制定皮膚標記符號科學準則建立與比較; Development and Comparison of Scientific Criteria for Application in Assignment of Skin Notations
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(2) 致謝 碩士班兩年時光匆匆流逝，短短 700 多個日子中集結了所有的悲歡 離合，總算是順利來到這一回合的終點，一路走來，受到許多的幫助、 鼓勵、恩惠還有陪伴，因為有給予我這些的你們，才有今天的我也才有 這一本論文可以讓我在這裡致謝。 首先，要感謝我的指導教授陳振菶老師，因為老師不厭其煩的指導 與督促，讓我的研究可以順利在兩年內達成，老師教導我的不只是研究 領域，也讓我學習到待人處世時許多應注意的事項，想到當初的誤打誤 撞，只能說天公疼憨人阿！ 感謝黃彬芳老師的建議與指教，還有時時提醒我要提早規劃未來， 且擔任口試委員給予意見，讓我的論文更臻完美；感謝口試委員劉惠銘 老師的細心指教，使本篇論文結構更加嚴謹。感謝系上老師們六年來的 教導與栽培使我們更加茁壯，也讓職安領域的未來又多了ㄧ份希望！ 在求學的過程中，當然少不了同學之間互相幫助與鼓勵，感謝與我 同窗了六年的同學們：感謝筱瑜一直以來的不離不棄，因為有你的陪伴 讓我更有勇氣面對碩士班的挑戰；感謝桂虹無論是在學業或生活上都給 予我很多的幫助也帶給我很多的樂趣，感謝毓宥，總是準備許多好吃的 東西替我們強健補身；感謝昭陽平日的照顧與幫忙；還有俊佑和本來是 學長的俞宏、宗興，因為有你們一起努力，再大的壓力都有勇氣去克服。. II.
(3) 感謝系辦雯倩姊姊的幫助，讓我在遇到困難時都能迎刃而解，職安 系有你真的讓我們安心許多；感謝鐵蛋學姐一路相挺，也帶給我兩年的 歡樂；感謝小明學長和勁麟學長過去一年的陪伴以及在畢業後還不忘適 時給予的鼓勵，讓我在快要倦怠時又能振奮精神重新出發。 感謝實驗室的介銘學弟，碩二這一年因為有你的監督，讓我無論在 研究或是英文都不敢懈怠，謝謝你毫無怨尤的冒著風雨驅車前往弘光， 又要在豔陽底下陪我去送論文，感謝你的勞辛勞力、勞苦功高，因為有 你學校也變得更加有趣；感謝實驗室的四魔女學妹們：維珍、吟容、容 瑋、葆菁，實驗室因為你們也變得更有朝氣，謝謝你們總是在我報告前 給予我鼓勵，也在研究上幫助我蒐集資料，讓我的研究進行的更順利。 感謝我的姊妹還有摯友們，世婷、佩琪、安妮、妹妹、小馨、二哥、 冠宇，總是替我加油還有適度的給予關心。 最後，要感謝一直默默支持我的家人，感謝爸爸媽媽體諒我總是沒 法待在家裡陪伴，因為有你們的一路支持，也才能有這本論文的出爐； 感謝我的哥哥和弟弟，謝謝你們不會和我計較，讓我可以無後顧之憂的 繼續升學，因為有我的家人也才能有我今天的成就。 本研究獲得中國醫藥大學專題研究計畫 (編號：CMU95-183)及國科 會專題研究計畫(編號：NSC 96-2221-E-039-003-MY2)補助，謹此誌謝。 奕君 謹致 2008 July. III.
(4) 中文摘要. 皮膚標記符號(Skin notation, SN)為警示與管制勞工於作業環境中皮 膚遭受化學毒物暴露之主要工具。目前世界各國對制定SN所須之危害辨 識缺乏明確規範，致使各國間之SN存有極大差異。本研究目的為：1)分 析六個國家下轄七職業衛生管理機構所制定之SNs，並分析源自各機構 SN間之變異性；2)比較三項化學物毒性、化性與皮膚暴露危害預測值， 評估其作為支援SN制定科學準則之可靠性；3)修正源自美國毒性物質控 制法案(Toxic Substances Control Act, TSCA)聯邦測試委員會(Interagency Testing Committee, ITC)發展的皮膚危害預測模式，以增進其作為危害辨 識工具之效能；4)依據美國美國國家醫學圖書館危害物質職業暴露資料庫 (Haz-Map database)之化學物分類系統，檢驗TSCA ITC模式修正前後對不 同類型化學物皮膚暴露危害預測之可信度。 本研究共蒐集480個，具至少一個由上述機構授與SN之化學物，並依 其具有SN數目分為七群組。化學物化性及毒性數據包括：源自於動物實 驗之皮膚半致死劑量、正辛醇―水分配係數對數值、及TSCA ITC模式產 生之危害預測值(SI ratio)。以上數值經分類及統計分析，評估其應用於制 定SN時反應化學物毒害潛能之效能。TSCA ITC 模式另以呼吸暴露濃度 (LC)，含半致死濃度(LC50)及最低致死濃度(LCLo)，替換職業暴露限制值 進行模式呼吸暴露劑量參數修正，以計算SI ratio並檢驗修正模式之危害 IV.
(5) 預測功能是否已達可支援SN制定。標的化學物經Haz-Map系統分類後， 依次排除其中主要暴露途徑不包括皮膚暴露者及暴露發生時呼吸暴露顯 著高於皮膚暴露者，以比較主要暴露途徑含皮膚暴露之不同類別化學物 化學物，分析其TSCA ITC原型/修正模式預測值於各SN數目群組間之分 布情形。 研究結果顯示：具皮膚危害潛能之化學物其SN個數分佈為偏態；逾 40%之化學物只有一個SN，顯示各管理機構對皮膚暴露化學性危害因子 之認定缺乏一致的標準。作為支援SN制定常用的科學數值，例如：皮膚 半致死劑量及正辛醇―水分配係數對數值未能適當反應標的化學物之皮 膚暴露危害潛能。TSCA ITC模式產生之預測結果與化學物本身之危害潛 能呈正向關聯，建議該模式之預測效能為所比較科學準則中最佳者，可 支援SN之制定。此模式經修正後之預測能力雖未顯著提升，且可使用性 因特定動物急毒性實驗數據不足而受限，但其預測效能與原型模式相較 仍符合美國國加職業安全衛生研究院之規範，且提供了以毒理學為基 礎、可適用於化學性危害緊急應變作業評估使用之替代性評估工具。評 估修正前後TSCA ITC模式對不同類別化學物危害預測能力的結果顯示： 對主要暴露途徑包含皮膚吸收的化學物而言，各模式之預測能力與其預 測一般化學物之效能未具顯著差異。當呼吸暴露明顯高於皮膚暴露之化 學物排除後，TSCA ITC原型模式所產生之SI ratio與化學物所具SN個數之. V.
(6) 對數線性關係(r2)可達0.99。進一步比較各類化學物的結果發現：有機溶 劑類化學物之TSCA ITC原型模式預測值與SN個數對數線性關係r2值達 0.97；LC50與LCLo修正模式之r2值更分別高達0.98與0.99，顯示TSCA ITC 模式對有機溶劑之適用性較高。此結果亦建議：有機溶劑之LC數據較準 確反映其呼吸暴露急性毒害效應，故修正後模式對其預測效能較高，因 此若LC數據準確時，修正模式之預測能力當可有效提升。. 關鍵字：皮膚標記符號、危害辨識、皮膚半致死劑量、正辛醇―水分配 係數、數學預測模式. VI.
(7) Abstract. Skin notations (SNs) on the list of occupational exposure limits (OELs) represent a major regulation in existence to alert the workers of the skin absorption hazards present in the workplace. However, their utility as a tool of hazard communication is limited, as SNs are often assigned following inconsistent criteria and based on insufficient or inconclusive findings from animal testing and clinical observations.. The objectives of this study were to:. 1) analyze the variation in SNs assigned by seven institutes of occupational management in six countries (ACGIH and NIOSH of United States, United Kingdoms, Germany, Netherlands, Finland, and Sweden); 2) determine the availability and reliability of three types of scientific data serving as criteria for the hazard identification in support of SN assignment; 3) revise a mathematical algorithm developed by the US Toxic Substances Control Act (TSCA) Interagency Testing Committee (ITC) for improving its efficiency in predicting health hazards resulting from dermal exposure; and 4) compare the sensitivity of original/revised models to various classes of industrial chemicals as categorized following the classification scheme developed by the US National Library of Medicine (NLM) Haz-Map database. In this study, a total of 480 chemicals receiving SNs from at least one institute were selected as model compounds and partitioned into seven categories based on the number of SN(s) awarded (SN number categories). A chemical with SNs assigned from all seven institutes was considered possessing the greatest potential of provoking system toxicity when dermally absorbed. Empirical data were collected for dermal lethal dose 50% (LD50) and logarithm of octanol-water partition coefficient (log KOW), and estimates VII.
