時 100 mg
※Voriconazole 治療一開始 第 一 天 必 須 以 靜脈 注射 的方法給予起始劑量，接 著給予維持劑量療程，靜 脈注射治療應持續至少 7 天，若病人臨床上改善，
且能耐受口服藥物，才可 使用口服錠劑。
● 用藥第一天，起始劑量為 300 mg (100 mg 三錠)一 天兩 次，之 後每 天 300 mg，一天一次。
療程 針對侵犯性麴菌症，台灣臨
床指引建議抗黴菌劑治療 至 少 6 至 12 週 。 參 考 isavuconazole 用於侵犯性麴 菌 症 之 主 要 試 驗 (SECURE 試驗)，isavuconazole 的中位 數使用時間為 45 天(約 6.4 週)。
針對白黴菌病，臨床上治療 時 間 的 差 異 很 大 。 參 考 isavuconazole 用於白黴菌病 的主要試驗(VITAL 試驗)，
isavuconazole 的中位數使用 時間為 84 天(約 12 週)。
針對侵犯性麴菌症，台灣臨 床指引建議抗黴菌劑治療 至少 6 至 12 週。
針對白黴菌病，臨床上治療 時間的差異很大。
每療程花費 擬訂中 假設病人體重 65 公斤使用
12 週共 84 天，且前 7 天使 用注射劑型，後 77 天使用
假設使用 12 週共 84 天，且 前 7 天使用注射劑型，後 77 天使用口服劑型，共 212,338
口服劑型，共 242,606 元 元 具直接比較試驗
(head-to-head comparison)
✓
具間接比較(indirect comparison)
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
✓
其他考量因素，請說明： 抗菌範圍涵蓋麴菌屬 抗菌範圍涵蓋白黴菌病，且
於國際與台灣之臨床指引 建 議 作 為 不 適 合 使 用 amphotericin B 白黴菌病人 之治療選項
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突 破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 108 年 5 月 19 日公告，建議給付 isavuconazole 用於治療 侵犯性麴菌症與白黴菌病成年病人，惟須符合價格降低的條件。
PBAC（澳洲） 至民國 109 年 4 月 1 日止，查無相關報告。
NICE（英國） 至民國 109 年 4 月 1 日止，查無相關報告。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【驅黴霸 100 毫克膠囊及 200 毫克注射劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 109 年 11 月 17 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。
為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗 中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健 康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
本案藥品建議納入健保給付的適應症範圍主要有兩項，包括（一）侵犯性麴 菌症（invasive Aspergillosis）及（二）白黴菌病（mucormycosis），因此，本報 告將依此兩項適應症分別進行摘要整理及評估。
（一）侵犯性麴菌症（invasive Aspergillosis）
麴菌症是指由麴菌（Aspergillus），一種常見的黴菌（mould），引起過敏、呼 吸道或肺部侵犯、皮膚感染或肺部外散布的病症，主要的致病菌種包括煙燻色麴 菌（Aspergillus fumigatus）、黃麴菌（Aspergillus flavus）與泥色麴菌（Aspergillus
terreus）
。麴菌普遍存在於自然界中，大部分的人每天吸入麴菌孢子（conidia）卻未得病；然而，免疫系統虛弱或有肺部疾病的人在吸入麴菌孢子時，往往有較 高得病的風險。麴菌症可依病人免疫系統狀態（免疫功能缺乏或過度敏感）與是 否有肺部受損分為以下幾種不同疾病嚴重程度的類型：過敏性支氣管肺麴病
（allergic bronchopulmonary aspergillosis）、過敏性麴菌鼻竇炎（allergic Aspergillus sinusitis ）、 麴 菌 瘤 （ aspergilloma ）、 慢 性 肺 部 麴 菌 症 （ chronic pulmonary aspergillosis）、皮膚麴菌症（cutaneous aspergillosis）與侵犯性麴菌症（invasive
aspergillosis）[1, 2]。
侵犯性麴菌症指麴菌侵犯組織，造成嚴重的感染，一般發生於免疫功能受到 抑制的病人，如因血液惡性疾病接受化學治療的病人以及在骨髓或器官移植後使 用免疫抑制劑的病人；最常影響肺部，但也可能擴散至身體其他部位[1]。
吸入的麴菌孢子會遇到宿主先天用以防禦的吞噬細胞，尤其是呼吸道上皮細 胞與肺泡巨噬細胞；巨噬細胞同時會清除麴菌孢子與產生次發性發炎反應，並在 孢子發芽長出菌絲後辨識其細胞壁上的成分如 beta-D-glucan，進而分泌發炎調節 因子，這些調節因子會徵召嗜中性球與啟動細胞免疫，作為主要消滅侵入性真菌 菌絲的手段。當宿主本身的免疫功能或麴菌的微生物因子影響宿主清除麴菌孢子、
產生發炎反應與消滅菌絲的能力時，將造成侵犯性麴菌症[2, 3]。
侵犯性麴菌症的風險因子包括嚴重且持續的嗜中性球低下、接受高劑量類固 醇、其他藥品或情況導致細胞免疫反應受損（如因治療自體免疫疾病或預防器官 排斥而使用免疫抑制劑或後天免疫缺乏症候群、血液腫瘤疾病本身與治療）[2]。
在台灣，根據 Huang 等人分析 2013 年健保資料庫，預估侵犯性麴菌症每年 發生個案為 567 人（年發生率為每 10 萬人中有 2.43 人），其中，侵犯部位屬肺 部者有 228 人，且侵犯性麴菌症最常出現於癌症病人身上。另外，研究顯示台灣 最常見的侵犯性麴菌症致病菌種為 Aspergillus fumigatus 與 Aspergillus flavus[4]。
發生於肺部的侵犯性麴菌症病人會出現的臨床症狀包括發燒、胸痛、呼吸急 促、咳嗽。在診斷方面，由於初期表現不具特異性、血液培養不會生長、缺乏足 夠敏感之分子生物學診斷方法（偵測抗原、PCR 均不理想）、病灶檢體取得不易 等因素導致診斷困難，有高達近七成的侵襲性麴菌症是死後才診斷，且須與其他 伺機性黴菌感染、肺栓塞作鑑別診斷。確診侵犯性麴菌症的方法是取得痰液和/
或透過支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage, BAL）取得檢體後進行麴菌培 養與染色，合併菌絲組織侵犯的組織病理學檢查；其他可輔助診斷的方法包括病 人臨床表徵、影像學與 galactomannan（GM）與 beta-D-glucan 抗原檢測
