尿路結石的發生原因大多不明，80%的尿路結石都屬於含鈣結石，
通常是由草酸鈣和磷酸鈣混合而成[42]。1797 年，Wollaston 首度發現在 腎結石中含有草酸鈣(calcium oxalate)的成份[51]。
結石患者可以找出病因的，只有 15%，有如：原發性副甲狀腺機能 亢進症(primary hyperparathyroidism)、原發性高草酸尿症(primary
hyperoxaluria)、腎小管酸中毒(renal tubular acidosis)等[4]。
尿路結石形成原因複雜多樣化，有許多理論學說解釋其形成機轉，
每個學說都有他們的支持者與理論證據基礎。但是，目前卻還無法找出 單一理論來完全解釋其成因。
這些理論較著名的包括：1. 強調「超飽和」(supersaturation)的「分 泌增多—結晶形成學說」(hyperexcretion-crystallization theory )。2. 有機 基質構成結晶附著骨架的「結石基質學說」(stone matrix theory)。3. 結 晶抑制物學說(inhibitors of crystallization theory)。4. 核心母質學說 (matrix-nucleation theory)等[52-58]。
2.8.1 尿路結石的形成過程
尿路結石的形成過程可能是經過許多複雜步驟，首先結晶物質在尿 液中達到鹽類濃度超飽和狀態（supersaturation），繼之結晶的核心開始 形成(nucleation），隨後晶體生長（growth）、聚集（aggregation），晶 體變大後停留在腎小管內，如果沒有被尿液沖走就有機會形成結石[13, 59, 60]。
超飽和狀態(supersaturation)是結石發生的主要事件，所謂溶液達到 飽和(saturated)，就是指某物質不能再溶解於水中即將變成固體的狀態。
當溶液已達到飽和而開始產生結晶的時候，此點稱之為「熱流力學溶解 常數」(Thermodynamic solubility product；Ksp)；在此濃度下，溶液內的 化學物質處於液態與固態的平衡狀態。例如：在37℃，單水草酸鈣在蒸 餾水中的Ksp是2.34x10-9 [4, 61]。
如果，尿液中鈣與草酸結合物的濃度超過它的Ksp，應該就會產生 沉澱。但是事實上，結晶成份的濃度在尿液中都已經達到超飽和狀態，
卻還沒有發生沉澱，而是處在所謂的動態平衡(metastable)狀態。或許，
我們應該探討的問題並不是：「為什麼有些人會長結石」，而應該是：「為 什麼大多數的人不會長結石」這個問題。
溫度與酸鹼度對於結晶過程影響很大。大部份在試管內進行的結晶 實驗都是在室溫下進行，而不是在動物體溫狀態下進行實驗；而且，尿 液的酸鹼度變異範圍頗大，這些種種因素都應該列入考量之中。
除此之外，尿液不同於單純的水中狀況，相對的比較複雜。當尿液 中某物質的濃度已經達到此物質在水中的飽和濃度時，卻沒有發生應有 的結晶沉澱現象。事實上，和水相比較之下，尿液能夠溶解更多的物質，
探究其原因，可能是存在尿液中的許多帶電離子會相互作用，因而改變 了他們原本的溶解度。此外，尿中的許多有機分子也可能會影響溶解 度。例如：檸檬酸(Citrate)可以與鈣結合形成可溶解物質，藉此大大降低 了鈣與草酸或磷酸結合形成結晶的機會。多位學者也證實，如果尿液中 的檸檬酸不足，的確是造成草酸鈣結石的一項重要危險因子[4]。
正常情況下尿中草酸鈣濃度高出其在水中的四倍，或許是因為存在 某種抑制物(inhibitors)或其它分子的緣故，草酸鈣在尿液中的超飽和狀 態必須達到它溶解度的7至11倍時，才會產生沉澱物[4, 62]。接下來，此 結晶核(crystal nuclei)會附著在其它結構物的表面(例如：上皮細胞、細胞 碎片、紅血球或其它晶體等)，並讓其他結晶陸續堆積上來，逐漸變大，
就是所謂的晶體聚積(crystal aggregation)，如果晶體太大，就會堵塞腎小 管的管腔。
目前發現，有許多物質都具有抑制晶體生長或聚積的能力，例如：
magnesium, citrate, nephrocalcin, Tamm-Horsfall mucoprotein, Bikunin等 [63, 64]。如果能夠有效地干擾晶體的生長與聚積，或許會是預防腎結石 的可行之道。
2.8.2 高鈣尿症與腎結石
尿液中含鈣成份太高造成所謂的高鈣尿症(hypercalciuria)，也是腎結 石患者主要表現之一。罹患含鈣尿路結石的患者之中，有半數都會表現 出「不明原因的高鈣尿症」(idiopathic hypercalciuria)[65, 66]。不過有百 分之五的健康人，也可能會出現此種不明原因的高鈣尿症。在草酸鈣尿 路結石的患者之中，大約有30%~60%的病患會有尿鈣排泄量增加的現 象，但是他們的血清鈣濃度並不會昇高[4]。歐陽等認為，並不是尿中鈣 離子濃度越高，就越容易形成結石[67]。他們研究結論出，尿液中鈣與 草酸濃度和結石形成並沒有正比關係，只有當尿中鈣與草酸濃度在0.60
~ 0.90 mmol/L時，才會形成最大尺寸的結晶。