(8) of skin exposure hazard (SI ratios) were determined using the TSCA ITC algorithm.. All data were rank-transformed and their distributions against the. SN number of chemical statistically analyzed and presented using box-plots to evaluate if they may adequately reflect the toxicological potential of chemical when used in SN assignment.. The revision of TSCA ITC model was. performed by replacing the OEL used in estimating the threshold dose by which the acceptable bioaccumulation of chemical was determined with inhalational lethal concentration 50% (LC50) or inhalational lowest observed lethal concentration (LCLo).. All 480 chemicals were re-estimated for their. SI ratios per model revision, and the ratios were compared to dermal LD50 and log KOW values to assess the efficacy of revised models in serving as a criterion for SN assignment. The results show a skewed distribution of SNs among different institutes, with 225 chemicals receiving SNs from only one institute, indicating a severe lack of consistency in the SN assignment.. Dermal LD50, log KOW, and SI. ratio were available for 58, 94 and 70% of the examined chemicals, respectively.. When chemicals with four or more SNs were compared,. despite being quantitative indicators, dermal LD50 and log KOW, did not adequately reflect the skin exposure hazard potential of chemical, whereas TSCA ITC model estimate corresponded to the anticipated hazard level, as revealed by the change in the median among different SN groups.. Revision. of TSCA ITC model did not result in a significant improvement of model functionality.. However, with a threshold level for recognition of skin. exposure hazard established as recommended by NIOSH, LC50- and LCLo-based models were found to be of a predictability similar to that of OEL-based algorithm, thus providing a toxicologically based alternative VIII.
(9) capable of facilitating the identification of skin exposure hazards in the preliminary assessment of emergency responses.. When model compounds. were partitioned by chemical class and only those for which skin absorption is a major route of exposure were compared, SI ratios generated by all three models did not vary significantly from those for all chemicals.. Nonetheless,. with chemicals categorized as toxic gases and vapors excluded, the median of the SI ratio estimated by OEL-based algorithm was linearly regressed to the SN number at a r2 of 0.99.. All three models were most applicable to. solvents, with the regression of SI ratio median generated by OEL-, LC50 and LCLo-based models to SN number reaching r2 of 0.97, 0.98 and 0.99, respectively. These findings suggest that the mathematical modeling may be applied as a consistent criterion in the systematic assignment of SNs.. Keywords: Skin notation, hazard identification, dermal lethal dose 50%, octanol-water partition coefficient, mathematical modeling. IX.
(10) 目錄. 致謝. .............................................................................................................. II. 中文摘要 ......................................................................................................... IV Abstract .......................................................................................................... VII 目錄. ..............................................................................................................X. 表目錄 ..........................................................................................................XIV 圖目錄 ..........................................................................................................XVI. 第一章 緒論 .......................................................................................................1 第一節. 研究背景與研究動機................................................................ 1. 第二節. 研究之重要性............................................................................ 3. 第三節. 研究目的.................................................................................... 4. 第四節. 研究架構.................................................................................... 5. 第五節. 研究假設.................................................................................... 7. 第六節. 名詞界定.................................................................................... 7. 第二章 文獻探討 .............................................................................................11 第一節. 皮膚標記符號的歷史沿革...................................................... 11. 第二節. 皮膚標記符號的應用現況...................................................... 12. 第三節. 皮膚標記符號與化學防護衣物建議 ..................................... 13 X.
(11) 第四節. 各國皮膚標記符號間差異的成因 ......................................... 15. 2.4.1. 因定義不同形成之的差異...................................................... 15. 2.4.2. 因危害辨識科學規範不明形成之差異 ................................. 16. 第五節. 常用於制定皮膚標記符號之科學準則 ................................. 20. 第六節. 使用數學預測模式作為制定皮膚標記符號之科學準則 ..... 22. 第三章 研究方法 .............................................................................................26 第一節. 具皮膚標記符號標的化學物之選定與分類 ......................... 27. 第二節. Dermal LD50、log KOW、與建立/修正 TSCA ITC 模式預測 值所須參數資料之蒐集.......................................................... 28. 第三節. TSCA ITC 原型模式皮膚暴露危害預測值之建立............... 29. 第四節. TSCA ITC 模式之修正及修正後皮膚暴露危害預測值之建 立.............................................................................................. 30. 第五節. 標的化學物之分類及修正後皮膚暴露危害預測值之建立 . 33. 第六節. 支援皮膚標記符號制定科學資料之分析與比較 ................. 34. 3.6.1. Dermal LD50、log KOW 與 OEL-based TSCA ITC 模式(原型 模式) SI ratio 之比較 .............................................................. 34. 3.6.2. Dermal LD50、log KOW、與 LC-based TSCA ITC 模式(修正 模式) SI ratio 之比較 .............................................................. 35. XI.
(12) 3.6.3. OEL-based TSCA ITC 與 LC-based TSCA ITC 預測模式之 SI ratio 比較............................................................................. 35. 3.6.4. TSCA ITC 原型與修正模式對不同類別化學物之適用性分 析.............................................................................................. 36. 第四章 結果與討論 .........................................................................................39 第一節. 各機構制定皮膚標記符號間之差異 ..................................... 39. 第二節. 皮膚標記符號數目群組間 dermal LD50、log KOW 及 TSCA ITC 模式預測值 SI ratio 之比較 ............................................ 40. 4.2.1. 各群組間化性、毒性、及危害預測數據之有效使用度分析40. 4.2.2. 各群組間化性、毒性數據、及危害預測數據之分佈情形 . 41. 第三節. TSCA ITC 原型模式與修正模式之比較 ............................... 44. 4.3.1. 各群組間 LC50 及 LCLo 修正模式預測值之分佈情形 ........ 44. 4.3.2. TSCA ITC 模式與修正模式對皮膚暴露危害潛能預測性之 比較.......................................................................................... 46. 4.3.3 第四節. TSCA ITC 原型模式與修正模式恕限值分析 ....................... 49 TSCA ITC 原型模式與修正模式對不同類別工業化學物預 測效能之比較.......................................................................... 51. 4.4.1. 標的化學物以 Haz-Map 系統分類結果 ................................ 51. 4.4.2. 七 SN 數目群組間主要暴露途徑含呼吸及皮膚暴露化學物. XII.
(13) 之 TSCA ITC 原型模式與修正模式預測值比較 .................. 53 4.4.3. Solvents、nitrogen compounds 及 pesticides 三類化學物於七 群組間 TSCA ITC 原型與修正模式預測值之比較.............. 54. 4.4.3.1 Solvents 於七群組間 TSCA ITC 原型模式與修正模式預測 值之比較 ............................................................................... 57 4.4.3.2 Nitrogen compounds 於七群組間 TSCA ITC 原型模式與修 正模式預測值之比較 ........................................................... 58 4.4.3.3 Pesticides 於七群組間 TSCA ITC 原型模式與修正模式預 測值之比較 ........................................................................... 59 4.4.4. 各類化學物 TSCA ITC 原型模式與修正模式恕限值分析.. 59. 第五章 結論及建議 .........................................................................................61 第一節. 結論.......................................................................................... 61. 第二節. 研究限制.................................................................................. 63. 第三節. 應用與建議.............................................................................. 63. 參考文獻 ........................................................................................................112 附錄一 本研究選用標的化學物之物、化、毒性數據資料......................119. XIII.
(14) 表目錄. 表 2-1 世界主要職業衛生政策發展機構對皮膚標記符號之定義 .............65 表 3-1 評估制定皮膚標記符號科學準則所須之標的化學物化性/毒性數據 與建立 TSCA ITC 模式預測值所須參數資料來源 .........................66 表 3-2 美國國家醫學圖書館危害物質職業暴露資料庫對工業化學毒性物質 的分類與化學物範例 .........................................................................67 表 4-1 不同 SN 數目群組具有之化學物數目與各群組中 dermal LD50, log KOW 及 TSCA ITC 模式 SI ratio 等三項數據有效使用度 ...............68 表 4-2 具四個以上 SN 化學物之 rodent dermal LD50, log KOW 及依 TSCA ITC 模式所產生 SI ratio 等三項數據之分佈...........................................69 表 4-3 各 SN 數目群組中化學物之 LC50/LCLo 數據有效使用度及依 LC50/LCLo 修正模式產生 SI ratio 之分佈........................................70 表 4-4 具四個以上 SN 化學物以 LC50/LCLo 修正模式預測之 SI ratio 分佈 .............................................................................................................71 表 4-5 具四個以上 SN 化學物據 TSCA ITC 原型與修正模式產生之 SI ratio 與 SN 個數之對數線性迴歸關係......................................................72 表 4-6 具四個以上 SN 化學物據 TSCA ITC 原型與修正模式產生之 SI ratioa 與 SN 個數之對數線性迴歸關係......................................................73. XIV.
(15) 表 4-7 七 SN 數目群組之標的化學物經 Haz-Map 系統分類產生之八種化學 物類別及各類別個數 .........................................................................74 表 4-8 所有類別化學物與主要暴露途徑含皮膚暴露化學物依據 TSCA ITC 原型與修正模式產生之 SI ratio 分佈比較.......................................75 表 4-9 具四個以上 SN 且主要暴露途徑含皮膚暴露之化學物依據 TSCA ITC 原型與修正模式產生之 SI ratioa 與 SN 個數之對數線性迴歸關係76 表 4-10 主要暴露途徑含皮膚暴露化學物與主要暴露途徑為皮膚暴露化學 物依據 TSCA ITC 原型與修正模式產生之 SI ratio 分佈比較 .......77 表 4-11 具四個以上 SN 且主要暴露途徑為皮膚暴露之化學物依據 TSCA ITC 原型與修正模式產生之 SI ratioa 與 SN 個數之對數線性迴歸關係78 表 4-12 具四個以上 SN 之 solvent 類化學物依據 TSCA ITC 原型與修正模式 產生之 SI ratioa 與 SN 個數之對數線性迴歸關係 ...........................79. XV.