a
[5, 6]。綜上，可依宿主因素、病人臨床表徵與黴菌學證據，將侵犯性麴菌症診斷分為 possible、probable 與 proven
b
[5, 7]。在治療方面，根據歐洲臨床微生物和感染病學會（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID）、歐洲醫用真菌學聯盟（European Confederation of Medical Mycology, ECMM ） 及 歐 洲 胸 腔 醫 學 會 （ European Respiratory Society, ERS）共同發布之 2017 年麴菌症診斷與治療指引[8]，建議醫 師針對有麴菌感染風險因子的病人，在認為其有麴菌感染時，使用抗黴菌治療；
在病人的臨床狀況與藥物動力學趨於穩定後，應考慮由靜脈注射轉換為口服治療；
a 針對侵犯性麴菌症，可使用血清或 BAL 檢體進行抗原檢測；其中，galactomannan 相對 beta- D-glucan 有較佳的特異性，由於其他侵犯性黴菌感染包括念珠菌感染會出現 beta-D-glucan 陽 性。
b 此診斷分類為使臨床上與流行病學研究有一致共通的定義，不影響治療決策。
治療期間範圍很廣（3 週至超過 50 週），需視病人臨床反應、免疫重建與恢復狀 況而定。針對侵犯性麴菌肺部感染病人的治療
c
，指引強烈（strongly）建議第一 線使用的抗黴菌劑為 voriconazole 或 isavuconazole，中度（moderately）建議使用 liposomal amphotericin B（L-AMB），其他薄弱（marginally）建議的治療選項為 voriconazole, echinocandind
合併治療；若第一線使用的抗黴菌劑治療失敗，指引 強烈建議轉換至不同機轉（another drug class）的抗黴菌劑，強烈建議的抗黴菌 劑選項為 voriconazole，中度建議的選項包括 L-AMB、caspofungin 與 posaconazole，薄弱建議的治療選項包括脂質劑型的 AMB、micafungin、itraconazole。另外參考 美國感染症醫學會（Infectious Diseases Society of America, IDSA）於 2016 年更新 並發表之麴菌症診斷與治療指引[9]，建議在強烈懷疑病人為侵犯性麴菌肺部感 染並進行診斷評估時，應及早開始抗黴菌治療；建議的第一線治療為 voriconazole，
其他第一線治療的選項包括 L-AMB、isavuconazole
f
，針對特定病人族群（如較 嚴重的病人）可以考慮使用 voriconazole, echinocandin 合併治療；治療期間建議 持續至少 6 至 12 週，不過仍依免疫抑制程度與時長、疾病位置、疾病改善證據 等因素決定；若第一線使用的抗黴菌劑治療失敗，指引建議第二線救援性治療選 擇有以下原則：1.轉換至不同機轉的抗黴菌劑g
2.考慮減少免疫抑制狀態 3.在特 定病人以手術切除壞死的病灶；其中，不同機轉的抗黴菌劑選項包括脂質劑型的 AMB、micafungin、caspofungin、posaconazole、itraconazole。最後，根據 2016 年台灣侵犯性黴菌症抗黴菌劑使用指引[10]，針對侵犯性 麴菌肺部感染病人，第一線強烈建議使用 voriconazole；當 voriconazole 不能使用 時，強烈建議的替代治療選項包括 amphotericin B deoxycholate（AMB-D）與 L-AMB
h
，薄弱建議的替代治療選項包括 itraconazole、posaconazole、echinocandin；i
治療期間建議持續至少 6 至 12 週；若第一線治療失敗，指引建議審視侵犯性麴 菌症診斷證據、抗黴菌劑感受性測試結果、藥物交互作用、藥物血中濃度監測狀 況，並在考慮減少免疫抑制劑劑量、手術切除壞死組織後，建議轉換至不同機轉 的抗黴菌劑，或改為使用合併療法（combination therapy）。值得注意的是，各指引均提及，在認為病人具侵犯性麴菌症使用第一線抗黴 菌治療時，若考量肝臟毒性、藥物交互作用
j
導致需要使用非 azole 類藥品，或考c 下述建議若有抗黴菌劑感受性測試(antifungal susceptibility testing)結果，則應依測試結果進行用 藥選擇，如結果顯示 voriconazole 之最小抑菌濃度>2 mg/L，建議使用 L-AMB。
d 如 caspofungin、micafungin 等藥品。
f 指引中提及 isavuconazole 不同於其他 azole 類藥物有延長 QT 的副作用，它可以縮短 QT interval；
另外，isavuconazole 的最小抑菌濃度與 voriconazole 的最小抑菌濃度高度相關，表示當病人因 azole 抗藥性導致治療失敗時，應謹慎轉換至其他機轉的抗黴菌劑。
g 若考慮合併治療的情況下，可加入另一項抗黴菌劑於第一線治療中，或合併使用兩項與第一線 治療藥物不同機轉的抗黴菌劑。
h L-AMB 相較 AMB-D 有較少的輸注反應與腎毒性，且允許給予較高的劑量，可在中樞神經系 統達到更好的濃度。
i 不建議 echinocandin 類藥品作為侵犯性麴菌症的第一線治療，卻是有效的第二線救援性治療。
j Azole 類藥品會抑制 CYP3A4，可能導致經此酵素路徑代謝的藥品血漿濃度增加。
量病人近期曾接受 voriconazole 或其他 azole 類藥品治療而可能對 azole 類藥品具 有抗藥性，抑或是懷疑/無法排除為白黴菌病時，建議一開始即使用 polyene 類藥 品如 L-AMB、AMB-D 治療。
（二）白黴菌病（mucormycosis）
白黴菌病是由一類稱為白黴菌（mucormycetes）的黴菌（mould），所引起少 見但嚴重的黴菌感染，最常感染的部位包括鼻眼窩腦白（rhino-orbital-cerebral）
與肺部，主要的致病菌種屬於接合菌綱（Zygomycetes）中白黴菌目（Mucorales）
的酒麴菌屬（Rhizopus）、白黴菌屬（Mucor）與酒麴白黴菌屬（Rhizomucor）；
其中，以 Rhizopus arrhizus 最為常見。白黴菌（指白黴菌目中的黴菌）在自然界 中無所不在，可以在腐敗的植物與土壤中發現，白黴菌菌絲在顯微鏡底下有寬（5 至 15 微米）而不規則的分枝，且分節較少見；不同於麴菌菌絲具窄（2 至 5 微 米）而規則的分枝，且分節常見[11, 12]。
病理生理學部分，酒麴菌屬（Rhizopus）有稱為酮體還原酶（ketone reductase）
的酵素，使其可在高糖與酸性的環境下蓬勃生長，因此，糖尿病酮症酸中毒病人 的血中環境會促進其生長。若吸入黴菌孢子，在健康的人身上纖毛會將孢子運送 至咽部，接著由腸胃道清除；然而，在易感族群，感染通常由鼻甲或肺泡開始，
導致鼻眼窩腦白與肺部白黴菌病。另外，由於白黴菌生長時需要鐵離子，用於治 療鐵質沉著症的 deferoxamine 可鰲合鐵離子，供白黴菌使用，促進其生長與致病。
