利用微波催化將雙苯基丙炔酮合成吡唑及萘並呋喃衍生物之合成方法

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(1)國. 立. 臺. 灣. 師. 範. 大. 學. 化. 學. 系. Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 利用微波催化將雙苯基丙炔酮合成吡唑及萘並呋喃衍生物之合成方法 Microwave-mediated cycloaddition of 1,3-diphenylprop-2-yn-1one to pyrazole and naphothofuran derivatives.. 研究生：陳祥麒 (Shiang-Chi Chen) 指導教授: 姚清發博士 (Dr. Ching-Fa Yao). 中華民國 104 年 6 月.

(2) 摘要本論文主要分為三個部分，第一部份介紹屬於一鍋化且簡易的合成方式來合成吡唑衍生物，起始步驟使用嗎啉進行麥可加成至雙苯基丙炔酮，再加入苯胼試劑，於酸性環境進行合環反應形成吡唑衍生物，最後使用微波催化使反應時間縮短，得到多種吡唑衍生物。第二部分則是使用水上條件進行吡唑衍生物的合成，在微波催化下以 150 C 的高溫在短間內完成吡唑衍生物的合成。 o. 第三部分是敘述萘並呋喃的合成，首先將雙苯基丙炔酮及 2-萘酚以路易士酸合成起始物，再以鹼性試劑及銅(II)試劑進行合環反應以得到萘並呋喃之產物。關鍵字: 雙苯基丙炔酮、吡唑、萘並呋喃、微波催化、一鍋化。. i.

(3) Abstract This thesis is divided into three chapters. The first Chapter illustrates a convenient procedure for the one-pot synthesis of pyrazole derivatives. In this strategy, the initial step is the Michael addition of morpholine to 1,3diphenylprop-2-yn-1-one to form an intermediate, and followed by the cycloaddition with phenylhydrazine under acidic condition. Here, we disclosed the reaction in traditional heating as well as microwave heating method. Chapter two, discribes the method for the synthesis of pyrazole under “on water” condition, supported by microwave heating method under 150 oC. Chapter three deals with the synthesis of naphthofuran derivatives. This reaction involves two steps. In the first step, the reaction of of 1,3-diphenylprop2-yn-1-one and 2- naphthol catalyzed by Lewis acid. And the the second step is the intramolecular cycloaddition catalyzed by base and copper(II) reagents to afford naphthofuran derivatives in good yields. Keywords: 1,3-diphenylprop-2-yn-1-one 、 pyrazole 、 naphothofuran 、 Microwave-mediated、one-pot synthesis.. ii.

(4) 目錄壹、吡唑衍生物的合成方法 1-1 、前言 ...............................................................................................................1 1-1-1、含氮的五元雜環分子.............................................................................. 3 1-1-2、吡唑衍生物的簡介.................................................................................. 4 1-1-3 、吡唑衍生物(pyrazole)的合成 ............................................................... 5 1-1-4、一鍋合成法的簡介及探討 ..................................................................... 8 1-1-5、微波加熱法簡介...................................................................................... 9 1-2、研究目標及構想 ...........................................................................................11 1-3、實驗結果與討論 ...........................................................................................13 1-3-1、合成 1,3,5-三取代的吡唑衍生物 ......................................................... 13 1-3-2、以微波加熱法改良傳統條件進行反應 ............................................... 28 1-3-3 、反應機構的探討................................................................................... 34 1-3-3、結論........................................................................................................ 39 1-4、實驗部分 .......................................................................................................40 1-4-1、一般實驗方法........................................................................................ 40 1-4-2、實驗步驟 ................................................................................................ 42 1-5、參考文獻 .......................................................................................................44 1-6、光譜資料 .......................................................................................................45 1-7、X-ray ..............................................................................................................56 貳、以水上條件合成吡唑衍生物.

(5) 2-1、前言 ...............................................................................................................84 2-1-1、綠色化學合成方法的應用 ................................................................... 85 2-1-2、水上反應之簡介.................................................................................... 87 2-2、研究目標及構想 ...........................................................................................90 2-3、實驗結果與討論 ...........................................................................................91 2-4、結論 .............................................................................................................100 2-5、實驗部分 .....................................................................................................101 2-5-1、一般實驗方法...................................................................................... 101 2-5-2、實驗步驟 .............................................................................................. 103 2-6、參考文獻 .....................................................................................................104 參、萘並呋喃衍生物之合成 3-1 、前言 ............................................................................................................105 3-1-1、含氧雜環的簡介.................................................................................. 105 3-1-2 苯並呋喃衍生物之簡介......................................................................... 107 3-1-3 苯並呋喃衍生物之合成方法 ................................................................ 108 3-2、研究目標及構想 .........................................................................................113 3-3、實驗結果與討論 .........................................................................................115 3-4、結論 .............................................................................................................142 3-5、實驗部分 .....................................................................................................143 3-5-1、一般實驗方法...................................................................................... 143 3-5-2、實驗步驟 .............................................................................................. 145.

(6) 3-6、參考文獻 .....................................................................................................146 3-7、光譜資料 .....................................................................................................148 3-8、X-ray ............................................................................................................161 肆、光譜附圖光譜附圖 ...............................................................................................................220.

(7) 1-1 、前言雜環化合物(Heterocyclic compound) 指的是分子中具有雜環結構的化合物，而該分子的環狀結構中，除了碳以外，同時具有氮、氧、硫等異原子所形成的多元環。在生物界中雜環分子也扮演著延續生命的重要角色，如維生素 B2、維生素 B3、RNA 的組成元件:腺嘌呤(Adenine)、尿嘧啶(Uracil)、胞嘧啶(Cytosine)、鳥嘌呤(Guanine)等，皆是生物繁衍存續的重要關鍵，如圖 1.1。. 圖 1.1、維生素 B1、B2 及 RNA 組成元件(AUCG) 有機化學中也常以雜環化合物做為反應的溶劑或試劑，常用的雜環溶劑如：四氫呋喃(Tetrahydrofuran)、1,4-二噁烷(1,4-Dioxane)、吡啶(Pyridine)等;而雜. 1.

(8) 環試劑如含氮雜環化合物多做為鹼性試劑，如：哌啶(Piperidine)、4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylpyridine; DMAP)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(1,4Diabicyclo[2.2.2]octane; DABCO)等，在有機化學界均有廣泛的使用，如圖 1.2。. 圖 1.2、常用的雜環溶劑及試劑. 2.

(9) 1-1-1、含氮的五元雜環分子雜環化合物中，若環狀分子成五元環，且組成的原子含有氮原子及碳原子者，科學家將此種分子定義為氮雜茂(azole) ，五元環中只含一個氮原子的稱為吡咯(pyrrole)；含兩個氮原子且相鄰者為吡唑(pyrazole)、不相鄰者為咪唑(imidazole) ；含三個氮原子者為三唑(triazole) ；含四個氮原子為四唑 (tetrazole)，如圖 1.3 所示。. 圖 1.3、含氮五元雜環分子其中吡唑衍生物具有生物活性及發展的潛能，因此做為本論文探討的主要結構。. 3.

(10) 1-1-2、吡唑衍生物的簡介吡唑 (pyrazole)衍生物為含氮的雜環分子，其特徵在於由三個碳原子及兩個相鄰的氮原子所形成的五元環̊。自然環境中較難發現天然的吡唑化合物，但其衍生物具有多種生物活性，科學家可依據不同衍生物的生物活性，在藥物化學及農業化學做出廣泛的應用 1，吡唑衍生物可做為抗發炎劑(antiinflammatory)如 Celebrex、性功能障礙治療藥物如 Sildenafil、抗肥胖藥物 (antiobesity)如 Acomplia 以及止痛劑(Analgesic)如 Difenamizole 等，其結構如圖 1.4 所示。. 圖 1.4 、具有藥性的吡唑衍生物之結構. 4.