(16) 圖目錄. 圖 1-1 本論文研究之研究架構與預設進程 .................................................80 圖 1-2 本研究使用箱型圖中各百分位數之區間表示 .................................81 圖 2-1 美國 ACGIH 與丹麥、荷蘭、德國、波蘭及斯洛伐克等五國間 SN 之差異 .................................................................................................82 圖 2-2 用於判斷化學物是否為皮膚暴露危害因子之臨床及動物實驗數據 .............................................................................................................83 圖 2-3 NIOSH 授予 SN 化學物經由皮膚接觸所引發之主要負面健康效應 .............................................................................................................84 圖 4-1 具不同數目皮膚標記符號化學物之皮膚半致死劑量分佈箱型圖.85 圖 4-2 具不同數目皮膚標記符號化學物之正辛醇─水分配係數對數值分 佈箱型圖 .............................................................................................86 圖 4-3 具不同數目皮膚標記符號化學物之 TSCA ITC 原型模式預測值分 佈箱型圖 .............................................................................................87 圖 4-4 具不同數目皮膚標記符號化學物所有之皮膚半致死劑量源自兔 子、天竺鼠、大鼠、及小鼠等四類囓齒類動物之比例.................88 圖 4-5 具不同數目皮膚標記符號化學物源自兔子之皮膚半致死劑量分佈 箱型圖 .................................................................................................89. XVI.
(17) 圖 4-6 不同數目皮膚標記符號化學物以呼吸半致死劑量修正模式所產生 之皮膚暴露危害預測值分佈箱型圖.................................................90 圖 4-7 不同數目皮膚標記符號化學物以最低呼吸致死劑量修正模式所產 生之皮膚暴露危害預測值分佈箱型圖.............................................91 圖 4-8 具不同數目皮膚標記符號化學物所有之呼吸半致死劑量依囓齒類 動物整體與依兔子、天竺鼠、大鼠、及小鼠等四類動物區分之有 效數據百分比 .....................................................................................92 圖 4-9 具不同數目皮膚標記符號化學物所有之最低呼吸致死劑量依囓齒 類動物整體與兔子、天竺鼠、大鼠、及小鼠等四類動物區分之有 效數據百分比 .....................................................................................93 圖 4-10 具 4 個以上皮膚標記符號之化學物以 TSCA ITC 原型與修正模式 計算而得皮膚暴露危害預測值對數值與皮膚暴露危害等級之線性 關係 .....................................................................................................94 圖 4-11 具 4 個以上皮膚標記符號之化學物以 TSCA ITC 原型與修正模式 計算而得皮膚暴露危害預測值對數值與皮膚暴露危害等級之線性 關係 .....................................................................................................95 圖 4-12 具不同數目皮膚標記符號之標的化學物其 TSCA ITC 原型與修正 模式皮膚暴露危害預測值高於各模式危害辨識恕限值之比例與分 佈 .........................................................................................................96. XVII.
(18) 圖 4-13 標的化學物經由美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫系統分類後 各類別化學物佔所有化學物之比例.................................................97 圖 4-14 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents、 nitrogen compounds、pesticides 及 toxic gases and vapors 四類、具 不同數目皮膚標記符號之標的化學物經 TSCA ITC 原型模式推估 之皮膚暴露危害預測值分佈.............................................................98 圖 4-15 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents、 nitrogen compounds、pesticides 及 toxic gases and vapors 四類、具 不同數目皮膚標記符號之標的化學物經呼吸半致死劑量修正模式 推估之皮膚暴露危害預測值分佈.....................................................99 圖 4-16 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents、 nitrogen compounds、pesticides 及 toxic gases and vapors 四類、具 不同數目皮膚標記符號之標的化學物經最低呼吸致死劑量修正模 式推估之皮膚暴露危害預測值分佈...............................................100 圖 4-17 具 4 個以上皮膚標記符號且主要暴露途徑包括皮膚之化學物以 TSCA ITC 原型與修正模式推估之皮膚暴露危害預測值對數值與 皮膚暴露危害等級之線性關係.......................................................101 圖 4-18 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents、 nitrogen compounds 及 pesticides 三類、具不同數目皮膚標記符號之. XVIII.
(19) 標的化學物經 TSCA ITC 原型模式推估之皮膚暴露危害預測值分 佈 .......................................................................................................102 圖 4-19 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents、 nitrogen compounds 及 pesticides 三類、具不同數目皮膚標記符號之 標的化學物經呼吸半致死劑量修正模式推估之皮膚暴露危害預測 值分佈 ...............................................................................................103 圖 4-20 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents、 nitrogen compounds 及 pesticides 三類、具不同數目皮膚標記符號之 標的化學物經最低呼吸致死劑量修正模式推估之皮膚暴露危害預 測值分佈 ...........................................................................................104 圖 4-21 具 4 個以上皮膚標記符號且主要暴露途徑為皮膚之化學物以 TSCA ITC 原型與修正模式推估之皮膚暴露危害預測值對數值與 皮膚暴露危害等級之線性關係.......................................................105 圖 4-22 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents 類、 具不同數目皮膚標記符號之化學物經 TSCA ITC 原型模式推估之 皮膚暴露危害預測值分佈...............................................................106 圖 4-23 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents 類、 具不同數目皮膚標記符號之化學物經呼吸半致死劑量修正模式推 估之皮膚暴露危害預測值分佈.......................................................107. XIX.
(20) 圖 4-24 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統 solvents、具不 同數目皮膚標記符號之化學物經最低呼吸致死劑量修正模式推估 之皮膚暴露危害預測值分佈...........................................................108 圖 4-25 具 4 個以上皮膚標記符號、屬於 Haz-Map 資料庫分類系統中 solvents 類之化學物以 TSCA ITC 原型與修正模式推估之皮膚暴露 危害預測值對數值與皮膚暴露危害等級之線性關係...................109 圖 4-26 屬美國國家醫學圖書館 Haz-Map 資料庫分類系統中 nitrogen compounds 類、具不同數目皮膚標記符號之化學物經 TSCA ITC 原 型模式推估之皮膚暴露危害預測值分佈.......................................110 圖 4-27 依據 Haz-Map 分類系統區分之各類標的化學物其 TSCA ITC 原型 模式與修正模式皮膚暴露危害預測值高於各模式危害辨識恕限值 之百分比 ........................................................................................... 111. XX.
(21) 第一章 緒論. 第一節 研究背景與研究動機. 在作業環境中勞工皮膚遭受化學毒性物質之暴露已成為近年來工業 衛生及法規毒理學的重要課題。隨著作業環境中有害物之呼吸暴露已漸 次獲得改善，皮膚暴露所造成的危害相形之下愈益嚴重。以美國為例， 超過一千三百萬在化學作業環境中工作的勞工，每天均需要處理、接觸 經由皮膚吸收可能引發毒害效應之化學物 (1) 。依據美國勞工統計局 (Bureau of Labor Statistics)統計，1997 年全美職業皮膚疾病及異常 (occupational skin diseases or disorders)案例約佔該年度所有職業疾病的 13.5%，為最常見的非外傷性(non-trauma-related)職業疾病(2)。 儘管在職場中皮膚暴露引發健康危害的問題持續惡化，目前世界主 要職業衛生管理機構仍欠缺能有效預期、辨識、評估與控制的策略與權 威性指引 (3) 。就控管實務面而言，屬於職業暴露限制值(Occupational Exposure Limit, OEL)一環的皮膚標記符號(Skin Notation, SN)為目前世 界各國採行，用以警示作業環境中可能存在皮膚暴露危害因子之主要管 制與通識工具(4,5)。SN 為一定性化的暴露危害指標，旨在辨識及警示可 經由皮膚吸收引發系統毒害效應之化學物，而其制定過程的本質即為健 康危害辨識(health hazard identification)。世界主要職業安全與衛生管制 1.
(22) 或研究機構針對其列管之化學物均訂有不同數目的 SNs。以美國國家職 業安全暨衛生研究院(National Institute for Occupational Safety and Health, NIOSH)為例：NIOSH 目前針對其訂有建議暴露限制值(Recommended Exposure Limit, REL)之化學性危害物質中，計 138 項個別化學物及 4 項 化學物群組訂有 SN (6)。我國行政院勞工委員會依據「勞工安全衛生法」 第五條之規定，於「勞工作業環境空氣中有害物容許濃度標準」中針對 138 項有害物訂有 SN，在其「空氣中有害物容許濃度表」內以「皮」字 表示(7)。鑒於 SN 迄今為世界各國用以管理作業環境中皮膚暴露的唯一 工具，各國職業衛生政策制定機構與相關領域內之研究人員多年來均致 力於探討、分析其功能性與尋求增強其暴露危害警示效能的改善措施 (3,5,8). 。本論文將以皮膚標記符號為主題，探討現行 SN 之制定方式與支. 援其制定所採用危害評估之優缺點，並建議在制定 SN 時可考慮的替代 性危害評估方法。. 2.
