常用於制定皮膚標記符號之科學準則

目前對於SN 之制定，世界各國並無標準化的科學規範可供遵循，

此為各國間所制定標記缺乏一致性的主因。一般而言，在制定皮膚標記 符號時，通常考慮以下因素：

1.

化學物質之物理特性⁽²²⁾：化學物為固體、氣體、甚至液體，會影響其 主要的暴露途徑。以液態存在之化學物，皮膚暴露為主要吸收途徑；

固態物若能吸收皮膚表面之溼度，亦可穿透皮膚進入人體循環。此外 像氣懸膠(aerosols)亦可透過撞擊皮膚表面而被吸收。氣體及蒸汽主要 透過呼吸暴露進入人體，故與液態化學物體相較其皮膚吸收量一般較 小，但如2-butoxyethanol⁽²⁵⁾亦可在氣態狀況下為皮膚大量吸收。

2.

化學物質之系統毒害效應：經由臨床檢驗與動物實驗所觀察得到之經 皮膚暴露引發系統毒害效應，提供最直接的皮膚危害辨識機能。如本 章第三節中所述，此類型數據以皮膚為暴露途徑之急性毒害效應 (acute toxicity)為主。此外亦包含數量較少的經皮暴露重複暴露毒性 (repeated-dose toxicity)、亞慢毒性(subchronic toxicity)、慢毒性(chronic toxicity, 如生殖與免疫系統毒性)、致癌性(carcinogenicity)與致畸胎性 (teratogenicity)等測試結果。

缺乏化學物系統毒害效應資料時，SN 亦常透過對化學物皮膚吸收潛 能之評估制定。皮膚吸收潛能之認定可包括以下幾種主要方式：1) 因皮膚暴露導致系統毒害效應的人類案例；2)在不同的作業環境、但 相似呼吸暴露的情況下，生物偵測數據顯示不同作業環境或不同時間 點之人體吸收量具有顯著差異；3)直接透過活體內(in vivo)或活體外 (in vitro)之實驗，偵測化學物之皮膚滲透/吸收率。須要注意的是：皮 膚吸收潛能之認定應與該化學物經皮膚吸收後是否能產生系統毒害 效應連結，以俾符合傳統之SN 定義。

因建立SN 所能選用之科學資料有限，故近年來主要職業衛生管理 機構均嘗試開發多元化的科學準則，期能有效的運用各型資料作為健康 危害辨識之基礎。除了前述的活體內及活體外實驗資料與化學物相關物 理化學特性數據外，這些資料尚包括人類暴露所引發之健康危害案例及 結構−活性關係分析(structure-activity relationships)。在各型資料呈現解 讀上之衝突時，聯合國化學物標示全球調和系統(Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals，GHS)建議應使用「證 據加權」(weight of evidence)方式處理⁽²⁷⁾。一般而言，人類暴露個案資料 若能明確顯示因皮膚暴露造成個案所觀察得到之系統毒害效應，則證據 效力最強。活體內動物實驗結果次之；活體外測試結果再次之。當以上 資料缺乏或可性度存疑時，則應考慮運用化學物物理化學特性、結構−

活性關係分析、及數學預測模式之評估結果。

第六節 使用數學預測模式作為制定皮膚標記符號之科學準則

利用結構−活性關係分析或數學預測方法(predictive algorithms)評 估化學物經吸收後造成毒性大小，並應用於職業暴露危害辨識過程，為 近年來歐美地區法規毒理學研究的課題^(28,29)。ECETOC 於其發展之皮膚 標記符號制定流程中⁽¹⁸⁾，建議依據歐盟規範之毒理學分類準則優先考慮 化學物之動物測試急毒性數據，而後考慮人類暴露個案、化學物皮膚穿 透性及皮膚吸收潛能。若以上資料皆不足，且該化學物之職業暴露限制 值數值旨在防止系統毒害效應產生，則可運用活性−結構關係分析或數 學預測模式推估化學物經皮吸收所產生之系統毒性大小，以作為授與皮 膚標記符號之依據。

化學物皮膚暴露危害潛能預測在 SN 制定上之應用可以美國 TSCA ITC 預測模式為例加以說明。美國 TSCA ITC 為有促進 OSHA SN 之制 定，於 90 年代初期開始發展在無人類暴露或生物測試資料狀況下，可 用以評估化學物是否應授與皮膚標記符號之數學預測模式⁽²³⁾。Chen 等

(24) 108 個具有 NIOSH SN 之化學物進行該模式之參數修正，並將

其應用作為NIOSH SN 制定時可使用的科學準則之一。該模式評估經皮 膚吸附生成系統毒性之潛在風險；方式為演算固定暴露期內標的化學物 之 皮 膚 滲 透 速 率(skin permeation rate) ， 亦 稱 為 皮 膚 滲 透 係 數 (skin permeation coefficient, Kp)，與經由皮膚吸收進入體內累積之劑量，並與 經呼吸道暴露之吸收劑量相比較，以估計化學物經皮膚吸收致毒之嚴重

Eq. 2-1 中之 Kp 值可經由實驗產生，如遵循 OECD 與美國 EPA 之 標準方法，利用人皮與活體外擴散井實驗所測定之數值^(30,31)

。

然而以實 驗方式，依循標準化規範產生 Kp 之作法目前尚未充分應用於工業化學 毒物。Chen 等人⁽²⁴⁾建議當被評估之標的化學物缺乏實驗Kp 值時，可利 用量化結構−活性關係式(quantitative structure-activity relationship, QSAR) 作為替代方法，決定該化學物之Kp。典型的 Kp QSARs 利用與化學物 分子在皮膚角質層(stratum corneum)中傳輸行為(transport behavior)相關 之物化性參數，如分子量及脂溶性等，建構化學物滲透行為的預測模 式，其後再以用人類皮膚測量而得之數據加以驗證(validation)⁽³²⁾。 Vecchia and Bunge⁽³³⁾分析比較自 90 年代發展並驗證的數個主要 Kp QSARs，指出其中以 revised Robinson model 所產生之預測值在中度脂溶 性(ca. 2 < log K_OW < 4)與分子量時(ca. 100 < MW < 250)與經實驗產生之 數值接近。The revised Robinson model⁽³⁴⁾可以以下數學式表達：

(Eq. 2-2)

aq

pol psc

p

K 1 K

K 1 K 1

+ +

=

Eq. 2-2 中之 Kpsc 為化學物於皮膚角質層中脂肪部份之滲透係數；

Kpol 為於角質層中蛋白質部份滲透係數；Kaq 為於水樣表皮層中滲透係 數。三者可利用標的化學物之正辛醇─水分配係數對數值(log K_OW)與分 子量(molecular weight, MW)計算求得：

log Kpsc = −1.326 + 0.6097 × log KOW − 0.1786 × MW^0.5

(Eq. 2-3) Kpol = 0.0001519 × MW^−0.5

(Eq. 2-4) Kaq = 2.5 × MW^−0.5

(Eq. 2-5)

Eq. 2-1 之模式預測值以皮膚─呼吸劑量比值(Skin-to-Inhalation Dose Ratio, SI ratio)表示。當一化學物之 SI ratio 大於或等於 0.1 時，則可能為 皮膚暴露危害因子，並應考慮授與皮膚標記符號⁽²⁴⁾。

在文檔中 制定皮膚標記符號科學準則建立與比較; Development and Comparison of Scientific Criteria for Application in Assignment of Skin Notations (頁 40-46)