(11) 1-1-3 、吡唑衍生物(pyrazole)的合成如前言所述，吡唑及其衍生物具有廣泛的應用性，以及開發為藥物的潛力，但由於自然環境中不易發現吡唑衍生物，因此有機化學家對吡唑衍生物的合成進行研究，利用各種不同的起始物及反應途徑進行吡唑衍生物的合成，望能有效的以具經濟效益且高產率的方法合成吡唑衍生物。首先，由德國的科學家 Ludig Knorr 於 1883 年定義了吡唑類化合物所應有的結構，並發表了吡唑的合成方法2，即有名的 Knorr pyrazole synthesis，該反應以 1,3- 雙羰基化合物 (1,3-dicarbonyl compound) 以及胼類衍生物 (hydrazines )做為起始物，於酸的催化下進行 3+2 的合環反應即可得到具四個取代基的吡唑衍生物，如圖 1.5 所示。. 圖 1.5、吡唑衍生物的製備一時至今日，吡唑衍生物的研究仍持續進行著，近年來仍有多篇論文報導吡唑衍生物的合成方法及生物活性。2014 年，Togo 教授及其團隊報導了以末端炔類(terminal alkynes)、醛類(aldehydes)以及胼類(hydrazines)進行一鍋化的多步反應來得到吡唑衍生物 3，如圖 1.6 所示。. 圖 1.6、吡唑衍生物的製備二 5.

(12) 2015 年，王磊教授及其團隊報導了以烯丙基羧酸酯做為起始物，經由三正丁基磷試劑催化脫碸[3+2]合環加成反應 4，得到 1,4,5 三取代的吡唑衍生物，其中 4 號位為羧酸酯基取代的產物，如圖 1.7 所示。. 圖 1.7、吡唑衍生物的製備三. 同樣是在 2015 年，吳安心教授及其團隊也報導了以苯甲醯甲醛水合物 (phenylglyoxyl monohydrate)、對甲苯磺醯胼(tosylhydrazine)搭配具羰基的分子或苯甲醛(benzaldehyde)做為起始物，以碳酸鈉於 100oC 的環境下進行合環反應形成吡唑衍生物 5，該反應的特點在於利用簡單易取得的化合物做為起始物進行合成，而能得到高鏡相選擇性的吡唑類產物，如圖 1.8 所示。. 圖 1.8、吡唑衍生物的製備四. 6.

(13) 國衛院夏克山教授也報導過關於吡唑衍生物的相關研究 6，主結構吡唑的合成以圖 1.9 為代表，將起始物 1-(thiophen-2-yl)propan-1-one 以 lithium bis(trimethylsilyl)amide (LHMDS)進行去質子化反應，再和 diethyl oxalate 進行縮合反應得到粗鋰鹽化合物，該粗產物與 2,4-dichlorophenyl hydrazine hydrochloride 在室溫下以乙醇作為溶劑進行縮合反應，形成的半縮合中間體於冰醋酸下加熱迴流行合環反應，而得到基礎產物 pyrazole-3-carboxylate。而本實驗室基於該產物進行官能基的修飾，以探討不同官能基所具有的生物活性。. 圖 1.9、吡唑衍生物的製備五. 7.

(14) 1-1-4、一鍋合成法的簡介及探討有機化學領域中，一鍋合成法可被簡稱為一鍋化或一鍋法，該方法指的是在合成的策略中，省略多步間的純化步驟，轉而在同一容器裡同時或者依序進行多步反應，來達到最高經濟效益及高效率的目的。一鍋合成法相較於傳統方法有較多的優勢。首先，省略每步間的純化步驟可以減少純化所需資源的消耗，如：溶劑、靜止相(stationary phase)、載流氣體(carrier gas)等資源，可在一鍋化的條件下做有效的節省。除了減少經濟成本的消耗外，也能減少化學廢棄物對環境的危害，進而達到綠色化學的理想目標。另外在步驟間的整合也能節省每一步純化所需的時間，使多步反應能在短時間內完成，提高合成策略的效率。近年來科學家多對一鍋化合成有所著墨，蓋其能顯著的提升反應策略的效率。近年來國內最著名的一鍋化合成方法，即翁啟惠博士及其研究團隊，於 1999 年報導的一鍋化酵素合成寡糖策略。該方法於去年，即 2014 年獲得沃爾夫化學獎，也代表現今化學界對一鍋化方法的肯定。. 8.

(15) 1-1-5、微波加熱法簡介微波技術及其應用在人類歷史上占有不可或缺的地位，如早期的微波通訊，到今日家家戶戶可見的微波爐皆是基於微波的技術展示。微波是一種以電磁波形式存在的能量，其頻率範圍落在 300MHz 至 300GHz，亦即其能量值介於紅外線及無線電波間。微波技術與化學合成的淵源始於 1986 年，由 Gedye 與 Giguere 等研究團隊，將微波加熱技術成功的引進 Diels-Alder 反應中。該研究所呈現極短的反應時間和高產率吸引了科學界的目光，使得科學家們開始大量投入對微波加熱技術的研究，至今成為了微波合成技術的濫觴。熱能的傳遞方式分為三種，分別是：傳導、對流以及輻射。在傳統的直接加熱法中，熱能首先藉由接觸傳導至容器及溶液中，在溶液中再度藉由對流傳導將熱能均勻的散佈至整個系統，使得系統整體的溫度得以升高，然而在傳遞的過程中能量難免會有散失；微波加熱法是將熱能以微波的形式，藉由輻射的方式直接傳遞能量到整個系統中，除了可以加速加熱效率外，同時也能減少傳導及對流中所造成的能量損失。兩者加熱法的示意圖可參照圖 1.9 所示，由於上述的原因，微波加熱法相較於傳統方法可以有效的傳遞熱能致反應環境中，進而縮短所需的反應時間。而使用微波快速加熱的原理在於，當極性分子存在於微波場時，分子因為具有偶極矩，而會隨著微波磁場的高速震動而快速旋轉，旋轉時分子間互相摩擦而會產生熱能被分子吸收，使得分子溫度得以快速升高。當極性分子吸收電磁能時，能以每秒數十億次的高速震動來產生熱能，因此熱的來源是來自於物質的本身，在熱力學上稱為內加熱法。. 9.

(16) 也由於分子需具有偶極矩才能在微波場中快速旋轉，因此反應的溶劑多選用具有高極性的分子，若是低極性分子如：苯、1,4-二噁烷等溶劑則盡可能避免使用於微波系統中，以免微波加熱的成效不彰。至今以微波加熱技術應用於有機合成方面的文獻報導，多注重在微波快速的加熱方式，所帶來的減少反應時間，而同時也有不少文獻報導微波除了能降低反應所需時間外，也能利用其高效率能量傳導的特性，有效的提高產率並減少副產物的產生。因此微波加熱技術除了是高效率的新穎方法外，更是具備高產率以及高選擇性的綠色能源新領域。. 圖 1.9 傳統加熱法與微波加熱法比較圖. 10.

(17) 1-2、研究目標及構想本實驗之構想首先來自於 2004 年 Bishop 教授的研究 1，Bishop 教授使用了雙苯基丙炔酮做為起始物進行吡唑衍生物的合成，報導中於反應時間 34 小時得到了 50-91%的產物，但在產物中同時存在著兩種異構物，如下圖 1.10 所示. 圖 1.10 Bishop 教授吡唑衍生物的合成. 本實驗室亦以具有 4-甲基的雙苯基丙炔酮重複該反應，於反應時間兩小時得到 95%的 NMR 產率，其中亦得到 5%的異構物，如下圖 1.11 所示。. 圖 1.11 重複 Bishop 教授的合成方法以上的結果明確建立了本實驗的研究目標，期望在不影響高產率的前提下，能夠有效的提高反應的選擇性，並縮短反應所需的時間。. 11.

(18) 本實驗的構想是延續本實驗室郭家銘學長的碩士論文 7，對其論文中所使用的起始物 1 作延伸的研究。首先對起始物 1 進行 Michael 加成反應，在其 4 號位上接上雜環分子作為一個好的離去基團，再以一鍋化的條件下加入酸性試劑及苯胼(phenylhydrazine)取代 β 號位置上的離去基，並同時經由酸的催化下縮合形成吡唑結構的產物 2，如圖 1.12 所示。本實驗除了希望能以一鍋化方法提升傳統加熱法的效率外，亦希望能將此方法應用於微波合成技術中，將經濟和時間效益發揮到最高，以符合綠色化學的最高理想。. 圖 1.12 吡唑衍生物的合成. 12.