(23) 第二節 研究之重要性. SN 雖為主要的作業環境皮膚暴露管制工具，但受限於其僅能定性化 判別化學物是否得經由皮膚吸收導致系統毒害效應，在實際應用上能發 揮的警示效能有限，而各國間亦缺乏一致的制定規範(9)。標準化規範的 缺乏可歸因於以下兩點：1)與評估經呼吸暴露引發健康效應的數據相 較，可信度高、可用以支援皮膚暴露危害辨識的臨床案例及動物毒性實 驗數據不足；2)不同的 SN 制定準則與評估者的主觀判斷往往造成對支 援皮膚暴露危害辨識的科學數據判讀認知上的差異。欲使 SN 能夠發揮 其應有效能，數量充足、可信度高、並可應用於皮膚暴露健康危害鑑定 之科學數據實屬必須。鑒於可適切支援 SN 制定的毒性及化性資料在質 與量均為不足，美國毒性物質控制法案(Toxic Substances Control Act, TSCA)聯邦官署測試委員會(Interagency Testing Committee, ITC)於 90 年 代召集含環境保護署(US Environmental Protection Agency, USEPA)、職 業 安 全 暨 衛 生 署 (Occupational Safety and Health Administration, OSHA)、國家衛生研究院(National Institutes of Health)國家毒理學計畫 (National Toxicology Progam, NTP)、及 NIOSH 等單位協商，發展可用於 預測化學物經由皮膚暴露造成系統毒性潛在危害之數學預測模式，以作 為 OSHA 未來制定 SN 時，在化學毒物皮膚危害臨床及動物數據不足時 之替代性評估工具。該模式(TSCA ITC 模式)後經 NIOSH 進一步發展與 3.
(24) 驗證，修正模式運算相關參數值，作為 NIOSH 制定其 SN 之科學評估 工具(5 。 ). 第三節 研究目的. 本研究旨在量化分析目前世界各主要職業衛生管理機構所制定SN間 之差異，探討常應用於制定SN之不同科學數據的適用性，以及研究TSCA ITC模式是否可經由相關預測參數的修正，改善其皮膚暴露危害預測功 能。具體研究目的包括：. 1. 分析六個主要OEL制定國家所屬七個機構所訂定之SNs，並分析源自 各機構SN間之變異性； 2. 比較皮膚半致死劑量(dermal lethal dose 50%, dermal LD50)、正辛醇─水 分配係數對數值(logarithm of octanol-water partition coefficient, log KOW)、及TSCA ITC皮膚暴露危害數學模式預測值等三項常用支援SN 制定之化學物化性及毒性資料，評估其作為制定SN準則的可靠性； 3. 以訂有SN之工業化學毒物的囓齒類動物急毒性數據，含呼吸半致死濃 度(inhalational lethal concentration 50%, LC50)與最低呼吸致死濃度 (inhalational lowest observed lethal concentration, LCLo)，修正TSCA ITC 模式中之呼吸暴露劑量參數，建立以毒理學為基礎之皮膚暴露評估模 式，並評估轉型後模式之預測效能與原型相較是否具顯著差異。. 4.
(25) 4. 以美國國家醫學圖書館危害物質職業暴露資料庫(US National Library of Medicine Occupational Exposure to Hazardous Agents Database, Haz-Map)(10)的化學物分類系統為基礎，分析TSCA ITC原型及修正後之 皮膚暴露評估模式對不同類別工業化學物，含氮化物、農藥、毒性氣 體與蒸氣、及有機溶劑，是否預測性存在差異，並據以定義模式之適 用範圍。. 第四節 研究架構. 如圖 1-1 所示之架構，本論文研究主要包含以下階段與任務： i.. 文獻回顧與理論建立：在本階段中將針對 SN 之歷史沿革、現行使 用方式及其限制、SN 缺陷之成因、與目前國際採行或研發之改良 方式進行討論，以建立論文研究之理論基礎與設定研究之目標；. ii.. 研究方法設計：本研究應用之方法設計旨在回答以下三大問題。第 一，現行支援 SN 制定所使用之科學準則是否適當？第二，替代性 皮膚暴露危害評估方法之評估效能是否已可有效支援 SN 制定？第 三，替代性皮膚暴露危害評估方法是否可加以改善以增加其危害評 估效能？相關方法將於第三章中詳述；. iii.. 研究分析：依循建立之研究方法，本階段將辨識與蒐集可能造成皮 膚暴露危害之標的工業化學毒物，再針對其物、化、毒性數據及 TSCA ITC 預測模式預測值進行比較分析；另立一分析主軸在於利 5.
(26) 用所蒐集之物、化、毒性數據，對 TSCA ITC 預測模式進行修正， 使其成為以急性毒害效應為基礎之皮膚暴露危害預測模式； iv.. 結果討論、結論與建議：本階段將針對結果進行分析，討論是否已 回答在「研究方法設計」中所設定回答之問題，並檢討本研究所設 計方法之限制；在結論中亦將建議研究成果之可能應用方式，以及 針對本研究之不足處建議未來可考慮之研究方向。. 6.
(27) 第五節 研究假設. 本研究之研究假設主要包含以下四項：. 1. 目前世界主要OEL制定國家或機構所訂定之SN間存有顯著差異；但若 一化學物所具備之SN個數越多，則該化學物可能經由皮膚暴露造成系 統性危害之潛能亦越高； 2. 三項常用支援SN制定之科學準則Dermal LD50、log KOW、及TSCA ITC 模式預測值，其可靠性存在差異； 3. TSCA ITC模式可使用 inhalational LC50 與LCLo 等急性毒害效應為 基礎，修正其呼吸暴露劑量參數，俾建立以毒理學為基礎之皮膚暴露 評估模式； 4. 預測不同類別工業化學物，含氮化物、農藥、毒性氣體與蒸氣、及有 機溶劑等以TSCA ITC 原型及修正後之皮膚暴露評估模式的差異。. 第六節 名詞界定. 1. 職業暴露限制值(Occupational Exposure Limit, OEL)：化學物之 OEL 為其在作業環境空氣中可接受存在的最大濃度；當化學物之空氣濃 度逾 OEL 時，遭受暴露之勞工可能產生不良反應或負面健康效應。 在本研究中，OEL 亦為 TSCA ITC 模式預測工業化學毒物皮膚暴露 7.
(28) 危害潛能所使用的參數之一。本研究在運算模式時所選用之 OEL 主 要 為 源 自 美 國 政 府 工 業 衛 生 師 協 會 (American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH) 所 訂 定 之 恕 限 值 (Threshold Limit Value, TLV®)中化學物八小時日時量平均容許濃度 (Time-Weighed Average, TWA)；當化學物不具 TLV®時，則依序使 用 NIOSH 制定之 REL、英國衛生暨安全委員會(United Kingdom Health and Safety Executives, HSE)制定之作業環境暴露限制值 (Work-place Exposure Limit, WEL)、德國作業環境化學物健康危害 調查委員會(Commission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area, Germany)制定之最大可接受 暴露濃度(Maximum Arbeitsplatz-Konzentration, MAK)、荷蘭職業標 準專家委員會(Dutch Expert Committee on Occupational Standards) 制定之最大允許濃度(Maximale Aanvaarde Concentratie, MAC)、芬 蘭國務會議(Finnish Council of State)制定之最大允許濃度(Maximal Allowed Concentration, MAC)以及瑞典國家職業安全衛生暴露限制 值委員會(Swedish National Board of Occupational Safety and health on Occupational Exposure Limit Values) 制定之 OEL 遞補(11)。 2. 皮膚標記符號(Skin Notation, SN)：職業暴露限制值中，用以警示作 業環境中可能存在皮膚暴露危害因子之主要管制與通識工具。. 8.
(29) 3. 皮膚半致死劑量(Dermal Lethal Dose 50%, Dermal LD50)：化學物經 由皮膚吸收導致半數實驗動物死亡時之使用劑量；本研究收錄的 LD50 須 符 合 經 濟 合 作 暨 發 展 組 織 (Organisation for Economic Cooperation and Development, OECD)所頒布「化學物測試指引第 402 章」之實驗規範(12)。 4. 正 辛 醇 ─ 水 分 配 係 數 對 數 值 (logarithm of octanol-water partition coefficient, log KOW)：化學物於正辛醇中濃度與於水中濃度比值之 對數值；用以表示該化學物脂溶性大小的量化指標。 5. 呼吸半致死濃度(Inhalational Lethal Concentration 50%, Inhalational LC50)：化學物經由呼吸道吸收導致半數實驗動物死亡時使用之濃 度。本研究收錄的 LC50 須為經由囓齒類動物(rodents)，含大鼠(rats)、 小鼠(mice)、天竺鼠(guinea pigs)、兔子(rabbits)，實驗所產生者；當 一化學物具多於一個 LC50 數值時，以其數值最低者、亦極毒性最高 者進行比較與分析。 6. 最 低 呼 吸 致 死 濃 度 (Inhalational Lowest Observed Lethal Concentration, Inhalational LCLo)：經由動物實驗所觀察到，化學物 經由呼吸道吸收導致動物死亡之最低濃度。本研究收錄的 LCLo 須 為經由囓齒類動物(rodents)，含大鼠(rats)、小鼠(mice)、天竺鼠(guinea pigs)、兔子(rabbits)，實驗所產生者；當一化學物具多於一個 LCLo. 9.
(30) 數值時，以其數值最低者、亦極毒性最高者進行比較與分析。 7. TSCA ITC 數學預測模式：本研究中用以預測化學物經由皮膚暴露 造成系統毒性潛能之數學預測模式，原型為美國毒性物質控制法案 (Toxic Substances Control Act, TSCA) 聯 邦 官 署 測 試 委 員 會 (Interagency Testing Committee, ITC)所發展，經 Chen 等人(13)的驗證 決定危害閾值之預測模式。 8. 皮膚─呼吸劑量比值(Skin dose ─ Inhalation dose Ratio, SI ratio)： 經由 TSCA ITC 預測模式推論獲得之預測值，表化學物可能經由皮 膚暴露致毒之潛能。 9. 箱型圖(Box-Plot)：本研究所表示之箱型圖為利用 SigmaPlot 繪圖軟 體畫出之數據分部箱型圖(圖 1-2)。表示之數值分別為 10%、25%、 50%、75%及 90%百分位數，離散值表示為分布於 5-10%及 90-95% 之數值。. 10.
