3-3、實驗結果與討論
得到起始物 1 後，參考自郭家銘學長的方法，欲以鹼性試劑對 2-萘酚 做去質子反應，使其做為 Michael donor，對二苯基丙炔酮 1 進行麥可加成反
應，嘗試在實驗中更換不同的鹼性試劑作測試，結果如表 3.1 所示
表 3.1 以不同鹼性試劑進行起始物的合成
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由實驗結果可以發現，首先當我們以與文獻報導所使用的 DBU 作為 鹼性試劑時，在本條件下會導致起始物二苯基丙炔酮 1 分解，因此改採用強 度較弱的 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以及 1,4-二氮雜二環[2,2,2]辛烷(DABCO) 作為鹼性試劑，首先以 DMAP 作為試劑於反應時，於兩小時後起始物仍存 在於反應之中。因此將溫度提升至 60 oC，再以 DAMP 試劑進行反應，半小 時候反應結束，但仍無法生成預期的 1,4 加成產物，而使用 DABCO 的結果 也與使用 DMAP 相同。基於上述反應的結果，推測需要的目標起始物並不 適用於鹼性試劑進行反應，因此嘗試尋求其他的合成方式進行中間產物的合 成。
參考自前文所述 Anil Kumar 教授的合成方法1 1，試圖以路易士酸催化 2-萘酚加成至炔烴之反應，以不同的路易士酸或是改變反應溫度進行研究，
結果如下表 3.2 所示：
表 3.2 以各種路易士酸進行 1,4 加成反應
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根據上表的結果，可以發現到當所使用的路易士酸強度較弱，如碘(I2) 以及三氯化鐵(FeCl3)試劑(entries 1-4)， 反應時間長達數天，且起始物無法反 應完畢，若是將溫度升高或將試劑當量數提高，皆無法改善反應不完全的問 題，證明強度較弱的路易士酸不適合本反應。因此，改採用強度較強的路易 士酸，如三氯化鋁(AlCl3)及三氟化硼的乙醚溶液(BF3˙Et2O)時，令人高興的 是反應可以完全結束，然而三氯化鋁反應所需的時間較長且產率過低，因此 採用三氟化硼試劑做溫度的探討，發現若溶劑由二氯甲烷改為甲苯，同時將 溫度提高至 120 oC 迴流時，可在隔夜後得到產率 92%。在本反應中，起始 物 1 可被視為具有共軛結構之麥可受體，根據文獻15-17，在麥可加成反應中 可加入酸性試劑做為添加物，提升產物的產率，因此試圖加入樟腦磺酸 (CSA)作為添加劑，發現可以促進反應的進行，進而提升反應的產率至 100%；
將所得到的產物經由再結晶後，晶體由 X-ray 繞射光譜鑑定結構，確認為化 合物 6 晶體結構如下圖 3.16 所示。
圖 3.16 以 X-ray 繞射光譜鑑定之起始物結構
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基於上述的條件篩選，反應最佳化的條件是以一當量的三氟化硼試劑 搭配 5 mol%的樟腦磺酸，以甲苯作為溶劑，於迴流的溫度下與起始物 1 及 5 進行不同取代基的試驗，反應的結果如下表 3.3 所示
表 3.3 進行不同取代基起始物的製備
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實驗結果顯示，以不同取代基的二苯基丙炔酮 1 和 2-萘酚 5 進行加成 反應時，使用三氟化硼做為路易士酸，以及樟腦磺酸做為催化劑，皆能得到 相當不錯的產率，產率約 70-100%。即使是雜環系統的噻吩取代基(entry 17) 亦能得到 90%的產率。可惜的是當起始物丙炔酮 1 具有脂肪族取代基(entry 18)時，則無法得到我們所需要的 1,4-加成產物，推測原因在於起始物 1r 在 進行加成反應時，由於缺少一個苯環取代基，使得共振結構減少，進而讓起 始物受路易士酸催化後不穩定，因此無法和 2-萘酚生成預期的產物 6r。
基於目標中間物的反應條件已篩選完成，試圖以鹼性試劑脫去羥基上 的質子，讓帶負電的氧原子對雙鍵進行加成反應，以產生具萘並呋喃的目標
產物，開始先對不同的鹼性試劑及反應溫度進行最佳化條件篩選，反應結果
如下表 3.4 所示。
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表 3.4 針對鹼性試劑對最佳化條件進行篩選