(19) 1-3、實驗結果與討論 1-3-1、合成 1,3,5-三取代的吡唑衍生物起始物 1 的製備，參考郭家銘學長的論文，改良 2006 年由 Srinivasan 教授及其研究團隊所報導的合成步驟 8，以各種不同的取代基的醯氯試劑(acyl chloride)和苯基乙炔(phenylacetylene)做為反應物，再以三乙胺(triethylamine) 為鹼的條件下，以醋酸鈀 palladium(II) acetate 催化進行耦合反應。原先反應是以無溶劑的條件(neat reaction)進行反應，但是醯氯試劑屬於酸性物質，和反應所需的鹼性環境於無溶劑條件下，會劇烈放熱使得產率下降，並且增加反應的危險性。因此在起始物的製備加入了無水二氯甲烷(CH2Cl2)做為溶劑降低濃度，以利反應的進行，如圖 1.13 所示。. 圖 1.13 起始物 1 的製備. 在順利得到起始物 1 後進行研究，發現到若加入 1.2 當量的鹼性含氮雜環試劑例如吡咯或嗎啉與之反應，會進行 1,4-麥可加成反應，然而若在此時於一鍋化的條件下再加入酸性試劑例如 HCl，則會使得加成至起始物 1 的含氮雜環進行水解反應而脫去，得到具羥基結構的產物 3，結果以及產物 Xray 光譜如下圖 1.14 所示。. 13.

(20) 圖 1.14 使用不同的含氮雜環進行一鍋化反應由上表可以觀察到，以嗎啉做為水解的離去基，相較於吡咯有更短的時間，可以推測在本反應中，嗎啉為一個較好的離去基。基於上述水解反應，研究加入苯胼(phenylhydrazine)做為親核試劑時，以一鍋化條件下在酸性環境下對 1,4-加成的中間產物進行親核加成反應，再進行合環反應形成具吡唑結構的產物 2 ，在試驗中我們改變了酸的種類及當量數，結果如表 1.1 所示。 14.

(21) 表 1.1 改變不同的酸對合環反應進行測試. 由上表結果可以發現到，如果在不加入酸的條件下進行反應，反應無法啟動。而若提高酸的當量數，雖然產率有些許下降，但反應時間有顯著的減少(entries 2、3)，因此直接以 3.6 當量對不同的酸做反應的測試。在比較不同的酸之後，發現以三氟乙酸(trifluoroacetic acid)的效果最好，反應時間共兩小時而能得到 95%高產率的產物，我們推測本反應的影響因素除了酸的強度外，酸的性質和反應系統的均勻性也占了很大的因素，三氟乙酸同時兼具強酸及有機酸的性質，因此能在本反應發揮最好的效果，決定以 TFA 做為酸的最佳化試劑。又另外發現到若在一鍋化第二步的添加順序有所改變， 15.

(22) 即若先加入三氟乙酸再加入苯胼試劑，則反應會延長至六小時，且產率降低至 67%(entry 7)，推測是中間產物先和酸性試劑形成產物 3，再和苯胼試劑反應時，使得反應時間延長且產率下降。因此也先分離出化合物 3 直接和苯胼試劑及 TFA 下進行反應，反應時間需延長至 26 小時，產率為 88%，如下圖 1.15。. 圖. 1.15 以化合物 3 直接與苯胼試劑進行反應然而當起始物 1 上的苯環帶有取代基時，會有兩種產物產生，反別是. R1 取代基位於吡唑 5 號位的產物 2，以及 R1 取代基位於吡唑 3 號位的產物 5 ，兩者的比例需視 R1 上的取代基而定，以各種取代基測試的結果如表 1.2 所示。表 1.2 以具取代基的起始物 1 進行實驗. 16.

(23) 表中 t1 及 t2 分別代表麥可加成反應及苯胼加成合環反應所需的時間，可看出推電子基如 4-甲氧基，拉電子基如 4-硝基和 4-氯取代基對兩步反應的影響有所不同，然而無論取代基的類型，都會在最終產物產生兩個不同的異構物，與我們期望所能做出的高產率，高選擇性的吡唑產物結果有所差異，因此試圖降低酸性試劑的量以進行篩選，同時為了維持反應的時間，將溫度提高至 70oC 迴流進行反應，以 4-氯取代基的起始物篩選的結果如下表 1.3 所示。表 1.3 降低酸的量進行選擇性的探討. 首先將三氟乙酸減少至 1 至 2 滴催化量時，並將反應時間延長至 overnight，結果具較好的選擇性，在 crude NMR 及產物純化後之 NMR 光譜均未見到另一種產物產生，同時能維持高產率 84%。將三氟乙酸提升至 1 當量及 2 當量，可以發現反應時間有縮短的趨勢，同時產率也能提升至 94%及 97% (entries 1-3) 。接著地取代基更換為 4-甲基及 3-氯取代基，測試是否能和 4-氯取代基有同樣的結果，如下表 1.4 及 1.5 所示。. 17.

(24) 表 1.4 對 4-甲基取代起始物進行酸當量測試. 表 1.5 對 3-氯取代基起始物進行酸當量測試. 18.

(25) 根據表 1.4 及 1.5 的結果，顯示出酸的當量數會影響反應的速率，同時也會影響反應的選擇性，當酸的量較少時，反應時間會延長但同時能保有較好的選擇性；酸的量增大時，雖然能有效的縮短反應時間，但卻會使得產物的選擇性下降。基於上述的結果可以得知，我們將酸的當量數固定為 2 當量，同時溫度提升至 70oC 迴流為最佳條件，對起始物 1 進行取代基的置換，以探討此方法對於各種取代基的適用性，如表 1.6 所示：表 1.6 具不同取代基之二苯基丙炔酮進行反應. 19.

(26) 20.

(27) 根據所置換的官能基，當 2 號位上具有取代基如 2-Cl、2-Br (entries 2、 5)，在第二步的取代合環反應所需的時間相對於其他取代基明顯較長，顯示反應中 2 號位具有取代基時的立體障礙較大，但產率並未因此下降，代表本方法對二號取代基起始物仍有不錯的反應活性。而取代基為 4-Br 及呋喃 (entries 6、10)，反應產生了兩種異構物，因此根據先前條件的篩選，將酸性試劑的量由兩當量降低為一當量時，希望能提高反應的選擇性得到單一化的產物。4-Br 取代基第二步的反應時間雖延長至六小時，但是提高了產物的選擇性，可以得到 88%單一化的 2f 產物；而呋喃取代基則是能在第二步反應時間為九十分鐘後得到 84%單一化的 2j 產物。總體而言，針對多種取代基的試驗中，皆能在兩步總反應時間約兩小時內得到 80%至 99%的高產率，且在光譜中均未見到另一種副產物，而使用呋喃(furan)、噻吩(thiophene)的雜環分子作為取代基，也能得到 84%及 88% 的高產率。之後希望能變更起始物 1 的 R2 取代基，當 R2 取代基為脂肪族取代時，我們參考並改變了 Tsai 教授及其研究團隊於 2009 年報導的合成方法 9，使用 acyl chloride 及不同的 terminal alkyne，在 trimethylamine 做為鹼的條件下，利用醋酸鈀配合碘化亞銅(copper iodide)以及三苯基磷(triphenylphosphine)催化進行耦合反應，如圖 1.16 所示。. 圖 1.16 以鈀試劑催化耦合反應. 21.

(28) 在得到不同 R2 取代基的起始物 1 後，希望以同樣的實驗方法嘗試以嗎啉以及三氟乙酸、苯胼進行一鍋化反應，期望能得到 R2 具有不同取代基的吡唑衍生物，反應結果如下表 1.7 所示：表 1.7 更換 R2 取代基進行反應. 22.

