(一) 療效參考品
本案申請藥品 Cresemba
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（isavuconazole）驅黴霸 100 毫克膠囊與 200 毫克 目 前 於 我 國 主 管 機關取 得 的 許 可 適 應 症 內容 為 「 1. 侵 犯 性 麴菌症 (invasive aspergillosis) 2. 使 用 於 不 適 合 接 受 amphotericin B 的 病 人 治 療 白 黴 菌 病 (mucormycosis)」；而本次建議者所訴求的健保給付適應症內容與主管機關許可 適應症相同，因此，本案藥品之治療目標病人群為「侵犯性麴菌症病人」以及「不 適合接受 amphotericin B 的白黴菌病人」。本報告對於許可適應症「不適合接受 amphotericin B 的白黴菌病人」，深究 其所指 amphotericin B 是否同時包含 L-AMB 與 AMB-D 兩種劑型。而基於下述 考 量 ， 本 報 告 認 為 isavuconazole 在 我 國 核 准 之 適 應 症 內 容 「 不 適 合 接 受 amphotericin B 的白黴菌病人」中，其所指 amphotericin B 同時包含 L-AMB 與 AMB-D 兩種劑型。
1. 歐洲藥物管理局核准 isavuconazole 的適應症內容與我國一致（美國食品藥物 管理局核准 isavuconazole 用於白黴菌症之許可適應症則未限制不適合接受 amphotericin B 的病人）。
2. 參考蘇格蘭與威爾斯發布的醫療科技評估報告，針對 isavuconazole 使用於白 黴菌病人，SMC 認為 posaconazole（off-label use）為 isavuconazole 的參考品；
AWMSG 認為廠商提出的參考品 L-AMB 與 posaconazole，包含了 amphotericin B（L-AMB），然而，isavuconazole 只有在不適合使用 L-AMB 時才會使用。
3. 參考歐洲醫用真菌學聯盟與真菌教育研究學會合作，於 2019 年發布的白黴菌 症診斷與治療全球指引，第一線的抗黴菌治療指引強烈建議使用 L-AMB，中 度建議使用靜脈注射 isavuconazole 或 posaconazole，另外，如果是存在有腎 功能不全問題 的病人 ，指引則強烈 建議使 用靜脈注射 isavuconazole 或 posaconazole。
4. 根據 The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2019（熱病 2019）中抗黴菌 劑 之 抗 菌 範 圍 涵 蓋 白 黴 菌 病 者 包 括 isavuconazole 、 posaconazole 與 amphotericin B ； 不 過 ， 其 中 只 有 amphotericin B 對 白 黴 菌 病 屬 於 推 薦
（recommended, ++），另外兩者為有效（active, +）。
目前在我國經核准可用於侵犯性麴菌症治療的藥品除本案藥品外，包括 itraconazole、voriconazole、posaconazole、amphotericin B、caspofungin，前述藥 品均已收載於健保。經核准可用於不適合接受 amphotericin B 白黴菌病人的藥品 除本案藥品外，目前無其他治療選項。根據抗微生物劑用藥給付規定通則，此類 藥品可在經感染症專科醫師會診後，用於確認有感染症需使用者。
臨床上使用抗黴菌劑時，一般考量其抗菌範圍，故本報告亦參考抗黴菌劑的 抗 菌 範 圍 。根 據 熱病 2019 ， 抗 菌範 圍涵 蓋 白 黴 菌的 抗 黴 菌劑 除 本 案 藥 品 isavuconazole 外，包括 posaconazole 與 amphotericin B；另外，抗菌範圍涵蓋麴 菌的抗黴菌劑除本案藥品外，包括 voriconazole、posaconazole 與 amphotericin B。
本報告進一步參考國際與台灣之侵犯性麴菌症與白黴菌病臨床治療指引，針 對侵犯性麴菌症，各指引建議第一線的首選與替代治療選項包括 voriconazole、
isavuconazole、amphotericin B（包括 L-AMB 與 AMB-D）、itraconazole、posaconazole；
針對白黴菌病，各指引建議第一線的首選與替代治療選項包括 amphotericin B（包 括 L-AMB 與 AMB-D）、isavuconazole、posaconazole。
綜合考量我國許可適應症、健保給付規定、抗黴菌劑抗菌範圍、國際臨床指 引及臨床療效比較資料，本報告認為針對侵犯性麴菌症，最主要的療效參考品為 voriconazole（有執行直接比較試驗），次要的療效參考品則包括 amphotericin B
（包含 L-AMB 及 AMB-D）、itraconazole 與 posaconazole；針對不適合接受 amphotericin B 的白黴菌病，最主要的療效參考品為 posaconazole (off-label use)。
（二）主要醫療科技評估組織之給付建議
本報告於 2020 年 4 月 1 日在加拿大 CADTH、澳洲 PBAC、英國 NICE 等 主要醫療科技評估組織網頁鍵入關鍵字「isavuconazole」進行搜尋，僅於加拿大 CADTH 尋獲一份與本案藥品 isavuconazole 相關之醫療科技評估報告，建議給付 isavuconazole 用於治療侵犯性麴菌症與白黴菌病成年病人，惟須符合價格降低的 條件。