(31) 第二章 文獻探討. 第一節 皮膚標記符號的歷史沿革. SN 的出現可追朔自 1920 年代，四乙烷基鉛被發現透過皮膚吸收會 導致全身性中毒。做為職業暴露限制值的一環，皮膚標記符號的觀念最 早於 1956 年由美國工業衛生協會(American Industrial Hygiene Association, AIHA)提出(4)。AIHA 建議在傳統的「每日呼吸量工業衛生 標準」(“hygienic standards for daily inhalation”)中，對特定化學物附加以 下兩類說明：「化學物之皮膚穿透可產生負面症狀」及「液態化學物之 皮膚穿透具危險性」，作為透過皮膚吸收可產生危害化學物之定性化指 標。SN 真正大規模的建立與使用，始自於 1961 年由 ACGIH 將其制定 為 TLV®的一部份，目的是以作為定性化指標為主(11)。在 SN 使用初期， 因為其用途限定為警示及教育工具而非管制標準，目的在促進勞工對工 業化學毒物經皮膚吸收可造成系統性毒害效應之認識，故在短時間內 TLV 快速制定了大量的 SN。 隨著作業環境中皮膚暴露意外日增，與勞工大眾對皮膚暴露可造成 的健康危害逐漸了解，世界多數職業衛生管理機構亦逐漸開始使用 SN 作為風險管理的工具。1972 年美國 OSHA 首次將 ACGIH 制定之 SN 收. 11.
(32) 納成為其容許暴露限制值(Permissible Exposure Limit)內的一部分，此為 SN 成為衛生政策管理工具的濫觴。其後世界各國的職業安全衛生專責 官署及大型管理組織亦紛紛將其表列為職業暴露限制值的一部分。時至 今日，SN 已成為管制作業環境中工業化學毒物皮膚暴露之主要手段。. 第二節 皮膚標記符號的應用現況. 發展 SN 之最初目的僅在對於存在作業環境中的皮膚暴露危害因子 提供警示，爾後逐漸為世界各職業衛生專責管理機構使用，作為暴露管 制工具。但 SN 定性化標示之本質，即其僅能提供兩分式的答案(一化學 物“是＂或“不是＂皮膚暴露危害因子)，使得 SN 依目前之結構無法適 當扮演風險管理的工具。 Nielsen 等人(8)針對包括歐洲聯盟(European Union, EU)所屬國家，含 丹麥(Denmark, DK)、德國(Germany, DE)、荷蘭(The Netherlands, NL)， 位於東歐的波蘭(Poland, PL)與斯洛伐克(Slovakia, SLO)，以及美國政府 工 業 衛 生 師 協 會 (American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH)等六個國家或職業衛生管理機構所制定之 SN 進行比 較，分析源自於各國標記間之變異性。該研究結果顯示(圖 2-1)：至 2004 年止，丹麥、德國、芬蘭、波蘭、斯洛伐克及美國各有 176、204、157、. 12.
(33) 144 、85 及 192 個化學物或化學群組(chemical groupings)具有 SN。以 美國與丹麥為例進行比較，兩國均認定須有 SN 之化學物質為 151 個； 僅被美國認定應有 SN 的化學物有 41 個，而僅被丹麥認定的化學物為 53 個。Nielsen 等人的研究說明目前歐洲各國對工業毒物之皮膚暴露危 害缺乏一致性的認定標準，導致各國間之 SN 的個數差異甚大，且 SN 制定時的一致性亦低。. 第三節 皮膚標記符號與化學防護衣物建議. 在傳統的物質安全資料表或如 ILO 使用的國際化學物安全卡中(14)， 若一化學物具有皮膚標記符號，或被表記為可透過皮膚暴露大量吸收 者，通常表單亦會提供如「防止皮膚接觸」(prevent skin contact)或「使 用防護衣物」等一般性的防護指引。惟在實務面上，此等簡化之指引無 法提供資料使用者必要之資訊。在美國 OSHA 所更新及發表的「一般工 業 個 人 防 護 具 規 定 」 (Personal Protective Equipment for General Industry)(15)中提到化學防護衣的問題，並明定化學防護衣種類之選擇為 事業主之責任，選擇之過程須包含考量勞工作業環境、工作型態、需使 用防護具時間長度、及可能接觸之化學毒物。該規定亦說明：皮膚遭受 危險化學物污染時產生之負面健康效應可包括化學物皮膚吸收及系統 毒害效應、皮膚刺激及過敏。該規定指示在選擇個人防護具時，必須考 13.
(34) 慮一化學物是否有皮膚標記符號. (16). 。目前國際上主要之化學防護衣指. 引 均 嘗 試 將 皮 膚 標 記 符 號 與 化 學 防護 用 具 之 選 擇 連 結 。 如 Krister Forsberg 及 S.Z. Mansdorf 出版之「化學防護衣袖珍選擇指引」(Quick Selection Guide to Chemical Protective Clothing)(17) 中即提醒指引使用 者：若一化學物具有「皮膚」(skin)或「注意」(caution；代表一化學物 可能具皮膚腐蝕性)字樣時，則應選擇對該化學物防護等級較高之防護 衣及手套，以降低因化學物破出而造成之健康傷害。. 14.
(35) 第四節 各國皮膚標記符號間差異的成因. 2.4.1 因定義不同形成之的差異. SN 雖是作業環境中化學性皮膚暴露危害因子之管控主要工具，卻因 各國採用的定義不盡相同，而時有遭不正確使用的情形。表 2-1 所列者 為世界主要職業衛生政策發展機構對 SN 之定義。絕大多數之國際職業 安全衛生管理機構均將化學物經皮吸收後是否具引發系統毒害效應之 潛能(potential of systemic effects due to cutaneous absorption；如美國 NIOSH)或造成整體暴露顯著增加(potential significant contribution to the overall exposure by the cutaneous route；如美國 ACGIH)作為應否授予該 化學物 SN 之基準；但亦有國家(如瑞典)並無明確定義 SN 是否僅適用於 規範可經由皮膚大量吸收之化學物質，或亦可同時適用於僅能產生局部 皮膚傷害者。此外，如 ACGIH 所定義，其標記旨在辨識化學物是否可 產生「重大皮膚吸收」，卻無明確規範重大皮膚吸收之定義；而經重大 皮膚吸收後化學物可否產生系統毒害效應亦非其授與 SN 之先決條件。 這些定義間的差異使得各權威性職業安全衛生管理機構制定之 SN 間嚴 重缺乏一致性，亦使得 SN 難以發揮其應有之功能(8)。 為突破定義不同所造成的 SN 差異，各國逐漸採用較為明確、依照 SN 制定危害辨識過程所使用科學準則設定的操作型定義(operational 15.
(36) definition)。如德國之定義，一化學物之皮膚吸收量若與呼吸暴露吸收量 相較後具顯著性，則應授與皮膚標記符號。此即為一典型之操作型定 義。德國的定義允許利用歐洲聯盟(European Union, EU)國家透過歐洲化 學物生態毒理及毒理研究中心(European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals, ECETOC)所開發之數學預測模式來決定化學 物之臨界皮膚吸收量(critical absorption value)，並依據該吸收量決定是 否應當授與化學物皮膚標記符號(18)。利用數學模式進行皮膚吸收潛能預 測，及運用於皮膚標記符號之制定，將於本章第四節中進一步討論。. 2.4.2 因危害辨識科學規範不明形成之差異. SN 雖為主要的作業環境皮膚暴露管制工具，但受限於其僅能定性化 判別化學物是否得經皮膚吸收導致系統毒害效應，在實際應用上能發揮 的警示效能有限，而各國間亦缺乏一致的規範據以制定。造成標準化規 範缺乏的重要原因之一為可信度高、可用以支援皮膚暴露危害辨識的臨 床及動物實驗數據不足。欲使皮膚標記符號能發揮其應有功能，數量充 足、可信度高、並可應用於皮膚暴露健康危害鑑定之科學數據實屬必須。 自 1980 年代起，鑑於化學物皮膚毒害效應資料之不足，全球相關領 域 的 研 究 致 力 於 發 展 可 信 度 高 之 皮 膚 危 害 鑑 定 (dermal hazard identification)科學方法(9)。圖 2-2 所示為常用於判斷化學物是否具皮膚傷 16.