(29) 由上表得知，改變 R2 苯環上的取代基對反應的結果影響不大，嘗試將 R2 變換為脂肪族(entries 3、4、5)時，產率略為下降，但仍能保持在 75%至 83%，推測可能是由於 R2 沒有芳香環的結構，使得中間產物的共振形式較少而相對不穩定。而 entry 6 的起始物是直接購自廠商，為完全沒有芳香環的起始物，反應時間較長共 5 小時，但仍有 75%的產率，證明本論文方法也能順利合成出非芳香環的化合物。最後是對於 R3，即苯胼試劑芳香環的取代基置換，市面上販售具取代基的苯胼，為使藥品穩定，多屬含鹽酸之苯胼酸式鹽。而本實驗一鍋化的第二步驟是以苯胼試劑搭配酸性環境進行反應，因此我們嘗試直接將中間產物 4 與苯胼鹽酸鹽直接進行一鍋化反應，以具有 4-甲氧基取代的 4i 進行與酸式鹽的測試，結果如下表 1.8 所示：表 1.8 更換 R2 取代基進行反應. 23.

(30) 由實驗結果觀察知道，直接以苯胼鹽酸鹽與中間產物 4i 進行反應時，會產生副產物 3i，即中間產物 4i 直接與酸性試劑進行水解反應之產物。推測原因在於直接以苯胼鹽酸鹽進行加成合環反應的活性極差，使得酸性試劑得以與之競爭，對中間產物 4i 行水解反應。因此 entry 1 中未加入三氟乙酸，而以苯胼鹽酸鹽直接反應的時間長達三小時，且再加入兩當量三氟乙酸後反應才能結束，得到 76%的 2ib 及 9%的 3i 產物。而 entry 2 由於反應一開始就加入苯胼鹽酸鹽試劑及三氟乙酸，因此中間產物 4i 大多直接和酸性試劑反應，而產生了 39%的產物 3i，只能得到 19%預期的產物 2ib。由於苯胼鹽酸鹽的反應活性極差，因此改以鹼性溶劑將苯胼酸式鹽先經中和，得到純化後的苯胼後，再以先前找到的最佳化條件進行一鍋化反應，反應結果如下表 1.9 所示: 表 1.9 對 R3 做取代基的置換以進行反應. 24.

(31) 25.

(32) 純化後的苯胼可直接與中間產物 4 進行取代合環反應，並且不會有起始物的殘留。但由於苯環上帶有取代基的苯胼反應活性較差，若以兩當量的酸做為催化劑，中間產物 4 仍然會和酸行水解作用形成產物 3。因此使用具有取代基的苯胼進行反應時，需將酸的當量降至一當量進行反應，也因為酸的當量數降低，造成部分反應如 entries 1、2 所需的反應時間較長。而具有. 26.

(33) 噻吩取代基的試驗(entry 6)產率較低，降至 77%，推測可能是噻吩為雜環系統，反應性較一般苯環不同所致。倘若將 R3 環上的取代基替換為硝基(enteries 13、14)，則會由於硝基的強拉電子性，使得反應的活性極差，產生的產物為直接進行水解反應的化合物 3，也證明前段 R3 具取代基時反應性較差的推論。整體而言，更換 R3 取代基，產率多落在 70%至 99%不等，仍算是不錯的產率，可看出 R3 取代基的更換上，除了反應性較弱的具硝基取代的苯胼，本方法仍具有廣泛的應用性。. 27.

(34) 1-3-2、以微波加熱法改良傳統條件進行反應接續第一部份的最佳化條件，發現部分結果的反應時間仍長達數小時，因此期望能將此反應條件套用至微波加熱合成法中，期望能以微波加熱法高加熱效率、低能量散失的特性，來達成縮短反應時間、增高目標產物的產率之目的。因此想利用微波加熱器重複操作上述的試驗，其結果如下表 1.10 所示：表 1.10 以微波加熱器進行吡唑合成反應. 28.

(35) 29.

(36) 30.

(37) 31.

(38) 實驗結果發現絕大多數的取代基皆能在總反應時間於 1 小時內完成一鍋化反應，如 R1 環在 2 號位具拉電子基的試驗(entries 2、6)，反應時間由原來的四至六小時，縮短至 1 小時左右結束，並且能維持原先的高產率。但 R1 環在 4 號位具拉電子基如 4-Cl 及 4-NO2(entries 4、5、7)時，便會產生具取代基之苯環位於吡唑結構不同位置之異構物，因此逐步試驗將三氟乙酸當量數降至催化量 1 至 2 滴，同時將溫度提高至 100oC 維持反應活性，反應才得以完全結束。反應的測試以 4-硝基為例，如下表 1.11 所示。表 1.11 改變酸之當量數與 4g 之結果. 32.

(39) 如上圖所示，反應得到兩種產物 2g 及 5g，在將酸性試劑當量數降低後，方可得到單一化的產物，但此時反應時間延長，且產率有下降的現象發生，推測可能是當取代基於四號位為拉電子基時，微波加熱系統所提供的環境給予足夠能量，使得水解反應得以與合環反應競爭，生成兩種異構物，因此推測微波加熱方法並不適用於 4 號位具有拉電子基的化合物。. 33.

(40) 1-3-3 、反應機構的探討該反應之反應機構可以從文獻中知道，首先參考 2004 年 Bishop 的研究 1，當起始物 1 直接與苯胼試劑 6 進行反應，由於 1 號氮上的電子，相較於與苯環相連之 2 號氮上電子反應活性較佳，會和起始物 1 分別進行 1,4-或 1,2-加成反應。進行 1,4-加成反應會形成具取代基的 chalcone 結構，此時再由 2 號氮的電子對羰基進行加成反應，脫去一個水分子後便得到具吡唑結構的產物 2；而進行 1,2-加成反應則會產生具 C-N 雙鍵的 hydrazone 結構，此時再由 2 號氮的電子對 4 號位進行加成反應形成產物 5。此兩種反應機構如下圖 1.17 所示。. 圖 1.17 以化合物 1 直接形成化合物 4、5 之反應機構而在加入嗎啉與起始物 1 反應形成化合物 4，在酸性環境的催化下，嗎啉基團會被質子化，形成了帶正電的中間物，此中間物相較於起始物 1 為更好的麥可受體，可和水形成化合物 3，或是和苯胼進行 1,4 加成反應。若是以苯胼做為麥可供體進行加成反應，其 2 號氮上的電子則會再和羰基進行加成反應，脫去一個水分子後便得到具吡唑結構的產物 2，反應機構如下圖 1.18 所示。. 34.

(41) 圖 1.18 以嗎啉試劑參與反應之反應機構在水和苯胼共存的條件下，由於苯胼 1 號氮上電子的親核性較強，因此會優先和帶正電的中間體進行反應，使得化合物 2 成為主要產物，然而若將苯胼的反應活性降低，例如在苯胼上加上硝基等強拉電子基，則會使得水解的優先性大於苯胼，而使化合物 3 成為主要產物。而當反應所加入的酸過多時，由於酸的濃度升高，使得酸有機會催化羰基的氧原子，使 2 號位的碳具有更強的正電性，進而讓苯胼進行 1,2-加成反應，再進一步合環形成具吡唑結構的產物 5，反應機構如下圖 1.19 所示。. 圖 1.19 化合物 3 進行 1,2-加成反應並合環形成產物 5 的反應機構為了證明反應機構，我們以具 4- 甲氧基的起始物 1i ，以及 benzohydrazide 作為活性較低的苯胼試劑進行本反應，可以順利得到未脫去 35.

(42) 水分子的中間產物，並由 X-ray 繞射光譜確認其結構，其結構圖如下圖 1.20 所示。. 圖 1.20 以 benzohydrazide 得到未脫水的中間產物. 最後以 NMR 光譜追蹤反應的過程，將所使用的試劑改為氘代溶劑，同時為了能追蹤反應的過程，將酸的當量數降至 1-2 滴，，使反應可以延長以便持續追蹤反應的進行，其結果如下圖所示：. 36.