白黴菌病的風險因子包括糖尿病（尤其是出現酮酸血症者）、使用類固醇、血液 惡性疾病、骨髓移植、器官移植、使用 deferoxamine、後天免疫缺乏症候群等[12]。
在台灣，根據 Huang 等人分析 2013 年健保資料庫，預估白黴菌症每年發生 個案為 66 人（年發生率為每 10 萬人中有 0.28 人）[4]。
白 黴 菌 症 的 病 人 由 於 其 血 管 結 構 受 到 菌 絲 侵 犯 ， 導 致 出 現 組 織 梗 死
（infraction）與壞死的現象。鼻眼窩腦白受白黴菌感染常以急性鼻竇炎呈現，臨 床症狀包括發燒、鼻塞、流鼻水、頭痛與鼻竇痛，並會出現鼻潰瘍或壞死；肺部 受白黴菌感染的病人會出現發燒併有咳血的狀況[12]。
白黴菌症的診斷有賴影像學檢查、檢體直接鏡檢、免疫組織化學診斷以及黴 菌培養；一般而言，透過檢體鏡檢的組織病理分析可提供確實的感染證據。值得 注意的是，懷疑病人有侵犯性黴菌感染時使用的抗原檢測如 beta-D-glucan 與
Aspergillus galactomannan，由於白黴菌細胞壁未有該兩種成分，故僅受白黴菌感
染的病人若接受上述抗原檢測，並不會出現陽性反應[12]。治療白黴菌症的方法包括外科手術與藥物治療。根據歐洲醫學真菌學聯盟
（European Confederation of Medical Mycology, ECMM）與真菌教育研究學會
（Mycoses Study Group Education and Research Consortium, MSGERC）合作，於 2019 年發布的白黴菌症診斷與治療全球指引[13]，建議懷疑與確診為白黴菌症的
病人，及早完整的以切除或清創等外科方式清除病灶，以控制疾病與進行組織病 理、分子生物診斷；並接受抗黴菌劑治療，第一線的抗黴菌治療指引強烈建議使 用 L-AMB，中度建議使用靜脈注射 isavuconazole 或 posaconazole，薄弱建議使 用 posaconazole 口服懸液，不建議使用 AMB-D；另外，如果是存在有腎功能不 全問題的病人，指引強烈建議使用靜脈注射 isavuconazole 或 posaconazole；如果 是有腦部侵犯或器官移植的病人，強烈建議使用 L-AMB
k
。經第一線治療如果疾 病穩定或有部分反應，指引建議維持第一線治療或轉換至口服治療，口服治療選 項包括 isavuconazole 膠囊或 posaconazole 緩釋錠劑；如果疾病惡化，由於只有兩 類抗黴菌劑被證實對白黴菌症有效；因此，指引建議轉換至不同機轉的抗黴菌劑，強烈建議的治療選項包括 isavuconazole、posaconazole 或 L-AMB。
本報告進一步參考 2016 年台灣侵犯性黴菌症抗黴菌劑使用指引[10]，針對 侵犯性白黴菌症病人，指引建議治療應包含控制潛在疾病狀況 （control of underlying conditions）如嗜中性球低下或糖尿病酮症酸中毒等、進行外科手術以 及使用抗黴菌劑；在抗黴菌劑部分，由於當時在台灣可使用的藥品中僅 AMB 與 posaconazole 有對抗白黴菌的能力，故若為中樞神經感染，指引建議第一線使用 L-AMB，其他替代的治療選項包括 AMB-D 與 posaconazole；若為其他部位感染，
指 引 建 議 第 一 線 使 用 AMB-D ， 其 他 替 代 的 治 療 選 項 包 括 L-AMB 與 posaconazole。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
本案藥品「驅黴霸 100 毫克膠囊、200 毫克注射劑（Cresemba
®
100 mg capsules, 200 mg powder for concentrate for solution for infusion ）」 之 有 效 成 分 為 isavuconazole，可經由抑制將 lanosterol 轉化為 ergosterol 的 14-alpha-demethylase（細胞色素 P450 依賴性酵素），進而阻斷 ergosterol（為黴菌細胞膜的重要組成）
的合成，導致細胞膜內甲基化固醇前驅物的累積與 ergosterol 的缺乏，進而減弱 黴菌細胞膜的結構和功能，以顯示其殺黴菌作用。
本案藥品經我國主管機關許可之 適應症包括「侵犯性麴菌症（invasive aspergillosis）」與「使用於不適合接受 amphotericin B 的病人治療白黴菌病
（mucormycosis）」。基於建議者此次建議納入全民健康保險（以下簡稱健保）給 付之適應症，本案藥品之治療目標病人群為「侵犯性麴菌症病人」以及「不適合 接受 amphotericin B 的白黴菌病人」。依據建議者送審資料，本案藥品治療定位 為單方使用可作為侵犯性麴菌症病人第一線治療的藥物，也可作為白黴菌病人第 一線不適合接受 amphotericin B 時的治療藥物。
k 指引建議使用 L-AMB 時要避免緩慢提升劑量(avoid slow escalation of doses)，一般建議劑量為 一天 5 至 10 mg/kg，但針對腦部侵犯或器官移植的病人，建議劑量為一天 10 mg/kg。
本報告首先在世界衛生組織藥物統計方法整合中心（WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology）頁面[14]，查詢本案申請藥品 isavuconazole 之 ATC 分類碼為 J02AC05，屬於全身性抗黴菌劑（J02A, antimycotics for systemic use）中的 triazole 衍生物（J02AC, triazole derivatives）。ATC 分類碼屬於 J02AC 者共有 5 種成分，除本案藥品外，尚有 4 種成分包括 fluconazole（J02AC01）、
itraconazole（J02AC02）、voriconazole（J02AC03）與 posaconazole（J02AC04），
上述 4 種成分目前均已取得我國藥品許可適應症核准用於黴菌感染，其中，
voriconazole 與 posaconazole 之許可適應症內容有提及侵犯性麴菌症。
其次，在衛生福利部食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證 查詢」網頁[15]，針對取得侵犯性麴菌症與白黴菌病許可適應症之藥品進行搜尋；
由於兩項適應症均屬於黴菌病，故先以「黴菌」作為適應症關鍵字進行搜尋，並 限制許可證種類為「藥品」、註銷狀態為「未註銷」、劑型為「注射劑型」或「口 服劑型」
l
，共尋獲 86 筆資料（注射劑型 25 筆、口服劑型 61 筆），經逐項篩選，在排除 griseofulvin 與 terbinafine 等兩種適應症僅為皮膚黴菌感染之成分後，除 本案藥品外，共有 6 種成分之許可適應症涵括「黴菌感染」，包括 miconazole、