(37) 害潛能之臨床及動物實驗數據類型。這些數據亦是用以評量工業化學物 是否應具備 SN 之科學基礎。整體而言，多數可用於判斷化學物是否為 皮膚暴露危害因子之數據，均屬於經皮吸收產生的急性毒性效應或皮膚 刺激性測試結果。如圖 2-3 所示，在目前 NIOSH 制定的 142 個 SN 中， 約 60%制定的基礎為急性系統毒害效應，另有約 20%的基礎為化學物之 皮膚刺激效應(9)。Chen 等人指出：NIOSH 以經皮吸收急性系統毒害效 應作為多數化學物 SN 制定基礎的原因在於此類毒害效應易於經由動物 實驗量測，故數據豐富度與其他類型之負面健康效應數據量相較為多， 但不必然代表其為具 NIOSH SN 化學物之惟一、或最敏感之負面健康效 應(the most sensitive health endpoint)。以上論點說明了目前可使用於支援 SN 制定之科學數據匱乏之狀況。依 NIOSH 的定義(表 2-1)，化學物僅 有在經皮吸收後可能產生系統毒害效應時，方可授予 SN。NIOSH 授予 SN 化學物中，約 20%的制定基礎為皮膚刺激效應，顯示 NIOSH 的 SN 並非全然滿足其定義，反映在訂定 SN 的過程中缺乏明確的標準規範。 此結果亦反映世界主要職業衛生管理機構欲利用功能有限的 SN 作為不 同經皮暴露健康危害因子的管理工具，卻導致所制定之 SN 與其原始定 義不符、功能性下降之現狀。 ACGIH 在其 TLV® Documentation(11)中明確建議三類可使用於皮膚 暴露危害辨識及制定 SN 之科學資料。此三類數據為：1)急性經皮吸收. 17.
(38) 致毒效應資料，例如皮膚半致死劑量(dermal LD50)；2)可間接評估化學 物皮膚滲透性之物質化性數據，如正辛醇―水分配係數對數值(log KOW)；3)源自其他暴露途徑系統性毒害之推論(extrapolations of systemic effects from other routes of exposure)。Dermal LD50 與 log KOW 為廣泛使用 於 SN 制定之科學數據，主因為此二類數據數量豐富，且易於透過實測 取得。但以 Dermal LD50 為例(13)，其利用囓齒類動物(含大鼠、小鼠、天 竺鼠及兔子)實驗之標準化測試規範乃於 1987 年由 OECD 發展並頒布於 其「化學物測試指引第 402 章」(12)。在此規範中，經皮暴露急性系統毒 害效應之實驗暴露期不得異於 24 小時。但目前多數可自公開資料庫取 得之 dermal LD50 數據，均非依此標準規範產生，因此數據之穩定性時 有不足(13)。以殺蟲劑大利松(diazinon; CAS 333-41-5)為例，NIOSH 資料 庫「化學物質毒性效應註冊表」(Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, RTECS®) 之資料顯示其經大鼠、天竺鼠、小鼠及兔子決定 之 dermal LD50 分別為 180、633、2,750 及 3,600 mg/kg. (19). 。若依照 EU. 之毒性分類標準(20)，大利松可被分類為具「高度毒性」（highly toxic） 或「中度毒性」(moderately toxic)之化學物，但此二分類等級之不同即 為如波蘭等國家決定一化學物是否應有 SN 之界線(13,21)。以上範例說明 目前常用於輔助 SN 制定之經皮吸收急性毒害效應資料，其可信度其實 未達穩定支援衛生標準制定所須。. 18.
(39) 至於「源自於其他暴露途徑系統性毒害之推論」在實際運作上可為 利用數學預測模式進行化學物經皮吸收量與經呼吸道吸收內部劑量之 比較(22)。應用數學預測模式作為皮膚暴露危害因子之鑑識工具，目的在 彌補經由生物測試毒性數據不足之缺陷，以期能提供替代性之評估方 法，有效提升 SN 之制定效率與其可信度。惟利用數學預測模式支援 SN 制定之作法尚不普遍，故目前尚未能有效紓解皮膚暴露危害評估資訊不 足的缺陷。源自美國毒性物質控制法案聯邦官署測試委員會(TSCA ITC) 發展(23)，經 Chen 等人. (24). 進行參數修正之預測模式為可進行皮膚暴露危. 害預測之模式一例。TSCA ITC 數學模式將於本章第五節中進一步介紹。. 19.
(40) 第五節 常用於制定皮膚標記符號之科學準則. 目前對於 SN 之制定，世界各國並無標準化的科學規範可供遵循， 此為各國間所制定標記缺乏一致性的主因。一般而言，在制定皮膚標記 符號時，通常考慮以下因素： 1. 化學物質之物理特性. (22). ：化學物為固體、氣體、甚至液體，會影響其. 主要的暴露途徑。以液態存在之化學物，皮膚暴露為主要吸收途徑； 固態物若能吸收皮膚表面之溼度，亦可穿透皮膚進入人體循環。此外 像氣懸膠(aerosols)亦可透過撞擊皮膚表面而被吸收。氣體及蒸汽主要 透過呼吸暴露進入人體，故與液態化學物體相較其皮膚吸收量一般較 小，但如 2-butoxyethanol(25)亦可在氣態狀況下為皮膚大量吸收。 2. 化學物質之系統毒害效應：經由臨床檢驗與動物實驗所觀察得到之經. 皮膚暴露引發系統毒害效應，提供最直接的皮膚危害辨識機能。如本 章第三節中所述，此類型數據以皮膚為暴露途徑之急性毒害效應 (acute toxicity)為主。此外亦包含數量較少的經皮暴露重複暴露毒性 (repeated-dose toxicity)、亞慢毒性(subchronic toxicity)、慢毒性(chronic toxicity, 如生殖與免疫系統毒性)、致癌性(carcinogenicity)與致畸胎性 (teratogenicity)等測試結果。 3. 化學物質之皮膚吸收潛能(potential of percutaneous absorption) 20. (26). ：當.
(41) 缺乏化學物系統毒害效應資料時，SN 亦常透過對化學物皮膚吸收潛 能之評估制定。皮膚吸收潛能之認定可包括以下幾種主要方式：1) 因皮膚暴露導致系統毒害效應的人類案例；2)在不同的作業環境、但 相似呼吸暴露的情況下，生物偵測數據顯示不同作業環境或不同時間 點之人體吸收量具有顯著差異；3)直接透過活體內(in vivo)或活體外 (in vitro)之實驗，偵測化學物之皮膚滲透/吸收率。須要注意的是：皮 膚吸收潛能之認定應與該化學物經皮膚吸收後是否能產生系統毒害 效應連結，以俾符合傳統之 SN 定義。 因建立 SN 所能選用之科學資料有限，故近年來主要職業衛生管理 機構均嘗試開發多元化的科學準則，期能有效的運用各型資料作為健康 危害辨識之基礎。除了前述的活體內及活體外實驗資料與化學物相關物 理化學特性數據外，這些資料尚包括人類暴露所引發之健康危害案例及 結構−活性關係分析(structure-activity relationships)。在各型資料呈現解 讀上之衝突時，聯合國化學物標示全球調和系統(Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals，GHS)建議應使用「證 據加權」(weight of evidence)方式處理(27)。一般而言，人類暴露個案資料 若能明確顯示因皮膚暴露造成個案所觀察得到之系統毒害效應，則證據 效力最強。活體內動物實驗結果次之；活體外測試結果再次之。當以上 資料缺乏或可性度存疑時，則應考慮運用化學物物理化學特性、結構− 21.
(42) 活性關係分析、及數學預測模式之評估結果。. 第六節 使用數學預測模式作為制定皮膚標記符號之科學準則. 利用結構−活性關係分析或數學預測方法(predictive algorithms)評 估化學物經吸收後造成毒性大小，並應用於職業暴露危害辨識過程，為 近年來歐美地區法規毒理學研究的課題(28,29)。ECETOC 於其發展之皮膚 標記符號制定流程中(18)，建議依據歐盟規範之毒理學分類準則優先考慮 化學物之動物測試急毒性數據，而後考慮人類暴露個案、化學物皮膚穿 透性及皮膚吸收潛能。若以上資料皆不足，且該化學物之職業暴露限制 值數值旨在防止系統毒害效應產生，則可運用活性−結構關係分析或數 學預測模式推估化學物經皮吸收所產生之系統毒性大小，以作為授與皮 膚標記符號之依據。 化學物皮膚暴露危害潛能預測在 SN 制定上之應用可以美國 TSCA ITC 預測模式為例加以說明。美國 TSCA ITC 為有促進 OSHA SN 之制 定，於 90 年代初期開始發展在無人類暴露或生物測試資料狀況下，可 用以評估化學物是否應授與皮膚標記符號之數學預測模式(23)。Chen 等 人(24)利用 108 個具有 NIOSH SN 之化學物進行該模式之參數修正，並將. 22.
(43) 其應用作為 NIOSH SN 制定時可使用的科學準則之一。該模式評估經皮 膚吸附生成系統毒性之潛在風險；方式為演算固定暴露期內標的化學物 之 皮 膚 滲 透 速 率 (skin permeation rate) ， 亦 稱 為 皮 膚 滲 透 係 數 (skin permeation coefficient, Kp)，與經由皮膚吸收進入體內累積之劑量，並與 經呼吸道暴露之吸收劑量相比較，以估計化學物經皮膚吸收致毒之嚴重 性。模式之概念可表達為：. 皮膚─呼吸劑量比值 =. 皮膚滲透係數 (Kp ) × 水溶性 × 暴露皮膚表面積 × 暴露時間 職業暴露限制值 (OEL) × 呼吸空氣量 × 滯留因子. (Eq. 2-1). Eq. 2-1 中分子部份計算化學物經皮膚吸收與體循環於體內累積之 內部劑量(皮膚劑量)，分母部份則計算同一暴露時間內經呼吸作用於肺 部吸收之劑量(呼吸劑量)。呼吸劑量代表的是所評估化學物質於體內累 積之臨界劑量(閾劑量)；當化學物於體內累積量逾此值時具引發負面健 康效應之潛能。皮膚劑量與呼吸劑量之演算提供了量化分析標的化學物 經由不同暴露途徑吸收進入人體的方式，也提供了決定化學物之皮膚吸 收程度是否構成危害(因此是否應授予 SN)之基礎。TSCA ITC 預測模式 中之呼吸劑量是以化學物之 OEL 為可接受之最高空氣暴露濃度推導而 得。但若一化學物之 OEL 旨在防止眼部或呼吸道之局部效應(如黏膜刺 激)、而非系統毒害效應的發生，則無法適用於該模式。 23.