(43) 首先先將二苯基丙炔酮 1 及嗎啉分別偵測 NMR 光譜圖，將兩者混合後，在室溫即可以反應生成具嗎啉取代基的中間物 4。另外將苯胼試劑測定 NMR 光譜後，與中間物 4 混合。. 37.

(44) 苯胼試劑與中間物 4 混合後，加入 1-2 滴的 TFA ，並以微波加熱十分鐘，便開始產生產物的特徵峰，即上圖中化學位移最高之訊號，以 10-15 分鐘為一單位追蹤反應，可以發現產物的特徵峰逐漸升高，而中間物 4 的特徵峰逐漸縮小。. 於反應到達 60 分鐘時，再加入 3-5 滴 TFA 以促進反應的進行，當反應持續加熱共 150 分鐘時，中間物 4 的特徵峰完全消失，僅剩產物及部分未完全反應之苯胼的特徵峰。就 NMR 光譜對本反應的追蹤觀察，首先可以證明本反應中確實有中間物 4 的生成，且以中間物 4 與苯胼反應的過程中，未發現其他的訊號產生，說明了取代合環的過程沒有產生其他的中間物，且以中間物 4 作為麥可受體，與苯胼試劑反應的速度極快，在加成後直接合環形成具吡唑結構的化合物 2。. 38.

(45) 1-3-3、結論本論文研究成功地發展有效率且適用性廣的有機合成途徑，使用嗎啉進行 1,4-加成反應，形成一個好的離去基後，再以苯胼試劑於酸性環境下行取代嗎啉官能基，並由 2 號氮原子與羰基進行縮合反應，形成 1,3,5 號位具取代基的吡唑結構。本合成方法的特點在於反應快速、產率高以及適用性廣，同時本反應在適當條件下幾乎沒有副產物產生。除了傳統加熱法可使用外，亦可以套用至微波加熱條件下進行相同的反應，於更短的時間內得到吡唑產物，對於具取代基的苯環取代基及脂肪族取代基的試驗，都能有很好的結果。. 39.

(46) 1-4、實驗部分 1-4-1、一般實驗方法 1.核磁共振光譜(Nuclear Magnetic Reasonance Spectroscopy)，簡稱(NMR): 以 Brucker Avance 400 或 Bruker Avance III HD 400 核磁共振光譜儀做為測定儀器，樣品之溶劑為含氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)。化學位移(chemical shift)以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以氯仿(chloroform) 為內標準，定義其化學位移為 δ=7.26 ppm。1H-NMR 光譜分裂形式(splitting pattern)的定義：s，單重峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)；t，三重峰(triplet) ； q，單重峰(quartet) ；quint，五重峰(quintet)；m，多重峰(multiplet)。偶合常數(couple constant)以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之紀錄依序是：化學位移 (分裂形式，偶合常數，氫數)。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘代氯仿(CDCl3)為內標準，定義其化學位移為 δ=77.23ppm。 2. 薄層色層分析片(Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Merck silica gel 60 F254 的鋁箔薄片展開後，以紫外燈或顯色液來檢視薄層色層分析片。 3. 管柱色層分析 (Column Chromatography) ：使用 Merck Geduran® Si 60 (0.063-0.200 nm) 作為填充物，用加壓快速層析(flash column chromatography)，依 Still 的操作方法來分離。沖堤液(eluent)若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 4. 質譜 (Mass spectroscopy，簡稱 MS) ：低解析質譜 (Low Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 LRMS)：是委託師大黃岫妮助教以 Finnigan TSQ 700 EI, LCQ advantage ESI spectrometer 。高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：委託師大黃岫妮助教以 JEOL JMS 700，以及中 40.

(47) 研院林品佑小姐以 JEOL JMS 700、Applied Biosystem, DE-PRO 或 Waters, LCT 代為測定。紀錄形式為質量/電荷(m/z) 5.X-光單晶繞射光譜：使用 Nonius Kappa CCD 及 Bruker Kappa APEX II 作為測定儀器。是委託郭頂審助教及科技部台北貴重儀器使用中心代測。 6.熔點(melting point，簡稱 mp)：是由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測定。此儀器並未做校正。 7.所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化或乾燥，則依標準處理手續。 8.聚焦式微波合成儀(Microwave reactor)採用 CEM Discover S-Class。. 41.

(48) 1-4-2、實驗步驟 1.合成起始物 1 的合成步驟：在氮氣環境下，秤取 10 mmol (1 eq.)的苯醯氯，接著加入 10 mL 的無水二氯甲烷，再加入 10 mmol (1 eq.)苯乙炔，接著在冰浴下緩緩加入 10 mmol (1 eq.)三乙胺，最後再加入 0.2 mmol (0.02 eq.) 醋酸鈀(II)，於室溫下反應，以 TLC 片確認反應結束，利用二氯甲烷萃取三次(3*10 mL)，收集有機層用無水硫酸鎂除水，使用迴旋濃縮移除溶劑，所得混合物以管柱層析 (EA/Hex = 1:20)分離得到產物 1a-1n。 2. 合成化合物 3 的實驗步驟取 1 mmol(1 eq.)的起始物 1，以 1 mL 的甲醇溶解，再將 1.2 mmol (1.2 eq.)的嗎啉試劑溶於 1 mL 的甲醇中，將含嗎啉的溶液加入含起始物 1 的溶液中，於室溫下反應，以 TLC 片確認起始物 1 反應完畢及中間物 3 的產生。再加入酸性試劑於室溫下反應，以 TLC 確認反應結束，以乙酸乙酯萃取三次(3*10 mL)，收集有機層用無水硫酸鎂除水，使用迴旋濃縮移除溶劑，所得混合物以管柱層析(EA/Hex = 1:20)分離得到產物 3。 3. 合成化合物 2a-2ak 的實驗步驟：取 0.5 mmol(1 eq.)的起始物 1a-1r，以 1 mL 的甲醇溶解，再將 0.6 mmol (1.2 eq.)的嗎啉試劑溶於 1 mL 的甲醇中，將含嗎啉的溶液加入含起始物 1a-1r 的溶液中，於室溫下反應，以 TLC 片確認起始物 1a-1r 反應完畢及中間物 4a-4r 的產生。再依序加入 0.75 mmol(1.5 eq.)苯胼試劑及 0.5-1.0 mmol(1eq.-2eq.)三氟乙酸於反應瓶中，將溫度提升至 70oC，並持續使用 TLC 片追蹤，直到反應完全結束後以以乙酸乙酯萃取三次(3*10 mL)，收集有機. 42.

(49) 層用無水硫酸鎂除水，使用迴旋濃縮移除溶劑，所得混合物以管柱層析 (EA/Hex = 1:20)分離得到產物 2a-2ak。 4. 以微波加熱法合成化合物 2a-2o、2r、2ac、2kc、2ae、2af 的實驗步驟：取 0.5 mmol(1 eq.)的起始物 1a-1o、1r，以 1 mL 的甲醇溶解，再將 0.6 mmol (1.2 eq.)的嗎啉試劑溶於 1 mL 的甲醇中，將含嗎啉的溶液加入含起始物 1a-1r 的溶液中，以微波加熱器於 60 oC 下進行反應，以 TLC 片確認起始物 1a-1r 反應完畢及中間物 4a-4r 的產生。在一鍋化的條件下依序加入 0.75 mmol(1.5 eq.)苯胼試劑及 0.5-1.0 mmol(1eq.-2eq.)三氟乙酸於反應瓶中，以微波加熱器將溫度提升至 70oC，並持續使用 TLC 片追蹤，直到反應完全結束後以以乙酸乙酯萃取三次(3*10 mL)，收集有機層用無水硫酸鎂除水，使用迴旋濃縮移除溶劑，所得混合物以管柱層析(EA/Hex = 1:20)分離得到產物 2a-2ak。. 43.