fluconazole、itraconazole、voriconazole、posaconazole、amphotericin B；接續再 以「麴菌」或「白黴菌」作為適應症關鍵字進行搜尋，並限制許可證種類為「藥 品」、註銷狀態為「未註銷」、劑型為「注射劑型」或「口服劑型」，共尋獲 24 筆資料（麴菌 23 筆、白黴菌 1 筆），經逐項篩選，除本案藥品外，共有 5 種成分 之許可適應症涵括「麴菌感染」，包括 itraconazole、voriconazole、posaconazole、
amphotericin B、caspofungin；許可適應症涵括「白黴菌感染」者則僅有本案藥品 isavuconazole。
接著，由於主管機關核給抗黴菌劑之適應症常以「黴菌感染」為其內容，因 此，進一步參考本案藥品 isavuconazole 的抗菌範圍。因本案藥品具獨特的化學 結構（[N-(3-acetoxypropyl)-N-methylamino]-carboxymethyl group），使其更容易與 黴菌的 14-alpha-demethylase 接合，故抗菌範圍同時涵蓋麴菌（如 Aspergillus
fumigatus、Aspergillus flavus 與 Aspergillus terreus）與白黴菌。根據 The Sanford
Guide To Antimicrobial Therapy 2019（熱病 2019）[16]，抗菌範圍m
涵蓋麴菌的抗 黴菌劑除本案藥品外，包括 voriconazole、posaconazole 與 amphotericin B；抗菌 範圍涵蓋白黴菌的抗黴菌劑除本案藥品外，包括 posaconazole 與 amphotericin B。最後，參考歐洲[8, 13]、美國[9]與台灣[10]針對侵犯性麴菌症與白黴菌症治
l 此係考量本品有注射劑型與口服劑型，且針對侵犯性麴菌症與白黴菌症病人，臨床治療指引均 建議以靜脈注射為主，在臨床狀況穩定後轉為口服治療，故本報告僅搜尋「注射劑型」與「口 服劑型」之藥品許可證。
m 此處抗黴菌劑抗菌範圍指熱病 2019 中，針對該菌種屬推薦(recommended,++)或有效(active,+) 者，不包含在某些情況有效、某些情況無效之不一定有效者(variable,±)。而抗菌範圍涵蓋麴菌，
但被列為不一定有效的抗黴菌劑包括 itraconazole、anidulafungin、caspofungin 與 micafungin。
療發布之相關臨床治療指引，針對侵犯性麴菌症，各指引建議第一線的首選與替 代治療選項包括 voriconazole、isavuconazole、amphotericn B（包括 L-AMB 與 AMB-D）、itraconazole、posaconazole；針對白黴菌病，各指引建議第一線的首選 與替代治療選項包括 amphotericn B（包括 L-AMB 與 AMB-D）、isavuconazole、
posaconazole。
綜合上述資料，考量抗黴菌劑的抗菌範圍以及各國臨床治療指引建議內容，
並參考健保收載情況[17]及藥品給付規定[18]，本報告彙整與本案藥品用於「侵 犯性麴菌症病人」或「不適合接受 amphotericin B 的白黴菌病人」具有相近治療 地位之藥品相關資訊於表三。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單 位 含
量 健保現行給付條件
*
Polyene 類J02AA01 amphotericin B (分為 AMB-D 與 L-AMB)
黴菌病性感染症、對發燒 的重度 嗜 中性白 血 球 缺 乏症患 者 可能罹 患 黴 菌 感染症之經驗療法。
凍晶注 射劑
50 mg/vial
健保已收載，未另訂給付規 定
1.骨髓移植後併發腎毒性 出現侵入性黴菌感染。2.
腎功能不全之麴菌屬、念 珠菌屬 或 囊球菌 屬 類 的 菌種感染病患。3. (略)。
4.治療麴菌屬、念珠菌屬 或是囊 球 菌屬類 的 菌 種 感 染 ， 或 是 無 法 用 amphotericin B deoxycholate 治療的病患，或是腎功能 不 全 或 無 法 耐 受 amphotericin B deoxycholate 所產生 的 毒性之 病 患 。 5.(略)。 6.對發燒的重度 嗜中性 白 血球缺 乏 症 患 者可能罹患黴菌感染 症 之經驗療法。
微脂粒 凍晶乾 粉注射 劑
50 mg/vial
限 用 於 侵 入 性 黴 菌 感 染 (invasive fungal infection)，
且腎功能不全患者。
Azole 類
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單 位 含
量 健保現行給付條件
*
J02AC02 itraconazole ( 分 為 注 射 劑、膠囊劑與 口服液劑)
治療下 列 菌種之 一 所 致 之全身性黴菌感染:
(1)麴菌病、
(2)念珠菌病、
(3)隱球菌病(略)、
(4)組織漿菌病。
注射劑 10 mg/ml
1. 限用於第一線治療藥物 amphotericin B 治療無效 或有嚴重副作用之侵入 性麴菌症、侵入性念珠菌 感染症、組織漿病菌之第 二線用藥使用，以 14 日 為限。
2. 因病情需要，經感染症專 科醫師會診確認需要使 用者(申報費用時需檢附 會診紀錄及相關之病歷 資料)。
全 身 性 或 深 部 黴 菌 感 染、甲癬(Onychomyosis)、
髮癬 (Tinea Capitis)。
膠囊劑 100 mg
1. 全身性或侵入性黴菌感 染(經組織切片、微生物 或抗原檢測確定之全身 性或侵入性黴菌感染，且 經感染症專科醫師或皮 膚科專科醫師判定需使 用本劑者，以 12 週至 24 週為原則)。
2. 每次門診時，應註明使用 日期，目前已使用週數及 預定停藥日期。
3. 病 人 接 受 本 品 治 療 期 間，不得併用其他同類藥 品。
治療 HIV 陽性反應及其 它免疫 功 能不全 病 人 的 口腔念珠菌感染和/或食 道念珠菌感染。
內服液 劑
10
mg/ml 限用於念珠菌感染。
J02AC03 voriconazole
1. 治療侵犯性麴菌病。
2. 治療嚴重之侵犯性念珠 菌感染。
3. 治 療 足 分 枝 菌 (Scedosporium spp.) 和 鐮 刀 菌 (Fusarium spp.) 之嚴重黴菌感染。
凍晶注 射劑
200 mg/vial
健保已收載，未另訂給付規 定
膜衣錠 50、
200 mg
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單 位 含
量 健保現行給付條件
*
4. 預防高危險患者發生侵入性黴菌感染，包括接 受 造 血 幹 細 胞 移 植 (HSCT)的患者。
口服懸 液
†
40 mg/ml
J02AC04 posaconazole
1. 對 amphotericin B 或 itraconazole 或 voriconazole 治 療 無 效 或不能忍受之成人侵入 性 麴 菌 病 的 第 二 線 用 藥。(無效的定義是先前 用有效抗黴菌劑的治療 劑量至少 7 天，感染惡 化或未改善)