(44) Eq. 2-1 中之 Kp 值可經由實驗產生，如遵循 OECD 與美國 EPA 之 標準方法，利用人皮與活體外擴散井實驗所測定之數值(30,31)。然而以實 驗方式，依循標準化規範產生 Kp 之作法目前尚未充分應用於工業化學 毒物。Chen 等人(24)建議當被評估之標的化學物缺乏實驗 Kp 值時，可利 用量化結構−活性關係式(quantitative structure-activity relationship, QSAR) 作為替代方法，決定該化學物之 Kp。典型的 Kp QSARs 利用與化學物 分子在皮膚角質層(stratum corneum)中傳輸行為(transport behavior)相關 之物化性參數，如分子量及脂溶性等，建構化學物滲透行為的預測模 式，其後再以用人類皮膚測量而得之數據加以驗證(validation)(32) 。 Vecchia and Bunge(33) 分析比較自 90 年代發展並驗證的數個主要 Kp QSARs，指出其中以 revised Robinson model 所產生之預測值在中度脂溶 性(ca. 2 < log KOW < 4)與分子量時(ca. 100 < MW < 250)與經實驗產生之 數值接近。The revised Robinson model(34)可以以下數學式表達：. Kp =. 1 1 1 + Kpsc + Kpol Kaq. (Eq. 2-2). 24.
(45) Eq. 2-2 中之 Kpsc 為化學物於皮膚角質層中脂肪部份之滲透係數； Kpol 為於角質層中蛋白質部份滲透係數；Kaq 為於水樣表皮層中滲透係 數。三者可利用標的化學物之正辛醇─水分配係數對數值(log KOW)與分 子量(molecular weight, MW)計算求得：. log Kpsc = −1.326 + 0.6097 × log KOW − 0.1786 × MW0.5 (Eq. 2-3) Kpol = 0.0001519 × MW−0.5 (Eq. 2-4) Kaq =. 2.5 × MW−0.5 (Eq. 2-5). Eq. 2-1 之模式預測值以皮膚─呼吸劑量比值(Skin-to-Inhalation Dose Ratio, SI ratio)表示。當一化學物之 SI ratio 大於或等於 0.1 時，則可能為 皮膚暴露危害因子，並應考慮授與皮膚標記符號(24)。. 25.
(46) 第三章 研究方法. 本研究旨在量化分析目前世界各主要職業衛生管理機構所制定 SN 間之差異，進而探討可用於制定 SN 之科學數據及其適用性，並透過 TSCA ITC 數學預測模式的調整轉型，發展以急性系統毒害效應為基 礎、可應用於皮膚暴露危害因子辨識及 SN 制定之數學預測模式。具體 之研究步驟包含以下四階段：1)比較六個主要 OEL 制定國家所屬七個機 構所訂定之 SN，並分析源自各機構間 SN 之變異性；2)比較 dermal LD50、log KOW 及 TSCA ITC 皮膚暴露危害預測數學模式推測值等三項常 用以支援 SN 制定之化學物毒性、化性及皮膚暴露危害資料，評估其作 為制定 SN 準則之可靠性；3)以囓齒類動物急毒性數據，含 inhalational LC50 與 inhalational LCLo，修正 TSCA ITC 模式中之呼吸暴露劑量參數， 建立以毒理學為基礎之皮膚暴露評估模式，並評估轉型後模式之預測效 能；4)將選取之 SN 標的化學物依美國國家醫學圖書館 Haz-Map database (10). 的化學物分類系統加以區分，分析 TSCA ITC 原型及修正後模式對不. 同類別工業化學物是否存在預測性差異，並據以定義模式之適用範圍， 增加模式預測個別類型化學物皮膚暴露危害等級的可信度。以下各節分 別介紹完成上述四階段研究所使用之方法。. 26.
(47) 第一節 具皮膚標記符號標的化學物之選定與分類. 本研究選定之標的化學物為美國 ACGIH 及 NIOSH、英國、德國、 荷蘭、芬蘭及瑞典等六國下轄之七職業衛生管理研究機構訂有 SN 者。 上述職業衛生管理機構皆長期從事 OEL 之研發制定(ACGIH: Threshold Limit Value, TLV; NIOSH: Recommended Exposure Limit, REL; United Kingdom: Work-place Exposure Limit, WEL; Germany: Maximum Arbeitsplatz-Konzentration, MAK; The Netherlands: Maximale Aanvaarde Concentratie, MAC; Finland: Maximal Allowed Concentration, MAC; and Sweden: Occupational Exposure Limit, OEL)。因上述機構對同一化學物 是否應授予 SN 之評估結論不一，故本研究選定之標的化學物所具備之 SN 最少可為 1 個、最多 7 個。依標的化學物所有的 SN 數目，可進一 步將所有化學物歸類為七組(SN 數目群組)。SN 等資訊來源為 ACGIH 2006 年出版之 TLV® Documentation(11)。. 27.
(48) 第二節 Dermal LD50、log KOW、與建立/修正 TSCA ITC 模式預測值所 須參數資料之蒐集. 標的化學物經分類為 7 SN 數目群組後分別蒐集其：1)dermal LD50 值；2)log KOW 數值；與 3)建立/修正 TSCA ITC 數學模式運算皮膚暴露 危害預測值時所需之各項參數值，以分析 dermal LD50、log KOW、TSCA ITC 原型模式預測值、及 TSCA ITC 修正後模式預測值作為 SN 制定科 學準則之可行性。TSCA ITC 原型模式(以 OEL 作為演算呼吸劑量之臨 界空氣暴露濃度)運算所須之參數包括 log KOW、MW、water solubility 及化學物之 OEL Time-Weighed Average (TWA)等數值；TSCA ITC 修正 模式(以呼吸致死濃度作為演算呼吸劑量之臨界空氣暴露濃度)運算所須 之參數包括 log KOW、MW、water solubility、化學物之呼吸半致死濃度 (inhalational lethal concentration 50%, LC50) 、 及 最 低 呼 吸 致 死 濃 度 (inhalational lowest observed lethal concentration, LCLo)。各數值之資料來 源見於表 3-1。 本研究收錄之 dermal LD50 為自囓齒類動物(含大鼠、小鼠、天竺鼠 及兔子)實驗產生者。當一化學物具有多個 dermal LD50 數據時，本研究 選用最低值(即毒性最大者)進行比較。產生 dermal LD50 數值之原始實驗 須符合 OECD 所頒布「化學物測試指引第 402 章」中之規定(12)。此外， 若數據表示方式為大於或小於一數值者亦不予收錄，以降低所分析資料 28.
(49) 之不確定性。研究所收錄之 LC50 與 LCLo 數據亦包含大鼠、小鼠、兔子、 天竺鼠等四類囓齒類動物實驗數值。. 第三節 TSCA ITC 原型模式皮膚暴露危害預測值之建立. 皮膚暴露危害之預測方面，本研究使用源自 TSCA ITC 之預測模式 進行標的化學物皮膚暴露危害潛能之推估。該模式對化學毒物經皮吸收 導致系統毒害潛能的評估原理及運算方式已於第二章第五節中介紹；預 測模式之運算公式及運算參數見 Eq. 2-1。為方便閱讀，此處再次陳列， 並重新命名為 Eq. 3-1：. 皮膚─呼吸劑量比值 =. 皮膚滲透係數 (Kp ) × 水溶性 × 暴露皮膚表面積 × 暴露時間 職業暴露限制值 (OEL) × 呼吸空氣量 × 滯留因子. (Eq. 3-1) 本研究推估模式預測值，亦即皮膚―呼吸劑量比值 (Ratio of skin dose to inhalation dose, SI ratio) 時，暴露皮膚表面積預設值為 360 cm2(手 掌皮膚表面)；暴露時間為八小時；八小時呼吸空氣量為 10 m3 (23)。模式 分母部份之滯留因子(retention factor)係表示化學物經由肺部吸收進入 人體體循環之比例，一般假設為 75-100%(20)，在本研究中採用保守估計 值 0.75。SI ratio 越大，代表毒性化學物質經由皮膚穿透進入人體所造成 的系統性危害相對於呼吸造成的危害亦越加顯著。模式分子部份之 Kp 29.
