第二章 文獻回顧
2.3 傳染病傳播與防治評估方法
2.3.4 多階段隨機過程用於疾病狀態預測
由於資料的特性也可以利用其他的不同於SEIR 模型的觀點來了解一個傳 染病的傳播參數。Chen 等(2022)利用 Bayesian Markov Chain Monte Carlo (MCMC) method 應用於隨機過程四階段模型的方法，估計台灣入境旅客在不同新冠肺炎病 毒株流行期間以及疫苗接種、NPIs 改變下的中位數未有症狀傳播期(Median of pre-symptomatic transmission time)、以及無症狀的發生率。
參考陳等(2022)的模型，令 𝑋(𝑡)是在 t 時間下的隨機變數，其中可能為四個 狀態中的其中一種: 未感染期(state 1)、感染症狀前期個案期(state 2)、感染症狀期 (state 3)以及無症狀感染(state 4)。其中有兩個重要的假設:
(1)所有的狀態都是由未感染(state 1)出發。
(2)無症狀感染(state 4)永遠都不會有症狀，僅以檢測(如 RT-PCR)發現有感染。
他們的方法是透過競爭風險的觀點將症狀期(state 3)以及無症狀感染(state 4) 分別為兩種感染後的最終結果，無症狀感染(state 4)之個案永遠不可能會出現症 狀。依照以上定義計算感染後未出現症狀直到出現症狀的發生率以及瞬間速度(危 險函數ℎ(𝑡))，轉換成中位數無症狀傳染時間(Median of pre-symptomatic to
symptomatic time, MPTT)。
假設個體 i，在𝑡1出發，於旅遊飛行過程與感染者接觸(包含有症狀、未出 現症狀與無症狀)並且於 𝑡2時間抵達到站檢測，並且經過檢測之後可能出現以上 四種狀態，最後經過隔離至𝑡3採檢陰性之後解除隔離。
從出發到檢測這段期間(𝑡1, 𝑡2) 由未感染(state 1)到感染症狀前期個案期 (state 2)的轉移機率，在時間 s 下，
𝑃12(𝑡1, 𝑡2) = ∫ 𝑖(𝑠 − 𝑡𝑡𝑡2 1) × [1 − 𝐹(𝑡2− 𝑠)] × [1 − 𝐴(𝑠 − 𝑡1)]𝑑𝑠
1 (2-29)
𝑖(𝑡) 為由 state 1 到 state 2 的機率密度函數(pdf)
由 感染症狀前期個案期(state 2)演變到感染症狀期(state3)的累積分佈以 F(t)表 示。
由 未感染 (state 1)演變到無症狀感染(state 4)的累積分佈以 A(t)表示。
當個案由感染症狀前期個案期(state 2)到出現症狀(state 3)的轉移機率為
𝑃13(𝑡1, 𝑡2) = ∫ 𝑖(𝑠 − 𝑡𝑡𝑡2 1) × [1 − 𝐴(𝑠 − 𝑡1)] × 𝐹(𝑡2− 𝑠)𝑑𝑠
1 (2-30)
且由𝐹(𝑡2− 𝑠)可以得知此個案絕對不會變成無症狀。
若個案由未感染(state 1)之後變成感染後無症狀(state 4)，則其轉移機率為
𝑃14(𝑡1, 𝑡2) = ∫ 𝑎(𝑠 − 𝑡𝑡𝑡2 1) × [1 − 𝐼(𝑠 − 𝑡1)]𝑑𝑠
1 (2-31) 在 (𝑡1, 𝑡2)期間，維持一直在未感染狀態(state 1)的轉移機率為
𝑃11(𝑡1, 𝑡2) = 1 − 𝑃12(𝑡1, 𝑡2) − 𝑃13(𝑡1, 𝑡2) − 𝑃14(𝑡1, 𝑡2) (2-32)
(𝑡2,𝑡3)期間，感染症狀前期個案期(state 2)到感染症狀期(state 3)的轉移機率為
𝑃23(𝑡2, 𝑡3) = ∫ 𝑓(𝑟)𝑑𝑟𝑡𝑡3
2 = 𝐹(𝑡3− 𝑡2) (2-33) r 為瞬時時間。
𝑖(𝑡)與接觸感染的危險程度有關。
𝑓(𝑡) 是感染還沒出現症狀到有症狀的時間函數，與疾病的進展速度有關。
兩者有許多方式可以描述疾病進展隨時間的變化，透過指定不同的分佈，像是 單調函數或是非單調函數。Chen 等(2022)認為依據 Sethuraman(2020)等的研究，
以log-logistic 分佈比起 Weibull 分佈更為適合去描述疾病從沒有出現症狀到有症
狀的進展時間，因其描述病毒量分佈。
由未出現症狀到出現症狀的風險函數以 log-logistic 形式表示如下
ℎ(𝑡) = 𝑒𝜃𝜅𝑡𝜅−1
1+𝑒𝜃𝑡𝑘 0 ≤ 𝑡, 𝜅 > 0 (2-33)
在 (𝑡1,𝑡2)期間發展至有症狀的累積風險則由以下表示 𝐹(𝑡1, 𝑡2) = 1 − 1
(1+𝑒𝜃⋅(𝑡2−𝑡1)𝜅) (2-34) Chen (2022)等的研究，透四階段隨機模式建模，應用於入境檢疫或隔離政策 的調整可更佳精準 (S. L. Chen et al., 2022)。在他們的四階段模式當中，有幾項特 點值得注意:
(1) Omicron 相較於其他變異株的高傳播特性(從未感染(state 1)到感染未出現症狀 (state2))結果與 SEIR 模型結果接近。
(2) 將無症狀感染與感染未出現症狀分成兩個不同的路徑，避免混淆。同樣的 SEIR 模式也能夠做到。
(3) 在出現症狀的風險隨時間函數中，以 log-logistic 分佈可接近早期風險上升，
但在某時間點之後下降之變化趨勢，具有生物醫學上的合理性。
(4) 了解 SARS-CoV-2 自然感染史以及因應來自全球變異株的傳染病重要參數變 化，包含可以獲得傳染病模式常見到的有效或是基本再生數(R1/R0)。中位數 症狀前期個案傳染但時間(MPTT)能提供病毒生成期以及潛伏期的資訊。
而無症狀感染發生率也隨時間變化增加，除了與病毒造成的疾病嚴重度減輕與 傳播增加之關係之外，也可能與人群開始接種疫苗有關。
(5) 透過模擬可以知道不同的樣本數在不同感染階段的預測的檢定力情況，也反 映在目前資料中，在2020 年 3-6 月，因為入境旅客的檢測出 D614G 的樣本數 不足，在模擬研究中無法達到足夠的檢定力，因此此模型仍然需要更多資料 以支持模型參數學習過程。
本研究將運用既有之時間序列方法以前述之新興(新冠肺炎)與再現(猴痘)傳染
病實證資料為研究材料探討疾病傳播之特性，並且結合貝氏DAG、廣義線性模 式，以及多階段隨機過程方法發展創新之新興與再現傳染病傳播與疾病進展評估 及預測方法。
2.3.5 貝氏有向無環圖(Directed Acyclic Graphic，DAG)模型與多階段馬可夫