(50) 1-5、參考文獻 1. Bishop, B. C.; Brands, K. M. J.; Gibb, A.D.; Kennedy, D. J. Synthesis, 2004, 1, 43-52. 2. Knorr, L. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1883, 16, 2597-2599. 3. Togo, H.; Harigae, R.; Moriyama, K. J. Org. Chem. 2014, 79, 2049-2058. 4. Wang, L.; Zhang, Q.; Meng, L. G.; Wang, K. Org. Lett. 2015, 17, 872-875. 5. Wu, A. X.; Shu, W. M.; Zheng, K. L.; Ma, J. R.; Sun, H. Y.; Wang, M. Org. Lett. 2015, 17, 1914-1917. 6. Shia, K.- S.; Chu, C.- M.; Hung, M.- S.; Hsieh, M.- T.; Kuo, C.- W.; Suja, T. D.; Song, J. S. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3399-3407. 7. 郭家銘，第二章. 4’,6’-二苯基-2’-羥基苯乙酮之合成研究，國立台灣師範. 大學化學系碩士論文，民 102[2013]。 8. Palimkar, S. S.; Kumar, P. H.; Jogdand, N. R.; Daniel, T.; Lahoti, R. J.; Kumar, V. S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5527-5530. 9. Tsai, F. Y.; Chen, J. Y.; Lin, T. C.;Chen, S. C.; Chen, A. J.; Mou, C. Y. Tetrahedron Lett. 2009, 65, 10134-10141.. 44.

(51) 1-6、光譜資料 1-(furan-2-yl)-3-phenylprop-2-yn-1-one (1j) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.597.57 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 6.56-6.55 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.9, 153.3, 148.2, 133.2, 131.1, 128.8, 121.2, 120.0, 112.9, 92.1, 86.4 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C13H8O2 (M+H) 167.0602, found 197.0608.. 1-phenyl-3-p-tolylprop-2-yn-1-one (1n) Brown solid with the melting point 59-60 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 178.3, 141.8, 137.2, 134.2, 133.3, 129.8, 129.7, 128.8, 117.2, 94.0, 87.0, 22.0; HRMS(EI) m/z calcd. for C16H12O (M+) 220.0888, found 220.0890.. 1-phenylhept-2-yn-1-one (1o) Yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 178.4, 137.1, 134.0, 19.7, 128.6, 97.0, 79.8, 30.0, 22.2, 19.0, 13.6;HRMS(EI) m/z calcd. for C13H14O (M+) 186.1045, found 186.1039. 3-cyclopentyl-1-phenylprop-2-yn-1-one (1p) Yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 2.91 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.681.61 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 178.5, 137.2, 134.0, 129.7, 128.6, 101.1, 79.3, 33.5, 30.4, 25.4; HRMS(EI) m/z calcd. for C14H14O (M+) 198.1045, found 198.1051.. 45.

(52) 3-cyclohexyl-1-phenylprop-2-yn-1-one (1q) Yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15-8.13 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.29-1.25(m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 178.5, 137.2, 134.0, 129.7, 128.6, 100.6, 79.7, 31.9, 29.6, 25.8, 24.9 HRMS(EI) m/z calcd. for C15H16O (M+) 212.1201, found 212.1202. 1,3,5-triphenyl-1H-pyrazole (2a) Brown solid with melting point of 142-143 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 11H), 6.84 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.2, 144.6, 140.4, 133.2, 130.8, 129.1, 128.9, 128.8, 128.7,128.5, 128.2, 127.6, 126.0, 125.5, 105.4; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H16N2Na (M++Na) 319.1212, found 319.1224.. 5-(2-chlorophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2b) Brown oil ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.24 (m, 12H), 6.85(s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.2, 141.3, 140.2, 134.2, 133.1, 132.3, 130.5, 130.4, 130.2, 129.0, 128.8, 127.3, 126.9, 126.0, 124.2, 107.0; HRMS(EI) m/z calcd. for C12H15ClN2Na (M++Na) 353.0822, found 353.0839.. 5-(3-chlorophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2c) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 15.2 Hz, 3H), 7.39-7.30(m, 9H), 7.23 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.3, 143.1, 140.0, 134.6, 133.0, 132.5, 129.9, 129.3, 128.9, 128.9, 128.6, 128.3, 128.0, 127.1, 126.0, 125.5, 105.7; HRMS(EI) m/z calcd. for C12H16ClN2 (M++H) 330.0923, found 330.0938.. 46.

(53) 5-(4-chlorophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2d) Yellow solid with melting point of 109-111 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 7.45, (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 8H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.83(s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.3, 143.4, 140.1, 134.6, 133.1, 130.1, 129.2, 129.2, 129.0, 128.9, 129.3, 127.8, 126.0, 125.5, 105.5; HRMS(EI) m/z calcd. for C12H16ClN2 (M++H) 331.1002, found 331.1012.. 5-(2-bromophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2e) Yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34(t, J = 7.3Hz, 2H), 7.26-7.11 (m, 9H), 6.74 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.8, 142.8, 140.2, 133.3, 133.1, 132.6, 132.4, 130.5, 128.9, 128.8, 128.2, 127.4, 127.2, 126.0, 124.2, 106.9 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C12H15BrN2Na (M++Na) 397.0316, found 397.0329.. 5-(4-bromophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2f) Orange solid with melting point of 127-129 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.38-7.34(m, 6H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.3, 143.4, 140.1, 133.1, 131.9, 130.4, 129.7, 129.3, 128.9, 128.3, 127.9, 126.0, 125.5, 122.8, 105.5 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C12H15BrN2Na (M++Na) 397.0316, found 397.0328.. 47.

(54) 5-(4-nitrophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2g) Black solid with melting point 161-163 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47-7.34 (m, 10H), 6.95 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.6, 147.5, 142.2, 139.8, 136.9, 132.7, 129.5, 129.5, 129.0, 128.4, 126.0 ,125.6, 124.0, 106.4 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H15N3O2Na (M++Na) 342.1242, found 342.1253.. 1,3-diphenyl-5-p-tolyl-1H-pyrazole (2h) Yellow solid with melting point of 118-119oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.48-7.30 (m, 8H), 7.17 (dd, J =22.1Hz, J = 8.1 Hz, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.38 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.1, 144.7, 140.4, 138.4, 133.3, 129.4, 129.1, 128.8, 128.1, 127.9, 127.5, 126.0, 125.5, 105.1, 105.1, 21.4 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C22H18N2Na (M++Na) 333.1368, found 333.1382.. 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2i) Brown solid with melting point of 76-78 oC ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.467.29(m, 8H), 6.86 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 3.81 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.8, 152.1, 144.4, 140.4, 133.3, 130.2, 129.1, 128.8, 128.1, 127.5, 126.0, 125.5, 123.2, 114.1, 104.9, 55.4 HRMS(EI) m/z calcd. for C22H18N2ONa (M++Na) 349.1317, found 349.1328.. 48.

(55) 5-(furan-2-yl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2j) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 8H), 7.36 (t, J = 7.32, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 3.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.01(d, J = 3.4 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.2, 144.6, 142.7, 140.4, 135.9, 133.0, 129.2, 128.8, 128.7, 128.2, 126.2, 126.0, 114.4, 109.1, 103.5 ;HRMS(EI) m/z calcd. for C19H15N2O (M++H) 287.1179, found 287.1180.. 1,3-diphenyl-5-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole (2k) Orange solid with the melting point 109-111 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.50-7.34 (m, 8H), 7.30(d, J = 4.9 Hz, 1H ), 6.97(dd, J = 5.0 Hz, J = 3.7 Hz. 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87(d, J = 3.6Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.8, 142.8, 140.2, 133.3, 133.1, 132.6, 132.4, 130.5, 128.9, 128.8, 128.2, 127.4, 127.2, 126.0 ,124.2, 106.99 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C19H14N2SNa (M++Na) 325.0776, found 325.0788.. 5-(3,4-dichlorophenyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole (2l) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 10H), 7.02 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.84 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.3, 142.0, 139.8, 132.9, 132.8, 132.7, 130.6, 130.5, 129.3, 129.3, 128.9, 128.4, 128.1, 128.0, 126.0, 125.5, 105.7 ;HRMS(EI) m/z calcd. for C21H14Cl2N2 (M+) 364.0534, found 364.0536.. 49.