2. 適用於 13 歲以上高危 險病人，用於預防侵入 性黴菌感染，包括造血 幹細胞移植接受者因為 植體宿主反應，而接受 高 劑 量 免 疫 抑 制 劑 治 療 ， 及 acute myelogenous leukemia (AML) 或 高 危 險 myelodysplastic
syndrome (MDS)病人接 受誘導化學治療，而引 起長期嗜中性白血球減 少症。
濃縮注 射劑‡
18 mg/ml
1. 限用於對 amphotericin B 或 itraconazole 或 voriconazole 治療無效或 不能忍受之成人侵入性 麴菌病的第二線用藥。
(無效的定義是先前用有 效抗黴菌劑的治療劑量 至少 7 天，感染惡化或未 改善)。
2. 使用本藥須經感染症專 科醫師會診確認需要使 用，申報費用時需檢附會 診紀錄及相關之病歷資 料。
3. 注射劑限用於無法口服 之病人。
錠劑 100 mg
J02AC05 isavuconazole (本案藥品)
1. 侵犯性麴菌症
2. 使 用 於 不 適 合 接 受 amphotericin B 的病人 治療白黴菌病
注射劑 200 mg/vial
建議收載中 膠囊 100 mg
* 僅摘要與治療侵入性麴菌症或侵入性黴菌感染相關的健保給付條件。
† Voriconazole 口服懸液未取得「預防高危險患者發生侵入性黴菌感染」之許可適應症。
‡ Posaconazole 注射液劑尚未取得 18 歲以下兒童之許可適應症。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2019 年 5 月 19 日公告。
PBAC（澳洲） 至 2020 年 4 月 1 日止，查無相關報告。
NICE（英國） 至 2020 年 4 月 1 日止，查無相關報告。
其他實證資料
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：於 2016 年 4 月 11 日公告。
AWMSG（威爾斯）醫療科技評估報告：於 2016 年 12 月公告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 於 2020 年 3 月收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）於 2019 年 5 月在經共同藥物審查（common drug review, CDR）後公告一份與本案相關之 評估報告[19]，相關重點整理於下。
1. 委員會建議
建議給付 isavuconazole 用於治療侵犯性麴菌症與白黴菌病成年病人，惟須 符合價格降低的條件。
2. 建議理由
(1) 在一項納入麴菌屬或其他絲狀真菌引起侵犯性黴菌感染成年病人的第三期、
雙盲、隨機對照試驗（SECURE 試驗，病人數 527）之結果顯示，isavuconazole 在第 42 天的總死亡率（all-cause mortality）不劣於 voriconazole，且兩組在治
療結束時有相似的整體治療反應（overall treatment response）。不論是按計畫 書執行族群（per-protocol）、修正意向治療族群（modified intention-to-treat），
或是真菌意向治療族群（mycological intention-to-treat），第 42 天總死亡率的 結果與主要分析結果一致， 且第 84 天的總死亡率結果在四個族群也一致。
(2) 在 SECURE 試驗中，治療後出現不良事件與發生嚴重不良事件的病人比例在 isavuconazole 組與 voriconazole 組相似。Isavuconazole 組因不良事件退出試 驗的病人比例相較 voriconazole 組數值上較低。
(3) 在廠商提出的價格下，isavuconazole 用於治療懷疑是侵犯性麴菌症的病人不 具成本效果。根據共同藥物審查重新分析，isavuconazole 相較 voriconazole 的遞增成本效用比值（incremental cost-utility ratio, ICUR）為每健康生活品質 校正生命年 73,036 加幣；然而，此數值仍有相當大的不確定性。Isavuconazole 的價格需要調降至少 20%才會在願付閾值(willingness-to-pay threshold)為每 健康生活品質校正生命年 50,000 加幣的情況下具有成本效果。
3. 考量要點
(1) 侵犯性麴菌症在臨床實際情況較侵犯性白黴菌症常出現，因此，voriconazole 在許多情況下仍是侵犯性黴菌症適當的初始治療選擇。
(2) 針對侵犯性麴菌症，SECURE 試驗中的 voriconazole 是相當合適的參考品，
由於臨床治療指引建議其為侵犯性麴菌症的第一線治療；然而，沒有找到臨 床試驗將 isavuconazole 與其他潛在可作為侵犯性麴菌症第一線治療的參考品 如 itraconazole 或 AMB 進行比較。
(3) 由於侵犯性白黴菌症相當少見導致執行臨床試驗困難，因此，在缺乏與合適 參考品如（AMB）
n
之直接比較證據的情況下，相對療效有不確定性。(4) Isavuconazole 用於侵犯性白黴菌症的現有證據侷限於單臂 VITAL 試驗中樣本 數少的次族群（病人數為 37 人）。在該次族群中，僅有 21 人使用 isavuconazole 作為侵犯性白黴菌症的第一線治療，其總死亡率與過去一個病人族群接受 amphotericin B 治療觀察到的結果相似，分別為 33%與 39%。另外，未治療 的侵犯性白黴菌症有很高的死亡率。
(5) Isavuconazole 是加拿大唯一有治療侵犯性白黴菌症適應症的口服抗黴菌劑；
然而，委員會提及口服 posaconazole 於臨床實務中有被用於治療侵犯性白黴 菌症。
4. 委員會評估資料
(1) 經系統性文獻回顧納入兩項臨床試驗，分別為雙盲、多中心、不劣性的
n 與我國情境不同的是，加拿大衛生部（Health Canada）核准 isavuconazole 用於白黴菌症之許可 適應症未限制其用於不適合接受 amphotericin B 的病人，故於加拿大給付情境中，amphotericin B 可為參考品。
SECURE 試驗與單臂的 VITAL 試驗。SECURE 試驗納入懷疑（probable、
possible）或證實（proven）為麴菌屬或其他絲狀真菌引起侵入性黴菌感染的 病人（n=527），並將其隨機分派至使用 isavuconazole 或 voriconazole，最多 84 天，主要療效結果指標為第 42 天的總死亡率；VITAL 試驗分析懷疑
（probable）或證實（proven）為侵犯性白黴菌症病人（n=37）以及懷疑（probable、
possible）或證實（proven）為侵犯性麴菌症病人（n=24）使用 isavuconazole 最多 180 天的療效與安全性，主要指標為第 42 天的整體反應。
(2) SECURE 試驗的研究限制包括退出試驗的病人比例很高（isavuconazole 組與 voriconazole 組分別為 54.3%與 53.5%），不確定是否會因此影響結果的有效性，