首先由於一般 2-萘酚的 pKa 約 9-10 之間，可與部分有機鹼進行去質 子化反應，因此我們先使用有機鹼如 DMAP 及 DBU 試劑，以乙腈作為溶劑 於 80 oC 進行反應測試，但不能促使反應發生。因此嘗試改變反應策略以無 機鹼性試劑進行反應，以碳酸鉀於 80 oC 進行反應，反應仍無法順利啟動，
於是我將溶劑改為 DMF 並將反應溫度提升至 120 oC，則順利得到產率 49%
的產物；得到的產物經由再結晶純化後，晶體由 X-ray 繞射光譜測定，以鑑 定結構確認推測產物之正確性，晶體結構如下圖 3.17 所示。
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圖 3.17 以 X-ray 繞射光譜鑑定產物之結構 表 3.5 以不同鹼性試劑合成目標產物
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基於使用碳酸鉀做為鹼性試劑能順利目標產物，反應便以 DMF 作為 溶劑及溫度控制在 120 oC 以下，搭配不同種類的無機鹼進行鹼性試劑的篩選，
反應結果如上表 3.5 所示當使用 DMF 作為溶劑於 120oC 進行反應時，反應 時間皆需 overnight，當無機鹼為含鉀鹽類如磷酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀以及 叔丁醇鉀，產率約在 40-58%。而使用不同的碳酸鹽類進行反應測試，發現 到以碳酸銫所能得到的產率 60%為最高產率。
表 3.6 變更溫度及溶劑進行條件篩選
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而我們也針對碳酸銫做反應條件的篩選，研究結果如上表 3.6 所示。
首先再針對反應所需的溫度進行篩選，當反應溫度低於 100 oC 時 (entries 1、
2) ，則反應完全不會發生，溫度在 100 oC 時則只能得到 52%的產物，同時 回收 11%的起始物 5 。溫度提升至 140 oC 時則只能得到 20%的產物，可能 是產物具有熱不穩定性，導致產率下降。而我們發現若將起始物及試劑添加 完畢，再由室溫升溫至 120 oC(entry 5)，則可以得到 67%的產物。
另外也對反應的溶劑進行篩選，以 DMSO 及 DMAc 作為溶劑，於 120
oC 及 140 oC 進 行 反 應 ， 只 能 得 到 約 44-56% 左 右 的 產 率 ， 而 以 PEG(polyethylene glycol)作為溶劑，當溫度為 120oC 時無法發生反應，因此 提升溫度至 140 oC 後反應啟動，但僅能得到 25%的產物。因此本實驗還是 以 entry 5 做為最佳條件繼續進行反應條件的探討。
2014 年 Liu 教授及其研究團隊發表了一篇以鹼性試劑，配合銅金屬試 劑做為催化劑，進行苯並呋喃的合成反應18
，反應如下圖 3.18 所示
圖 3.18 Liu 教授發表之苯並呋喃合成反應
參考自 Liu 教授的報導，嘗試加入銅金屬催化試劑進行反應的測試，
反應的結果如下表 3.7 所示
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表 3.7 加入銅(II)試劑進行反應測試
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由上述結果可以發現到，將銅試劑加入至原先的最佳反應條件中，反 應時間會由 overnight 減少至 3-6 小時，但產率卻降低至 20-35% (entries 1、
2) ，同時發現到反應於加熱的過程中即可啟動反應，因此將反應溫度降低 至 100 oC 及 80 oC 進行測試(entris 3-5)，發現反應亦可在較低的溫度下進行，
但溫度要提升至 100 oC 才能反應完畢同時有較好的產率，而在氮氣條件下能 讓產率略為提升至 48%，因此將 entry 4 做為最佳條件，篩選不同的銅試劑，
結果如下表 3.8 所示
表 3.8 使用不同的銅(II)試劑進行反應
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根據上表結果 ，使用了不同的銅(II)試劑，若使用乙酰丙酮酸銅(entry 2)進行反應，反應結果極差，無法得到我們的目標產物；而使用含水的氯化 銅(II)及硝酸銅(II)(entries 3-4)，可得到 45-49%的產物；使用氧化銅(II)及硫 酸銅，則可得到 58-66%的產物，其中產率最好的是使用含水醋酸銅(II)試劑，