(56) 3-(4-methoxyphenyl)-1,5-diphenyl-1H-pyrazole (2m) Brown solid with melting point of 141-142 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 10H), 6.98 (d, 7.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.8, 152.0, 144.5, 140.4, 130.9, 129.1, 128.9, 12837, 128.4, 127.5, 127.3, 126.1, 125.5, 114.3, 105.0, 55.5; HRMS(EI) m/z calcd. for C22H19N2O (M++H) 327.1497, found 327.1506.. 1,5-diphenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazole (2n) Brown solid with the melting point 132-134 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 12H), 6.82 (s, 1H), 2.42 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.2, 144.5, 140.4, 138.0 ,130.9, 13.4, 129.5, 129.1, 128.9, 128.6, 128.4, 127.5, 125.9, 125.5, 105.3, 21.5; HRMS(EI) m/z calcd. for C22H18N2 (M+) 310.1470, found 310.1465.. 3-butyl-1,5-diphenyl-1H-pyrazole (2o) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.13 (m, 10H), 6.24 (s, 1H), 2.65 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 1.65 (quin, J = 7.7 Hz, 2H), 1.38 (sex, J = 7.4Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.3, 142.0 ,139.8, 132.9, 132.8, 132.7, 130.6, 130.5, 129.3, 129.3, 128.9, 128.4, 128.1, 128.0 ,126.0 ,125.5, 105.7 ; HRMS(EI) m/z calcd. for C19H20N2 (M+) 276.1621, found 276.1629.. 50.

(57) 3-cyclopentyl-1,5-diphenyl-1H-pyrazole (2p) Yellow solid with the melting point 65-67 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.20 (m, 10H), 6.33 (s, 1H), 3.20 (quin, J = 7.9 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.67 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.4, 143.6, 140.4, 131.1, 129.9, 128.8, 128.5, 128.1, 127.1, 125.3, 105.5, 39.3, 33.7, 25.7; HRMS(EI) m/z calcd. for C20H21N2 (M++H) 289.1699, found 289.1699.. 3-cyclohexyl-1,5-diphenyl-1H-pyrazole (2q) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.12 (m, 10H), 6.24 (s, 1H), 2.68 (tt, J = 11.5Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 12.4 Hz, J = 3.0Hz, 4H), 1.67-1.63 (m, 4H), 1.48-1.18 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.2, 143.4, 140.4, 131.2, 129.0, 128.8, 128.5, 128.1, 127.1, 125.3, 105.2, 37.9, 33.5, 26.6, 26.3; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H23N2 (M++H) 303.1856, found 303.1860.. 3-ethyl-5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole (2r) Brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.33 (sex, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.1, 140.1, 139.4, 129.1, 127.3, 124.9, 105.5, 21.6, 14.1, 12.6; HRMS(EI) m/z calcd. for C12H14N2 (M+) 186.1157, found 186.1156.. 51.

(58) 1-(4-methoxyphenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2ab) Brown solid with the melting point 117-118 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 8H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.82(s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.9, 151.7, 144.4, 133.5, 133.3, 130.7, 128.7, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0 ,126.8, 125.8, 114.2, 104.7, 55.8; HRMS(EI) m/z calcd. for C22H18N2O (M+) 326.1419, found 326.1425.. 1,5-bis(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazole (2ib) Brown solid with the melting point 93-94 oC1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2 Hz, J = 8.8 Hz, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.81 (s, 1H) ; 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 158.9, 151.7, 144.4, 133.7, 133.4, 130.2, 128.8, 128.0, 126.9, 125.9, 123.2, 114.3, 114.1, 104.3, 55.7, 55.4; HRMS(EI) m/z calcd. for C23H20N2O2 (M+) 356.1525, found 356.1522.. 1-(2,4-dichlorophenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2ac) Yellow solid with the melting point 124-126 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46-7.23 (m, 11H), 6.86 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.0 ,146.6, 137.2, 135.7, 133.6, 133.0, 131.0, 130.5, 130.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.1, 126.1, 104.2; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H14Cl2N2 (M+) 364.0534, found 364.0536.. 52.

(59) 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazole (2ic) White solid with the melting point 130-133 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 7.20, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84-6.80 (m, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.9, 152.9, 146.4, 137.2, 135.5, 133.6, 133.1, 131.1, 130.5, 129.5, 128.9, 128.3, 128.1, 126.1, 122.5, 114.2, 103.5, 55.4; HRMS(EI) m/z calcd. for C22H16Cl2N2O (M+) 394.0640, found 394.0634.. 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-phenyl-5-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole (2kc) White solid with the melting point 141-142 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.88 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.0, 140.3, 136.7, 136.5, 134.6, 132.7, 131.4, 130.9, 130., 128.9, 128.5, 128.2, 127.7, 126.7, 126.6, 126.1, 103.6; HRMS(EI) m/z calcd. for C19H12Cl2N2S (M+) 370.0098, found 370.0096.. 1-(2-chlorophenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2ad) Red oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.397.34 (m, 3H), 7.30-7.26 (m,5H), 6.89 (s, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 152.6, 146.5, 138.4, 133.2, 132.6, 130.6, 130.4, 130.3, 130.3, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 127.7, 126.1, 103.9; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H15ClN2 (M+) 330.0924, found 330.0925.. 53.

(60) 1-(3-chlorophenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2ae) Yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (dd, J= 1.7, J = 1.7, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz ), 7.25-7.01(m, 9H), 6.69(s, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 152.5, 144.7, 141.3, 134.7, 132.9, 130.4, 129.9, 128.9, 128.9, 128.8, 128.8, 128.4, 127.6, 126.0, 125.4, 123.3, 105.9; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H15ClN2 (M+) 330.0924, found 330.0925. 1-(4-chlorophenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2af) Yellow solid with the melting point 113-115 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz , 2H), 7.37-7.27 (m, 10H), 6.82 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.5, 144.6, 138.9, 133.2, 133.0, 130.5, 129.2, 129.0 ,128.9, 128.9, 128.8, 128.4, 126.5, 126.0, 105.8; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H15ClN2 (M+) 330.0924, found 330.0916.. 1-(4-bromophenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2ag) Orange solid with the melting point 141-142 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 6.84 (s, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.5, 144.6, 139.4, 133.0, 132.2, 130.5, 129.0, 128.9, 128.9, 128.7, 128.4, 126.8, 126.0, 121.1, 105.9; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H15BrN2 (M+) 374.0419, found 374.0411.. 54.

(61) 1-(4-fluorophenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazole (2ah) Yellow solid with the melting point 108-110 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 6H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H) ) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.1, 160.6, 152.3, 144.7, 136.6, 136.5, 133.1, 130.6, 128.9, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 127.3, 127.2, 126.0, 116.1, 115.9, 105.4; HRMS(EI) m/z calcd. for C21H15FN2 (M+) 314.1219, found 314.1215.. 3,5-diphenyl-1-p-tolyl-1H-pyrazole (2ai) Wihte solid with the melting point 108-110 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 8H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.9, 144.5, 178.0, 137.5, 133.4, 130.9, 129.7, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 128.1, 126.0, 125.4, 105.1, 21.3; HRMS(EI) m/z calcd. for C22H18N2 (M+) 310.1470, found 310.1469.. 55.

(62) 1-7、X-ray Single-Crystal X-ray diffraction of 3. 56.

(63) Table 1. Crystal data and structure refinement for 15109. Identification code. 15109. Empirical formula. C15 H12 O2. Formula weight. 224.25. Temperature. 200(2) K. Wavelength. 0.71073 Å. Crystal system. Monoclinic. Space group. P 21/c. Unit cell dimensions. a = 12.5499(5) Å. =. b = 11.8072(5) Å.  =103.356(3)°.. c = 7.8676(3) Å. =. 90°.. 90°.. Volume. 1134.28(8) Å 3. Z. 4. Density (calculated). 1.313 Mg/m3. Absorption coefficient. 0.086 mm-1. F(000). 472. Crystal size. 0.59 x 0.31 x 0.14 mm3. Theta range for data collection. 1.67 to 25.26°.. Index ranges. -13<=h<=15, -14<=k<=12, -9<=l<=7. Reflections collected. 7116. Independent reflections. 2049 [R(int) = 0.0386]. Completeness to theta = 25.26°. 99.8 %. Absorption correction. multi-scan 57.