不僅如此，基於試驗並未針對先前治療失敗的病人進行療效比較，故不確定 是否能將 SECURE 試驗中 isavuconazole 與 voriconazole 的相對療效結果外推 至先前治療失敗的病人。另外，SECURE 試驗結果的外推性受限於排除後天 免疫缺乏症候群、肝功能不正常以及預防性使用 azole 類抗黴菌劑的病人。
(3) VITAL 試驗的研究限制包括單臂的試驗設計（缺乏對照組）以及侵犯性白黴 菌症與侵犯性麴菌症等次族群的樣本數少（分別僅 37 人與 24 人）。
(4) 針對懷疑或證實為麴菌屬或其他絲狀真菌引起侵入性黴菌感染的病人，第 42 天的總死亡率在 isavuconazole 組與 voriconazole 組分別為 18.6%與 20.2%，校 正後之組間差異-1.0%（95% CI -7.8%至 5.7%），95%信賴區間上限（5.7%）
小於預先設定的不劣性臨界值 10%。
(5) 在 VITAL 試驗中，懷疑或證實為侵犯性白黴菌症病人於第 42 天與第 84 天的 總死亡率分別為 37.8%與 43.2%；另外將 VITAL 試驗中使用 isavuconazole 作 為侵犯性白黴菌症第一線治療病人之總死亡率（7/21, 33%）與資料庫中
（FungiScope registry database）使用 AMB 作為侵犯性白黴菌症第一線治療病 人之總死亡率（13/33, 39%）比較，發現組間沒有統計上顯著差異（p=0.775）。
(6) 間接比較部分，一項網絡統合分析（network meta-analysis）顯示針對侵犯性 麴菌症病人，isavuconazole 在總死亡率與整體反應方面與 voriconazole 或 L-AMB 相似，惟基於各種限制（尤其是方法學上與臨床上的潛在異質性以及 稀少的試驗），故相對療效的結論不太可信；另外，沒有找到比較 isavuconazole 與 posaconazole、itraconazole 或 caspofungin 用於侵犯性麴菌症的網絡統合分 析，也沒有找到侵犯性白黴菌症病人使用抗黴菌劑相關的網絡統合分析。
(二) PBAC（澳洲）
2020 年 4 月 1 日於 PBAC 網頁鍵入關鍵字「isavuconazole」進行搜尋，並 未尋獲與本案相關之評估報告。
(三) NICE（英國）
2020 年 4 月 1 日於 NICE 網頁鍵入關鍵字「isavuconazole」進行搜尋，並 未尋獲與本案相關之評估報告。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2016 年 4 月 11 日公告一份評估報告（SMC 1129/16）與本案相關[20]，摘要與本案相關之療效 部份內容如下。
A. 委員會建議
建議收載 isavuconazole 用於治療侵犯性麴菌症以及不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病成年病人，上述建議是考量病人用藥可近性方案（patient access scheme, PAS）可以改善 isavuconazole 的成本效果，且須持續符合蘇格蘭國民健 康服務（NHS Scotland）核准的 PAS 或提供更低的牌價（list price）方能生效。
B. 建議理由
一項第三期、隨機分派、雙盲、不劣性研究顯示，針對侵犯性麴菌症治療，
isavuconazole 在第 42 天的總死亡率不劣於 triazole 抗黴菌劑，且在治療結束時
（end of treatment）有相似的整體反應。一項第三期、開放標籤、單臂研究顯示，
針對白黴菌症治療，isavuconazole 在總死亡率與整體反應顯示有治療效果，且該 治療效果與外部對照試驗（control studies）使用 polyene 抗黴菌劑相比被認為是 相當的。
C. 考量要點 a. 參考品
針對侵犯性麴菌症，參考品包括 voriconazole、L-AMB、posaconazole；針對 不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病，參考品為 posaconazole（off-label use）。
b. 相對療效
Voriconazole 被建議作為侵犯性麴菌症的第一線治療，而 L-AMB 為替代治 療，其他治療選項則包括 caspofungin、itraconazole 與 posaconazole。L-AMB 目 前被建議作為白黴菌病的第一線治療，posaconazole 為替代治療。
委員會主要參酌的臨床證據源自兩項研究，分別為第三期、隨機分派、多中 心、雙盲、不劣性的 SECURE 試驗與第三期、開放標籤、單臂、多中心 VITAL 試驗。VITAL 試驗納入需要第一線治療侵犯性麴菌症且腎功能不全（creatinine clearance < 50 mL/min）的病人、第一線治療或對現有治療失敗/無法耐受的侵犯 性黴菌症病人（由少見黴菌、酵母菌或雙態性真菌引起）、治療白黴菌症的病人；
其中，有 37 人為治療白黴菌症病人，具白黴菌目（Mucorales）黴菌感染。
SECURE 試驗顯示，針對侵犯性麴菌症，使用 isavuconazole 治療在第 42 天 的總死亡率不劣於 voriconazole，且兩者於治療結束時有相似的整體反應；然而，
治療相關不良事件以 isavuconazole 較少，因此，認為 isavuconazole 在安全性方 面可為治療侵犯性麴菌症時帶來效益。
值得注意的是，針對侵犯性麴菌症，沒有將 isavuconazole 與 L-AMB 或 posaconazole 進行直接比較的研究。廠商提供藉由三項研究進行的網絡統合分析，
比較 isavuconazole、voriconazole、AMB-D 與 L-AMB 治療侵犯性麴菌症，總死 亡率與整體反應的療效結果顯示 isavuconazole 與其他參考品沒有重要的差異
（95%信賴區間重疊），且在總死亡率方面，isavuconazole 排名最佳的機率為第 一或第二（依不同情境分析有所不同）；在整體反應方面，isavuconazole 排名最 佳的機率為第二或第三，但此項網絡統合分析受限於病人族群、反應量測時間點 以及整體反應定義的異質性。
VITAL 試驗顯示，針對白黴菌病，isavuconazole 在整體反應與總死亡率顯示 有治療效果；然而，由於樣本數小，臨床療效資料相當有限。Isavuconazole 用於 白黴菌病相關的 VITAL 試驗為單臂研究，因此，缺乏藥物與藥物間直接比較的 隨機對照試驗。另外，委員會認為 VITAL 試驗中 isavuconazole 的療效與外部對 照試驗中觀察到 AMB 的療效相當。
c. 相對安全性
在 SECURE 試驗中，isavuconazole 組與 voriconazole 組發生藥物相關不良事 件的比例分別為 42%（109/257）與 60%（155/259）、嚴重藥物相關不良事件的 比例均為 11%；因藥物相關不良事件導致治療停止在 isavuconazole 較少發生
