第二章 文獻探討
第一節 大腸直腸癌化學治療引發毒副作用的探討及臨床治療研究- 4
經過多年的試煉，一直至 1980 年代晚期，化學治療在大腸直腸癌的 治 療 中 所 扮 演 的 角 色 才 被 確 認 。 1989 年 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)發表大腸直腸癌術後第二期與第三期的患 者，使用 5-FU 加上 levamisole，比沒有接受化學治療的患者有較低的 復發率（recurrent rate）和死亡率（overall death rate）10,11之後，
許多的大型研究陸續的發表證實以 5-FU 為主幹的化學治療藥物配伍，
確實能降低癌症的復發轉移及延長患者的存活率。之後更陸續發展針對 轉移性大腸直腸癌患者的藥物，如「樂鉑」（Oxaliplatin）或「抗癌妥」
(Campto；CPT-11；Irinotecan)，或是最新的生物製劑標靶免疫治療藥 物「爾必得舒」（Erbitux）以及「癌思停」（Avastin)等新藥12，以期達 到控制癌細胞擴散，有效增加病患的治療反應率（response rate）以 及無惡化存活期（progression-free survival）。
5-FU 是尿嘧啶 5 位的氫被氟取代的衍生物，是抗嘧啶藥。其主要的
之製造。另外，5-FU 在體內轉化為 5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）後，也能 摻 入 RNA 中 干 擾 蛋 白 質 合 成 ， 而 具 抗 腫 瘤 效 用 。 如 果 同 時 給 予 leucovorin（一種葉酸之衍生物），它會與 5-FU 以及 thymidylate synthase 結合成一穩定的複合體，而增加 5-FU 抑制 thymidylate synthase 的作用，加強 5-FU 的抗癌效果。
5-FU 的副作用依用法不同而異。低劑量（500 mg/m2/5~10 mins）短 時間內迅速給予的用法會造成骨髓抑制、血球降低、口腔黏膜發炎等副 作用；而採高劑量（1200 mg/m2/24 hrs）24 小時連續滴注的方式，則 副作用較低，常見為手足症候群，即患者的手掌及腳掌皺摺會有黑色沈 澱，但不會有大礙；極少數病人會發生 5-FU 引起的肝昏迷，血中氨濃 度升高，造成意識不清，甚至生命危險，但這種機率不多見13,14,15。
Campto 成分名為 irinotecan hydrochloride，是由中國的植物喜樹 (
Camptotheca acuminata
tree)分離出之喜樹鹼(camptothecin)經半合 成反應製造出來的一種生物鹼, 即為喜樹鹼之半合成衍生物，作用於 DNA 的第一型定位異構轉化脢(topoisomerase-1)之專一性抑制劑的抗 腫瘤藥物。在細胞複製過程中，topoisomerase-1 會和緊密纏繞的 DNA 雙股結合，允許其中一股斷裂。然後 DNA 解開, 斷裂的單股被修復, topoisomerase-1 下降, 複製分岔繼續做下去。Topoisomerase-1 可以促 進 DNA 的 複 製 和 轉 錄 , 而 Irinotecan 之 抗 腫 瘤 機 轉 是 與 topoisomerase-1 結合, 抑制去氧核糖核酸 A 之 topoisomerase-1, 誘 導單股 DNA 產生缺陷, 導致 DNA 無法複製, 造成細胞死亡而使腫瘤縮 小。主要針對細胞週期的 S 期。Campto 比喜樹鹼更具水溶性, 且毒性較 低, 安全範圍較廣，主要由肝臟代謝16。
Campto 的主要副作用為急性膽鹼性症候群(症狀為早期腹瀉及集體 情感症狀，例如盜汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及唾液增加)、延遲 性腹瀉以及白血球減少症。如果出現急性膽鹼性症候群，應當給與硫酸 阿托品，除非有臨床禁忌存在。若發現液狀排瀉物，病患應當飲用大量 含有電解質的飲料，同時給予適當之抗腹瀉藥物治療。目前建議之抗腹 瀉藥物在於使用高劑量的樂必寧(每 2 小時服用 2 mg)，如果輕微至中等 程度之腹瀉 (每日小於 6 次，中等痙攣) 在 48 小時內沒有緩解，應當 立即使用預防性的口服廣效性抗生素，因為腹瀉病患有併發嚴重嗜中性 白血球減少症之危險性15,16。
Oxaliplatin 是一種烷化細胞毒性藥物(alkylating agent)，其為 oxalate 和 1,2-diaminocyclohexane(DACH)與 platinum 原子所組成之
合成達到細胞毒性及抗癌效果。