本報告進一步參考其他醫療科技組織包括蘇格蘭 SMC 與威爾斯 AWMSG 針 對本案藥品 isavuconazole 的給付建議：蘇格蘭 SMC 建議收載 isavuconazole 用於 治療侵犯性麴菌症以及不適合使用 amphotericin B 的白黴菌病成年病人，上述建 議 是 考 量 病 人 用 藥 可 近 性 方 案 （ patient access scheme, PAS ） 可 以 改 善 isavuconazole 的成本效果，且須持續符合蘇格蘭國民健康服務（NHS Scotland）
核准的 PAS 或提供更低的牌價（list price）方能生效；威爾斯 AWMSG 建議威爾 斯國民健康服務（NHS Wales）給付 isavuconazole 用於治療侵犯性麴菌症以及不 適合使用 amphotericin B 的白黴菌病成年病人，上述建議惟有符合核准的威爾斯 病人用藥可近性方案（Wales patient access scheme, WPAS）或提供更低的牌價方 能生效。
（三）相對療效與安全性
整體而言，針對懷疑（possible/probable）或證實（proven）為由麴菌屬或其 他絲狀真菌引起之侵犯性黴菌感染之病人，使用 isavuconazole 作為第一線治療
於第 42 天的總死亡率不劣於 voriconazole；其中，voriconazole 為在 isavuconazole 尚未上市以前，臨床治療指引建議用於侵犯性麴菌症治療的首選。值得注意的是，
在 isavuconazole 相比 voriconazole 用於侵犯性麴菌症治療的臨床試驗中，兩組退 出試驗的病人比例皆很高（均超過 50%），且由於試驗藥品做為第一線治療，故 關於 isavuconazole 作為第一線治療失敗後之救援性治療的效果有不確定性。針 對白黴菌病人使用 isavuconazole 的相關證據來自一項單臂、開放標籤臨床試驗 中的其中一部分病人群（37 位白黴菌症病人），包括使用 isavuconazole 作為白黴 菌病的第一線治療（21 人）、第一線治療失敗後的第二線治療（11 人）或不耐受 其他抗黴菌劑時的治療（5 人），在第 42 天時，整體反應屬成功者有 4 人（11%），
均為部分緩解，此臨床試驗受限於沒有對照組且樣本數少。
1. 侵犯性麴菌症
SECURE 試驗納入由麴菌屬或其他絲狀真菌引起之侵犯性黴菌感染的病人，
使用靜脈注射及口服劑型的 isavuconazole 或 voriconazole 作為第一線治療，結果 顯示在 ITT 族群中，isavuconazole 組從開始第一劑試驗藥物至第 42 天的總死亡 率為 19%（48 人），voriconazole 組則為 20%（52 人），調整後的組間療效差異
（adjusted treatment difference）為-1.0%（95% CI -7.8 至 5.7）；由於調整後組間 差異的 95%信賴區間上限（5.7%）小於預先設定的不劣性臨界值 10%，表示 isavuconazole 作為 侵 犯性麴 菌 症第一 線治 療在 第 42 天 的 總死亡 率 不 劣 於 voriconazole。
兩組最常見的五項發生率達 5%以上之不良事件為噁心、嘔吐、腹瀉、發熱
（pyrexia）與低血鉀；isavuconazole 組有顯著較低的病人比例出現肝膽、眼睛及 皮膚或皮下組織方面異常。另外，isavuconazole 組相較 voriconazole 組有顯著較 少的病人出現經研究人員判斷與試驗藥物相關的不良事件（42% vs 60%, p<0.001）
以及因治療後出現的不良事件導致永久停用藥物的病人比例也以 isavuconazole 組較少（14% vs 23%）。
2. 白黴菌病
VITAL 試驗納入 37 位白黴菌病人，包括使用 isavuconazole 靜脈注射與口服 劑型作為白黴菌症第一線治療、第一線治療失敗後之第二線治療或不耐受其他抗 黴菌劑時的治療，結果顯示在治療的第 42 天，4 位（11%）病人經資料審查委員 會依臨床狀況、真菌學與影像學評估整體反應，認為其對 isavuconazole 有部分 反應（partial response, 包括 3 位使用 isavuconazole 作為第一線治療與 1 位作為 失敗後的第二線治療）。
將 21 位在 VITAL 試驗中使用 isavuconazole 作為懷疑或證實為白黴菌病第一 線治療的病人（case），配對到來自 17 個中心共 33 位在 FungiScope 登錄資料庫
中使用 amphotericin B 作為懷疑或證實為白黴病症第一線治療的病人（control），
兩組相比的結果顯示，未經校正的第 42 天總死亡率（crude all-cause mortality）
於試驗組（isavuconazole）與對照組（amphotericin B）相似，分別為 33%及 39%
（7/21 vs 13/33, p=0.775）、經加權校正的第 42 天總死亡率（weighted all-cause mortality）於試驗組與對照組則分別為 33%與 41%（p=0.595）。
Isavuconazole 常見的不良事件依序為嘔吐、腹瀉、噁心、發熱與便秘，並未 有特定器官出現特別嚴重的不良事件。
（四）醫療倫理
本案無系統性收集之相關資訊可供參考；為彌補現有醫療倫理議題不足之處，
本報告摘述主要及其他醫療科技組織發布之評估報告中的病人及臨床醫師意見 供作參考。侵犯性黴菌症一般發生於血液腫瘤病人、免疫缺乏病人如長期服用類 固醇或免疫抑制劑者，且死亡率相當高。參考全威爾斯藥物策略組織中的臨床專 家意見，認為治療白黴菌病時，當 amphotericin B 無法使用，病人只能 off-label 使用 posaconazole；在未被滿足的需求部分，一位專家建議有新的治療選擇可用 於侵犯性黴菌感染是更好的。