（isavuconazole：8.2%；voriconazole：14%），且委員會注意到在大部分系統器 官分類（system organ classes），isavuconazole 均有較少的治療後出現不良事件。
Isavuconazole 於 SECURE 試驗中最常見的不良事件為噁心、嘔吐、腹瀉與發熱。
在 VITAL 試驗中，isavuconazole 被認為在腎功能不全的病人群是良好耐受 且適合長期使用的。
d. 病 人 與 臨 床 專 業 共 同 參 與 小 組 彙 整 （ Summary of patient and clinician
engagement）
● 侵犯性麴菌症與白黴菌病為嚴重的黴菌感染，會影響免疫不全的病人且有很 高的死亡率。
● Isavuconazole 提供侵犯性麴菌症與白黴菌病替代且經核准的治療選項。
● 針對不適合使用現有治療的病人（如可能發生藥物-藥物交互作用或先前有 無法耐受情況等），有未被滿足的需求。
● Isavuconazole 相比其他治療選項可能有較少的副作用與較少的藥物-藥物交 互作用。
● Isavuconazole 一天一次的使用頻次具方便性，且口服治療不需與食物併服。
(2) AWMSG（威爾斯）
全威爾斯藥物策略組織（All Wales Medicines Strategy Group, AWMSG）於 2016 年 12 月公告一份評估報告（Reference No. 2433）與本案相關[21]，摘要與 本案相關之療效部份內容如下。
A. 組織建議
建議威爾斯國民健康服務（NHS Wales）給付 isavuconazole 用於治療侵犯性 麴菌症以及不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病成年病人，上述建議惟有符合 核准的威爾斯病人用藥可近性方案（Wales patient access scheme, WPAS）或提供 更低的牌價方能生效。
B. 考量要點
針 對 侵 犯 性 麴 菌 症 ， 威 爾 斯 指 引 建 議 核 准 的 第 一 線 治 療 選 項 包 括 voriconazole、L-AMB、caspofungin；然而，廠商提出的參考品為 voriconazole、
L-AMB 與 posaconazole，並未考慮 caspofungin 為合適的參考品，因其認為只有 不適合使用 amphotericin B 的侵犯性麴菌症病人才會於第二線使用 caspofungin。
另外，沒有 isavuconazole 與 amphotericin B、posaconazole 或 caspofungin 直接或 間接比較安全性的資料。
針對白黴菌病，廠商提出的參考品為 L-AMB 與 posaconazole，包含了 amphotericin B（L-AMB）；然而，isavuconazole 只有在不適合使用 L-AMB 時才 會使用，故先使用 amphotericin B 再降階成 posaconazole 可能不是最合適的參考 治療。除了 amphotericin B 外，目前沒有其他核准的治療可用於白黴菌病。臨床 專家意見表示當不適合使用 amphotericin B 治療白黴菌症時，會 off-label 使用
posaconazole，不過，廠商未提供 isavuconazole 與 posaconazole 比較的相關證據。
白黴菌病沒有藥品的隨機對照試驗，且相關證據相當有限。雖然沒有隨機對 照試驗，但廠商將 VITAL 試驗與資料庫（European FungiScope registry）中的資 料進行配對對照組分析（matched control analysis），儘管此方法有所限制，不過 委員會認為此分析結果顯示 isavuconazole 在改善病人存活方面與 amphotericin B 有相近治療效果。
使用 isavuconazole 治療時不像其他的參考品需要例行性的監測肝腎功能，
且腎功能不全或輕度至中度肝功能不全的病人不需調整劑量。針對中度至嚴重腎 功能不全的病人，可以靜脈注射 isavuconazole 但不能靜脈注射 voriconazole。另 外，isavuconazole 的維持治療療程為固定劑量、口服、一天服用一次，且不需藥 物血中濃度監測。
C. 臨床專家意見彙整（Clinical Expert Summary）
在疾病盛行率/發生率部分，專家提及在血液腫瘤病人，證實有麴菌症者不 常見，但懷疑有麴菌症者相對常見；在一個血液腫瘤中心，一年約有 20 位病人 因麴菌症使用 voriconazole 或 posaconazole。
在現有治療部分，針對侵犯性麴菌症，專家們表示 voriconazole 是現行最常 使用的藥品，其次為 L-AMB 與 posaconazole；一位專家提及會先使用 voriconazole 或 L-AMB 接著降階使用口服的 voriconazole 或 posaconazole；多數專家認為 caspofungin 只有在第二線或救援性治療才會使用。針對白黴菌症，專家們表示 L-AMB 是現有唯一治療；一位專家提及現行白黴菌症治療會使用 L-AMB，接著 降階使用口服 posaconazole（off-label use）；而不適合使用 amphotericin B 的白黴 菌症病人，現有唯一的治療選項為 off-label 使用 posaconazole。
在未被滿足的需求部分，一位專家建議有新的治療選擇可用於侵犯性黴菌感 染是更好的。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測
量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 侵犯性麴菌症或白黴菌病
Intervention isavuconazole Comparator 其他抗黴菌劑
Outcome 總死亡率、整體反應、安全性結果
Study design 系統性文獻回顧或統合分析、隨機對照試驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 4 月 7 日，以「isavuconazole」、「aspergillosis」、「mucormycosis」做為關鍵字 進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
本報告搜尋電子資料庫，透過上述關鍵字，於 Cochrane Library 並未尋獲任 何一筆 Cochrane Review；於 PubMed 與 Embase 分別尋獲 25 筆與 14 筆資料，經 逐筆文獻標題和摘要閱讀篩選，排除重複、不符合本案主題者，最終共納入 3 篇研究，其中 1 篇為 isavuconazole 與 voriconazole 相比作為由麴菌屬或其他絲狀 真菌引起之侵犯性黴菌疾病第一線治療的隨機對照試驗（SECURE 試驗）、1 篇 為 isavuconazole 用於白黴菌病的單臂試驗（VITAL 試驗）與病例對照分析研究、
最後 1 篇為系統性文獻回顧與網絡統合分析比較 isavuconazole 與其他參考品如 AMB-D、L-AMB、voriconazole 用於侵犯性麴菌症病人的臨床結果。