Oxaliplatin 的主要毒性在於週邊感覺神經病變，特徵為末稍感覺 異常，口部周圍與上呼吸消化道感覺異常，如在咽喉的痙攣性疼痛，但 可自行恢復。低溫會誘發或加劇此症狀，感覺異常通常會在療程間自行 復原，但累積劑量太大時有時會導致感覺異常持續存在或功能不良。連 續 療 程 最 好 避 免 超 過 6 個 月 。 Oxaliplatin 對 腎 臟 的 毒 性 小 ， 但 Oxaliplatin 的血清鉑金半衰期約 9 天，血清濃度至少在前幾次治療不 會囤積，但是在紅血球中的濃度在 3 次治療後則有增加的驅勢。治療結 束後約 3/4 的病患神經毒性可恢復或完全消除15,17。
「爾必得舒」（Erbitux）是轉移性大腸直腸癌治療的新武器，它是 一種單株抗體，也是上皮生長因子接受器（EGFR）的阻斷劑。研究顯示，
約百分之八十的大腸直腸癌細胞膜上的 EGFR 呈陽性。EGFR 本身係位於 細胞膜表面的一種蛋白質，它可以將血液中導致癌細胞生長、繁殖、以 及抗凋亡的訊號傳遞到細胞內，不但會導致癌細胞容易生長，也容易對 化學治療產生抗藥性。因此使用「爾必得舒」這種單株抗體將 EGFR 加 以阻斷，活化癌細胞凋亡作用，可有效抑制大腸直腸癌細胞的生長，並 增強大腸直腸癌細胞對化學治療藥物的敏感性。爾必得舒之副作用最常 見為皮膚反應約 80％，其中 15％為嚴重表現，大多數發生在治療第一
週，但可逆性的。全身性的藥物過敏，輕度至中度約 5%，其症狀包括發 燒、寒冷、紅疹、呼吸困難；嚴重而死亡病例很少見，約千分之一至萬 分之一。
「癌思停」（Avastin)是一種重組的人化單株抗體，可選擇性地結合 至人類血管內皮生長因子(VEGF)並中和其生物活性，抑制 VEGF 與位於 內皮細胞表面上的受體 Flt-1 及 KDR 結合，中和 VEGF 的生物活性而 降低腫瘤的血管形成，使得癌細胞在得不到養分的情況下逐漸死亡，藉 此抑制腫瘤的生長。較常發生之不良反應有頭痛、噁心、嘔吐、厭食、
口炎、便秘、上呼吸道感染、流鼻血、呼吸困難、蛋白尿等，嚴重之不 良反應有高血壓危象、血管栓塞、腎病症候群、出血、胃腸道穿孔、傷 口癒合困難、鬱血性心衰竭等。
第二節 化學治療所引發毒副作用之現代中醫輔助療法
惡性肿瘤的病機是以虚為本,而以氣滞、血瘀、 痰凝、毒聚為標。
大腸直腸癌患者術後處於 ”邪去正衰”。手術造成「氣血不足」損傷。
氣虛則無力載血行血，最終導致氣虛血虛。惡性腫瘤患者以其衰弱之軀 承受化療,必然導致正氣更衰。化療藥物屬於中藥的苦寒類藥物，其剋 伐人體先後天之本而引起噁心嘔吐，血球數下降及機體免疫力。因此, 惡性腫瘤經過手術或化療後的病機當以虚為本。因此治療方向應以補氣 生血為主，期望能達到增強巨噬細胞和 T 細胞功能，減輕毒副反應。
大腸癌術後接受化學治療的患者臨床表现為精神差,易感冒,頭晕, 疲倦乏力,汗多,睡眠不安,多夢,食欲减退等。中医辩証多為氣血虧虚, 肝腎不足。治宜益氣養血,滋補肝腎18。從中醫學的角度探討化療毒副作 用的中醫辨証和治療方法。化療药物的毒副作用主要是导導致膽腑和脾 胃氣機升降失調,呈现出寒(脾陽受损) 熱(濕熱中阻)錯雜,虚(臟氣虚 损) 實(濕熱、毒邪中阻) 夾雜的病理特點。由于病機複雜,調治中既要 升清脾氣,疏泄膽氣;又要和降胃氣和膽腑之氣。在寒熱攻補等治法的運 用中,脾陽受损,治當温補; 濕熱蕴结中焦,又當治之清利;脾胃運化失 司所致食滞中脘,又需佐之消導。鑑于此,攻之則傷正,補之則助邪;寒之 則傷脾腎陽氣,温之則助長熱邪,故惟有和法最為適宜。19。
針對化學治療後之骨髓抑制有學者提出中醫的病因病機理論，並將其 分為六類：（1）化療所以能夠損傷機體，應責於正氣虛弱，尤以脾腎虛 弱最為關鍵；（2）藥毒可傷及陰血，影響臟腑功能而變生多症（3）化 療藥物為邪毒可侵害機體，導致臟腑氣血損傷，尤以精腎受損，脾胃功 能失調最為嚴重；（4）化療後白血球減少症與心、肝、脾、腎之陽氣精 血不足相關；（5）脾腎是化療後骨髓抑制最重要的虛損器官，並由此衍 生多種病理變化；（6）化療後出現的白血球減少現象以氣血虛弱為主要 病機和臨床徵候； 20,21。亦有研究認為化學治療後之骨髓抑制主要症狀 以白細胞和血小板下降最為多見，但有部份患者亦會出現血色素下降，
紅細胞減少的情形，這是因為熱毒致病傷陰傷氣，屬『虛勞』，可將其 再細分為三型：陰虛型、氣陰兩虛型、陽虛型。其主要的病因乃由於脾 胃虛弱，不穀不運，氣血則無生化之源，肝不藏血，則血少精虧，肝腎 陰虛，腎虛不能溫煦脾土，則氣不能化血生精而益腎。所以提出的治療 理論為健脾養胃，滋養肝腎，溫補脾腎，清熱解毒22。
針對化學治療後所產生之胃腸消化功能障礙提出分型和治療方式，
有研究指出這類的胃腸消化功能障礙主要症狀包括：嚴重噁心、嘔吐、
食慾減退、腹瀉、腹痛、呃逆等，依照中醫理論又可將其區分為三型：
（c）胃熱傷陰：滋陰清熱，益氣補腎。總則歸納其治療方向仍以調理 脾胃為核心，健脾和胃，脾胃之氣才得以充，後天之本才得以固，使氣 血生化有源，消化道的毒副作用才能得到緩解23,24。