(50) 則依 Eq. 2-2 敘述之 revised Robinson model 決定。. 第四節 TSCA ITC 模式之修正及修正後皮膚暴露危害預測值之建立. TSCA ITC 數學預測模式發展之初，旨在提供ㄧ替代性皮膚暴露風 險評估工具。但受限於模式本身特定參數之穩定性不高與數據來源有 限，目前的應用則限制為皮膚暴露危害物之辨識(24)。TSCA ITC 原型模 式之呼吸劑量乃以一化學物之 OEL、八小時呼吸空氣體積、與化學物滯 留因子之乘積計算而得。在運算中選用 OEL 作為可接受之呼吸暴露臨 界空氣濃度的主要原因為：除非工業化學毒物之 OEL 制定時旨在防止 呼吸道刺激現象(respiratory irritation)的產生，TSCA ITC 數學模式均可 利用其 OEL 作為參考空氣濃度，計算呼吸劑量值(18)。但 OEL 在制定過 程中，隨著選用之最敏感健康效應觀察點(the most sensitive health endpoint)與觀測對象之不同，往往加入等級不一的安全係數(safety factor)，導致以 OEL 推算之呼吸劑量無法適當的反應該化學物經呼吸暴 露可產生之系統毒害效應。本研究以囓齒類動物 LC50 及 LCLo 兩種實驗 數據，作為預測模式中替代 OEL 的呼吸劑量計算參數，嘗試改善因 OEL 內含安全係數不一，導致數學模式所估計呼吸劑量無法正確反映化學物 經由呼吸暴露產生系統毒性效應潛能之缺陷。TSCA ITC 原型模式 (OEL-based TSCA ITC 模式)經修正後將產生以下子模式：1)以不分囓齒 30.
(51) 類動物種類 LC50 數值中最低者(亦即呼吸暴露毒性最高者)建立呼吸劑 量之子模式(LC50-based TSCA ITC 模式)；2)以不分囓齒類動物種類 LCLo 數值中最低者建立呼吸劑量之子模式(LCLo-based TSCA ITC 模式)；3) 依不同類別化學物與不同類別動物 LC 數值中最低者為比較基礎之子模 式(chemical class-specific LC-based TSCA ITC 模式)。修正後之各子模式 將進行比較，評估：1)以 LC50 及 LCLo 數據建立、急性系統毒害效應為 基礎之修正模式是否可有效增進 TSCA ITC 模式之預測功能；2)修正後 模式之預測效能是否會受不同實驗動物所產生呼吸暴露毒性數據間之 差異影響；3) 修正後模式之預測效能是否會因化學物類別之不同而產 生差異。 產生囓齒類動物 LC50 與 LCLo 數據之實驗並無標準化規範的呼吸暴 露時間限制，故實驗採用之暴露時間長度可為 30 分鐘至 8 小時不等。 不同暴露時間產生之 LC 數據必須轉換為同一暴露時間之相等量 (equivalents)方可進行比較。以 NIOSH 制定的立即危害生命健康濃度 (Immediately Dangerous to Life or Health concentration, IDLH)為例：IDLH 在制定過程中，使用囓齒類動物 LC50 數據作為其評估化學物急性毒害 效應之主要數據之一；在此過程中源自不同暴露時間之 LC50 數據均被 轉換為 30 分鐘的 LC50 相等量以進行比較，而其中毒性最劇者則成為無 人類相關急毒性資料時，IDLH 之制定基礎(36)。本研究在修正 TSCA ITC. 31.
(52) 數學模式時，動物 LC50 與 LCLo 數據將依以下公式進行轉換為 30 分鐘 之相當量(37)：. ( 0. 5 ). Adjusted LC50 or LCLo (30 minutes ) = LC50 or LCLo (t ) × t. 1. n. (Eq. 3-2). ( ). 1. 其中， t 0.5 n 為時間轉換之校正因子，ten Berge 等人. (37). 依據 22 種不同. 類別化學物之不同 LC 實驗數據決定 n 值約等於 3.0。. 利用 LC50 與 LCLo 修正過的皮膚暴露危害預測模式概念可表示為：. 皮膚─呼吸劑量比值 =. 皮膚滲透係數(Kp) × 水溶性 × 暴露皮膚表面積 × 暴露時間 半致死或最低致死濃度(LC50 or LCLo) × 呼吸空氣量 × 滯留因子. (Eq. 3-3) 在利用 Eq. 3-3 計算修正後模式皮膚暴露危害潛能預測值時，分子部分 的暴露時間為 30 分鐘；呼吸空氣量為 10 16 m3；其餘參數值與 TSCA ITC 原型模式中引用之數值相同。. 32.
(53) 第五節 標的化學物之分類及修正後皮膚暴露危害預測值之建立. 依其原始設計，TSCA ITC 模式應可同時適用於不同作業環境、不 同化學毒物的評估。目前該模式之原型在推估經由呼吸暴露進入人體的 化學物劑量時，使用單一數值代表化學毒物於肺部吸收的比率(Eq. 3-1 中分母內之滯留因子)，計算可接受的化學物人體累積量，亦即透過呼 吸暴露進入人體的閾值劑量(threshold dose)。但肺部吸收進入體循環之 比率可能隨工業化學毒物之類別不同而改變。本研究將依工業毒物之類 別，建立 OEL-based、LC50-based、及 LCLo-based TSCA ITC 模式對於 不同種類工業化學毒物之預測值，以觀察以上三種模式用對於不同類別 化學物之適用性。本研究中標的化學物之分類依據為美國國家醫學圖書 館危害物質職業暴露資料庫(National Library of Medicine Occupational Exposure to Hazardous Agents Database, Haz-Map)(10)使用之化學物分類 系統。Haz-Map 將工業用化學物質依其屬性分成六類，此六類之名稱及 其範例建於表 3-2。. 33.
(54) 第六節 支援皮膚標記符號制定科學資料之分析與比較. 本研究之主要目標之一在分析於前四節所蒐集之各項化學物毒性、 化性、與皮膚暴露危害預測值資料，以比較不同科學數據作為皮膚暴露 危害辨識及 SN 制定科學準則之可靠性。此項分析工作將依以下步驟進 行：. 3.6.1 Dermal LD50、log KOW 與 OEL-based TSCA ITC 模式(原型模式) SI ratio 之比較. Dermal LD50、log KOW 數值與透過 OEL-based TSCA ITC 模式(Eq. 3-1) 產生之 SI ratio，依據標的化學物所有之 SN 數目區分為七個 SN 數目群 組，隨後計算所有群組及各群組中化學物之樣本數與化學物 LD50、log KOW、SI ratio 之有效使用度(availability)。化學物之 dermal LD50、log KOW 及 SI ratio 等數值隨分布 SN 數目群組之以箱型圖(box-plot)表示。 前項分析結束後，具四個以上 SN 化學物之 dermal LD50、 log KOW 及 SI ratio 數據則再次檢驗其分佈及群組間差異，以觀察以上三類數據 是否隨標的化學物 SN 數目(代表化學物經皮膚吸收產生系統毒性之潛 能大小)呈現趨勢變化。本階段分析中排除具 1、2 或 3 個 SNs 之化學物， 因此類化學物並未獲得本研究中多數 SN 制定機構認定為皮膚暴露危害. 34.
(55) 因子。具 7 個 SNs 之化學物，因樣本數過低，故與具 6 個 SNs 者併為 一組。分析結果以群組中位數(median)、第 1(first quartile)及第 3 四分位 數(third quartile)表示。. 3.6.2 Dermal LD50、log KOW、與 LC-based TSCA ITC 模式(修正模式) SI ratio 之比較. 3.6.2 重複 3.6.1 中之分析方法與比較步驟，惟其中經 TSCA ITC 數 學模式產生之 SI ratio 以 Eq. 3-4 所示修正後之數學模式產生。此重複步 驟旨在檢驗：1)與以 OEL 為基準之 TSCA ITC 數學預測模式相較，以 LC50 或 LCLo 為基準推估化學毒物人體累積閾劑量之修正模式所產生的 危害預測值是否具較高預測效能，可作為 SN 制定之科學規範；2)利用 LC50 或 LCLo 做為數學預測模式中呼吸劑量計算之參考暴露濃度，是否 可有效降低 TSCA ITC 原型模式中因使用 OEL 計算呼吸劑量所形成的 不確定性(uncertainty)。. 3.6.3 OEL-based TSCA ITC 與 LC-based TSCA ITC 預測模式之 SI ratio 比較. 本研究的主要目的之一，為透過修正 TSCA ITC 模式對化學毒物人 體累積閾劑量之推估，提高其預測效能，及建立以急性系統毒害效應為. 35.
(56) 基礎、可適用於緊急應變狀況暴露危害評估之預測模式。比較經 OEL-based TSCA ITC 模式及 LC50-/LCLo-based 模式所產生之 SI ratio 值，提供 TSCA ITC 模式經修正後，預測效能是否有效提升之直接評估。 OEL-based、LC50-based、及 LCLo-based TSCA ITC 模式所產生之 SI ratio 依標的化學物之 SN 數目區分為七 SN 數目群組。以上三模式產生 之 SI ratio 值分別計算與比較其於各群組間之有效使用度(availability)、 中位數與數值分佈、及三模式對預測經由皮膚暴露造成系統毒害潛能可 靠性之差異。此外本階段中亦將修正預測模式內推算呼吸劑量之囓齒類 動物 LC50 與 LCLo 數值依動物種類區分，分別比較依動物種類細分之 TSCA ITC 修正模式(Eq. 3-4)預測值於不同 SN 數目群組間之有效使用度 (availability)、中位數、與 SI ratio 數值之分布情形。. 3.6.4. TSCA ITC 原型與修正模式對不同類別化學物之適用性分析. OEL-based、LC50-based、及 LCLo-based TSCA ITC 模式所產生之皮 膚暴露危害預測值，在本階段中將依化學物之類別分類，以觀察以上三 種模式對於不同類別化學物之適用性。標的化學物之分類依據為本章第 五節中所述之美國 Haz-Map 化學物分類系統。本研究採用之標的化學 物以上在經由 Haz-Map 系統分類後，將其中主要暴露途徑不包括皮膚 暴露者於後續分析中排除，含屬於 Haz-Map 系統分類中之塑料及橡膠. 36.
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