以下本報告將先就侵犯性黴菌疾病之診斷定義，以及抗黴菌劑臨床試驗分析 族群之概念及定義分作說明，如表四及表五；後續再重點摘要說明納入之研究與 本案相關資訊，並將 SECURE 試驗設計摘要整理如表六、研究結果整理如表七，
將 VITAL 試驗設計摘要整理如表八、白黴菌病次族群研究結果整理如表九。
《侵犯性黴菌疾病診斷定義》
基於侵犯性黴菌疾病確診不易，醫師於臨床上判斷病人是否有侵犯性黴菌感 染時，會依宿主因素、臨床條件、真菌學證據以懷疑（possible/probable）病人具 有侵犯性黴菌感染，並依病灶組織檢體鏡檢或培養以證實（proven）病人具有侵 犯性黴菌感染，診斷定義如表四[7]。
表四 侵犯性黴菌疾病（invasive fungal disease, IFD）診斷定義
診斷 定義
Possible IFD 個案具有適當的宿主因素
*
且有足夠的臨床條件†
支持 IFD，但沒有 真菌學證據₸
Probable IFD 個案具有宿主因素
*
、臨床條件†
與真菌學證據₸
Proven IFD 個案的病灶組織須經鏡檢或(原無菌處)培養證明確實有黴菌感染
* 宿主因素包括：1.近期有暫時的嗜中性球低下(<500/cumm 超過 10 天) 2.接受異體幹細 胞移植 3.長期使用類固醇(平均最低劑量為每天 prednisone 0.3 mg/kg 超過 3 週) 4.於 過去 90 天內有使用 T 細胞免疫抑制劑如 cyclosporin、TNF-α blockers 等 5.遺傳性嚴 重免疫不全(如慢性肉芽腫病)
† 臨床條件包括：1.下呼吸道黴菌疾病 2.支氣管炎 3.鼻竇感染 4.中樞神經感染 5.散播 性念珠菌病
₸ 真菌學證據包括：1.直接測試如痰液、支氣管肺泡沖提液、支氣管刷出液、鼻竇吸出 存在黴菌或培養出黴菌 2.間接測試如抗原檢測，包括針對麴菌的 galactomannan 抗原 檢測及針對其他侵犯性黴菌疾病(不包含隱球菌與接合菌)的 beta-D-glucan 檢測。
《抗黴菌劑臨床試驗分析族群之概念與定義》
由於抗黴菌劑治療侵犯性黴菌疾病的臨床試驗在納入受試者的當下無法確 定病人是否確實有黴菌感染，因此，在評估抗黴菌劑的療效與安全性時有不同定 義的分析族群，本報告將其概念與定義列如表五。
表五 抗黴菌劑臨床試驗分析族群之概念與定義 分析族群 概念與定義
ITT 懷疑(possible/probable)或證實(proven)為由麴菌屬或其他絲狀真菌引 起之侵犯性黴菌感染的病人，在隨機分派後接受至少一劑試驗藥物 mITT ITT 族群中，經資料審查委員會 （data review committee）懷疑
（probable）或證實（proven）有侵犯性黴菌感染者（IFD）。具適當 宿主因素且有臨床條件的病人，會根據 galactomannan 抗原檢測的真 菌學證據考慮是否為懷疑（probable）侵犯性黴菌感染。
myITT mITT 族群中，經資料審查委員會懷疑（probable）或證實（proven）
有侵犯性麴菌感染者。
縮 寫 ： ITT, intention-to-treat; mITT, modified intention-to-treat; myITT, mycological intention-to-treat; IFD, invasive mould disease
《納入之研究與本案相關資訊》
A. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial （SECURE 試驗）[22]
(a) 目的
針對由麴菌屬或其他絲狀真菌引起之侵犯性黴菌感染，將靜脈注射及口服劑
型的 isavuconazole 相比 voriconazole 作為第一線治療的療效與安全性。
(b) 病人族群與特性
共 527 位懷疑（possible/probable）或證實（proven）有麴菌屬或其他絲狀真 菌引起之侵犯性黴菌感染病人接受隨機分派，其中有 11 人未接受任何試驗藥物，
故 ITT 族群共有 516 人，isavuconazole 組與 voriconazole 組分別有 258 人；mITT 族群由 143 位 isavuconazole 組病人與 129 位 voriconazole 組病人組成；而 myITT 族群則由 123 位 isavuconazole 組病人與 108 位 voriconazole 組病人組成。在 ITT 族群，最常見的潛在疾病為血液腫瘤（433 人, 84%），共有 105 人（20%）接受 異體造血幹細胞移植、338 人（66%）有嗜中性球低下；另外，isavuconazole 組 男性比例較少，而 voriconazole 組急性骨髓性白血病的病人較多。
在 ITT 族群中，isavuconazole 的中位數使用時間為 45 天（四分位距 13 至 83 天；包含 5 劑靜脈注射與 60 劑口服），voriconazole 的中位數使用時間為 47 天（四分位距 13 至 83 天；包含 5 劑靜脈注射與 53 劑口服）；共有 400 人（78%）
由靜脈注射轉為口服劑型（isavuconazole 組 194 人、voriconazole 組 206 人）。值 得注意的是，在 258 位接受 isavuconazole 的病人中，有 118 位完成治療、140 位 停止治療；在 258 位接受 voriconazole 的病人中，有 120 位完成治療、138 位停 止治療。
(c) 主要療效指標結果
在 ITT 族群中，isavuconazole 組從開始第一劑試驗藥物至第 42 天的總死亡 率為 19%（48 人），voriconazole 組則為 20%（52 人），調整後的組間療效差異
（adjusted treatment difference）為-1.0%（95% CI -7.8 至 5.7）；調整後組間差異 的 95%信賴區間上限（5.7%）小於預先設定的不劣性臨界值 10%
o
。(d) 次要療效指標結果
在 mITT 族群中，治療結束時（end of treatment, EOT）經資料審查委員會綜 合臨床、真菌學與影像學結果評估的整體反應於 isavuconazole 組與 voriconazole 組相似，治療成功（success,包含 complete response 與 partial response）的病人比 例分別為 35%（50/143）與 36%（47/129）。
在 ITT 族群與 mITT 族群中，isavuconazole 組與 voriconazole 組在開始第一 劑試驗藥物至第 84 天的總死亡率相似，ITT 族群之組間差異為-1.4% （95% CI
o 依計畫書執行的分析(per-protocol analysis)結果顯示，isavuconazole 組與 voriconazole 組從開始 第一劑試驗藥物至第 42 天的總死亡率分別為 15%(26/172)與 18%(31/175)，調整後的組間差異 為-2.6%(95% CI -10.3 至 5.1)。