可以得到較高的 66%產率，而我們也以不含水的醋酸銅(II)試劑進行反應來 比較，發現兩者產率差異不大。我們同時也使用銅(I)試劑及錳(II)試劑進行 比較(entries 9-11)，反應性皆不如銅(II)，產率僅得到 20-59%。在產率及藥品 價格高低的考量下，選擇採用含水醋酸銅(II)做為最佳的銅(II)試劑，繼續對 條件進行篩選，如下表 3.9 所示。
表 3.9 以醋酸銅試劑改變不同條件進行反應
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圖 3.18 以銅(II)試劑單獨催化得到的六元雜環產物
本反應之六元雜環副產物推測可能在銅(II)催化的條件下，經由另一反 應途徑，為羥基以及羰基之雙鍵對銅(II)試劑進行螯合反應，再進行還原消 去反應後所得到的副產物，對於上述假設，有待進一步的研究來驗證。
在萘並呋喃的合成方法得到最佳化條件後，便嘗試以不同取代基之起 始物進行反應，藉此觀察該方法的應用性，如表 3.10 所示：
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表 3.10 以不同取代基起始物進行反應
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根據上表的結果，由最佳化的條件所得到的產率約在 44-81%，不同取 代基的產率間並沒有太大的變化，而時間也都控制在 4 小時以內，唯一產率 較差的為 R1是噻吩取代基時(entry 9)，產率會降低至 44%，推測是雜環系統 的反應活性較一般苯環取代基不同所致。
本條件使用傳統方法可以得到 44-81%的產率，仍有進步的空間。因此 我們想藉由微波加熱系統進行反應的測試，希望能提高產率或者降低反應所 需的時間。由於反應所需的銅(II)試劑高達兩當量，因此以微波加熱系統進 行反應測試並調整銅(II)的當量數，其結果如下表 3.11 所示。
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表 3.11 以微波加熱法搭配不同當量醋酸銅(II)試劑進行反應
如上表所示，當醋酸銅(II)試劑當量數降低至 0.5 及 1 當量(Entries 1、
2)，所得到的產率為 55-57%，而反應時間為 60-90 分鐘。而使用先前所得到 的最佳化條件，以 2 當量的醋酸銅(II)試劑進行反應，則能在反應時間 15 分 鐘便能達到 66%較佳的產率。因此以 Entry 3 做為最佳化條件，使用微波加 熱法搭配 2 當量的醋酸銅(II)試劑進行反應，以維持最短的反應時間及最佳 產率。使用微波加熱法對 15 種不同取代基的化合物進行反應的測試，反應 結果如下表 3.12 所示。
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表 3.12 以微波加熱法對不同取代基起始物進行反應
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根據上表結果，使用微波加熱器進行本實驗之反應，能有效的將反應 時間由傳統加熱法的 1 到 3 小時，降低至 30 分鐘完成，但在產率方面，並 沒有很明顯的提升，亦多落在 51-72%之間。由於微波加熱條件所得到的結 果較佳，因此在原本苯基乙炔的苯環上加入取代基進行討論，加入的取代基 為 4-甲基以及 4-甲氧基，與不同取代基的苯基醯氯經由兩步合成起始物後進 行本反應(entries 8-14)，反應時間於 30 分鐘內得到 64-71%的產率。
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在進行不同取代基的試驗時，我們發現到，當起始物於羰基旁的苯環 具有 2 號位鹵素取代時，反應會產生兩種產物，其結果如下表 3.13 所示。
表 3.13 以 2 號鹵素取代基之起始物進行反應
根據上表結果，無論是以傳統方法，
或是以微波加熱法，都會得到兩種產物，分別為原先預期具有呋喃的產物 7，
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