所謂「高鈣尿症」的定義各方說法不同，目前公認的定義是：每日 每公斤體重的尿鈣排泄量大於4 mg，或是每100 ml的腎絲球過濾液中含 量大於0.11 mg的鈣質[68, 69]。造成尿中含鈣量增加的原因，可能是導 因於腸道對於鈣的吸收量增加，或是因為腎臟過濾的流失增多，也可能 是因為骨頭的鈣質釋出量增多。
2.8.3 草酸與尿路結石的關聯
早期的研究指出「高鈣尿症」是形成草酸鈣結石的主要原因，但是 近年來卻有不同的看法，認為在結石形成過程中，「高草酸尿症」可能 更為重要[70]。研究者注意到，草酸鈣結石者的尿中結晶生成速度，與 其尿中鈣的排泄量關聯並不大；反倒是，尿中的草酸排泄量會比正常人 明顯地增加許多，依此推測「高草酸尿症」應該是一項重要的決定因素。
草酸與結石之間的確存在著某種關聯，本文對此將進一步探討。
在腎臟內，草酸的主要分泌部位是位於近端腎小管，尿液中的草酸 有80%是來自於肝臟代謝產生的所謂「內生源性」(endogenous)草酸，其 中40%源自於ascorbic acid，而另40%來自於glycine的代謝[4]。
而從飲食得來的草酸，只佔有尿液中草酸含量的10% [71]。此類得 自食物的草酸，有一半會被細菌所分解(如：Oxalobacter forminigenes
，
Pseudomonas oxalacticus)，另外的25%以原來型態從糞便排出，其餘的 草酸才經由尿液排出[72]。
正常人從腸道吸收的草酸量並不多，但是，在某些接受過小腸切除 手術(仍保留大腸)的病患，他們的草酸吸收量就明顯增加許多，因此推 測胃部及遠端小腸應該是草酸在腸道內的主要吸收部位[61]。
「高草酸尿症」在臨床上以三種方式表現：1. 草酸產量增加。例如：
原發性高草酸尿症(Primary hyperoxaluria)、肝臟轉換量增加(increased hepatic conversion)等。2. 草酸吸收量增加。3. 原因不明的高草酸尿症[4, 61]。現在擇其重要者，略述於後。
原發性高草酸尿症(Primary hyperoxaluria)
可再細分為兩型：第一型的原發性高草酸尿症，是一種自體隱性遺 傳的先天代謝疾病，發生率約百萬分之一，Danpure與Jennings在1988年 證實此病是導因於某種肝臟酵素：AGT (alanine-glyoxylate
aminotransferase)的缺損所造成的，他們更在1990年完成調控此一蛋白質 的基因(AGxT)定序工作[73, 74]。
其臨床症狀表現出：腎臟內鈣化、器官組織內沉積草酸、尿中oxalic acid、glycolic acid及glyoxylic acid排泄量都增加，如果未經治療，病患 20歲以前會因腎臟衰竭而死亡[4, 75, 76]。
探其病因，在正常人的肝臟內AGT可以催化轉氨作用
(transamination)將glyoxylate變成glycine，此一作用在過氧物酶體 (peroxisome)內完成；但是此類患者的peroxisome內缺乏此種AGT催化 酶，無法完成此一轉氨步驟，導致過多的glyoxylate進入細胞質內被代 謝成為大量的草酸，如圖2.1所示。草酸大量形成後，再與鈣離子結合 進而形成不溶解的草酸鈣結晶沉澱，造成腎臟結石。
第二型的原發性高草酸尿症則更為罕見，導因於缺乏肝臟內酵 素：D-glycerate dehydrogenase及glyoxylate reductase，因而造成尿中 oxalate及glycerate排泄量劇增形成結晶[76]。
草酸在肝臟的轉換量增加
pyridoxine的缺乏，或者使用methoxylflurane麻醉劑，或者食用 ethylene glycol，這三種情況都會造成草酸的過量產生。
本實驗即採用第三種方式，使用ethylene glycol餵食大鼠，藉此增 加草酸產量，誘發草酸鈣的腎臟結晶。
Peroxisome 內部
Glyoxylate Glycolate
AGT
Glycine
Oxalate
Alanine Pyruvate
Glyoxylate 細胞質內
XO LDH
GAO Glycolate
Calcium Oxalate Calcium
血液循環
圖 2.1 Peroxisome 內的 AGT 缺陷。AGT (Alanine-glyoxylate aminotransferase deficiency)缺陷導致 oxalate 增多，形成草酸鈣結晶。 XO, xanthinoxidase; LDH, lactate dehydrogenase; GAO, glyxoylate acid oxidase
草酸吸收量增加
從飲食得來的草酸，主要經由胃、大腸吸收，如果大量食用此類食 物，就容易產生所謂的腸道性高草酸尿症(Enteric hyperoxaluria)。
Hautmann的研究指出，食用草酸製劑兩小時後，即可從尿液中排出20%
的草酸，六小時後就已經排出60% [77]。
此外，曾經接受過小腸切除(small bowel resection)或空腸迴腸繞道手 術(jejunoileal bypass)的病患，對於草酸的吸收量將會大幅增加，其道理 在於大腸黏膜因為直接受到膽汁的刺激，所以導致草酸在大腸內的通透 性(colonic permeability of oxalate)增加，如果再加上腸道內鈣質成份減 少，更容易讓草酸處於溶解狀態，進一步造成反覆的草酸鈣結石沉積[61, 77, 78]。