(64) Max. and min. transmission. 0.9880 and 0.9508. Refinement method. Full-matrix least-squares on F2. Data / restraints / parameters. 2049 / 0 / 154. Goodness-of-fit on F2. 1.105. Final R indices [I>2sigma(I)]. R1 = 0.0484, wR2 = 0.1397. R indices (all data). R1 = 0.0720, wR2 = 0.1748. Largest diff. peak and hole. 0.250 and -0.392 e.Å -3. 58.

(65) Table 2. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å 2x 103) for 15109. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor. __________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). __________________________________________________________________ C(1). 9311(2). 7960(2). 1408(2). 33(1). C(2). 10349(2). 7594(2). 995(2). 33(1). C(3). 10651(2). 6462(2). 999(3). 40(1). C(4). 11630(2). 6151(2). 621(3). 46(1). C(5). 12326(2). 6969(2). 235(3). 46(1). C(6). 12036(2). 8093(2). 231(3). 48(1). C(7). 11058(2). 8409(2). 608(3). 42(1). C(8). 8525(2). 7216(2). 1751(2). 34(1). C(9). 7560(2). 7621(2). 2128(2). 34(1). C(10). 6679(2). 6864(2). 2445(3). 34(1). C(11). 5814(2). 7322(2). 3031(3). 43(1). C(12). 4965(2). 6652(2). 3276(3). 49(1). C(13). 4952(2). 5519(2). 2923(3). 49(1). C(14). 5813(2). 5045(2). 2358(4). 66(1). C(15). 6667(2). 5714(2). 2121(3). 58(1). O(1). 9151(1). 9042(1). 1430(2). 50(1). O(2). 7387(1). 8695(1). 2200(2). 47(1). 59.

(66) __________________________________________________________________. 60.

(67) Table 3. Bond lengths [Å ] and angles [°] for 15109. _____________________________________________________ C(1)-O(1). 1.294(2). C(1)-C(8). 1.392(3). C(1)-C(2). 1.478(3). C(2)-C(3). 1.389(3). C(2)-C(7). 1.391(3). C(3)-C(4). 1.380(3). C(3)-H(3). 0.9500. C(4)-C(5). 1.382(3). C(4)-H(4). 0.9500. C(5)-C(6). 1.376(3). C(5)-H(5). 0.9500. C(6)-C(7). 1.379(3). C(6)-H(6). 0.9500. C(7)-H(7). 0.9500. C(8)-C(9). 1.396(3). C(8)-H(8). 0.9500. C(9)-O(2). 1.290(2). C(9)-C(10). 1.486(3). C(10)-C(15). 1.381(3). C(10)-C(11). 1.383(3). C(11)-C(12). 1.376(3) 61.

(68) C(11)-H(11). 0.9500. C(12)-C(13). 1.366(3). C(12)-H(12). 0.9500. C(13)-C(14). 1.379(3). C(13)-H(13). 0.9500. C(14)-C(15). 1.378(3). C(14)-H(14). 0.9500. C(15)-H(15). 0.9500. O(1)-H(1). 0.8400. O(1)-C(1)-C(8). 120.07(18). O(1)-C(1)-C(2). 116.01(17). C(8)-C(1)-C(2). 123.92(17). C(3)-C(2)-C(7). 118.55(19). C(3)-C(2)-C(1). 122.32(17). C(7)-C(2)-C(1). 119.13(18). C(4)-C(3)-C(2). 120.80(19). C(4)-C(3)-H(3). 119.6. C(2)-C(3)-H(3). 119.6. C(3)-C(4)-C(5). 120.1(2). C(3)-C(4)-H(4). 120.0. C(5)-C(4)-H(4). 120.0. C(6)-C(5)-C(4). 119.6(2) 62.

(69) C(6)-C(5)-H(5). 120.2. C(4)-C(5)-H(5). 120.2. C(5)-C(6)-C(7). 120.55(19). C(5)-C(6)-H(6). 119.7. C(7)-C(6)-H(6). 119.7. C(6)-C(7)-C(2). 120.4(2). C(6)-C(7)-H(7). 119.8. C(2)-C(7)-H(7). 119.8. C(1)-C(8)-C(9). 120.90(17). C(1)-C(8)-H(8). 119.6. C(9)-C(8)-H(8). 119.6. O(2)-C(9)-C(8). 120.56(18). O(2)-C(9)-C(10). 116.42(17). C(8)-C(9)-C(10). 123.02(16). C(15)-C(10)-C(11). 117.96(19). C(15)-C(10)-C(9). 122.51(18). C(11)-C(10)-C(9). 119.50(17). C(12)-C(11)-C(10). 121.04(19). C(12)-C(11)-H(11). 119.5. C(10)-C(11)-H(11). 119.5. C(13)-C(12)-C(11). 120.5(2). C(13)-C(12)-H(12). 119.8. C(11)-C(12)-H(12). 119.8 63.

(70) C(12)-C(13)-C(14). 119.3(2). C(12)-C(13)-H(13). 120.4. C(14)-C(13)-H(13). 120.4. C(15)-C(14)-C(13). 120.2(2). C(15)-C(14)-H(14). 119.9. C(13)-C(14)-H(14). 119.9. C(14)-C(15)-C(10). 121.0(2). C(14)-C(15)-H(15). 119.5. C(10)-C(15)-H(15). 119.5. C(1)-O(1)-H(1). 109.5. _____________________________________________________________ Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:. 64.

(71) Table 4. Anisotropic displacement parameters (Å 2x 103)for 15109. The anisotropic displacement factor exponent takes the form: U12 ]. 2[ h2a*2U11 + ... + 2 h k a* b*. __________________________________________________________________ U11. U22. U33. U23. U13. U12. __________________________________________________________________ C(1). 38(1). 28(1). 33(1). 2(1). 6(1). 2(1). C(2). 34(1). 32(1). 33(1). 3(1). 6(1). -1(1). C(3). 42(1). 33(1). 48(1). 3(1). 17(1). -1(1). C(4). 46(1). 41(1). 53(1). 2(1). 18(1). 7(1). C(5). 36(1). 59(1). 46(1). 2(1). 14(1). 3(1). C(6). 41(1). 51(1). 54(1). 7(1). 16(1). -9(1). C(7). 42(1). 34(1). 49(1). 6(1). 10(1). -3(1). C(8). 37(1). 25(1). 40(1). 1(1). 9(1). 0(1). C(9). 38(1). 29(1). 34(1). -1(1). 6(1). 1(1). C(10). 32(1). 34(1). 36(1). -1(1). 7(1). 1(1). C(11). 43(1). 36(1). 52(1). -1(1). 15(1). 4(1). C(12). 39(1). 52(1). 61(2). 0(1). 23(1). 5(1). C(13). 38(1). 49(1). 62(2). 4(1). 18(1). -6(1). C(14). 55(2). 38(1). 117(2). -12(1). 43(2). -11(1). C(15). 49(1). 38(1). 98(2). -12(1). 41(1). -5(1). O(1). 50(1). 25(1). 82(1). 3(1). 28(1). 1(1). O(2). 47(1). 27(1). 70(1). -2(1). 22(1). 4(1). 65.

(72) __________________________________________________________________. 66.

(73) Table 5. Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å 2x 103) for 15109. __________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). __________________________________________________________________. H(3). 10177. 5895. 1265. 48. H(4). 11827. 5373. 625. 55. H(5). 13001. 6756. -27. 56. H(6). 12513. 8657. -34. 57. H(7). 10867. 9188. 604. 50. H(8). 8647. 6423. 1729. 41. H(11). 5807. 8110. 3268. 51. H(12). 4383. 6981. 3693. 58. H(13). 4356. 5061. 3066. 59. H(14). 5818. 4255. 2130. 79. H(15). 7256. 5379. 1730. 69. H(1). 8545. 9171. 1671. 75. __________________________________________________________________. 67.

(74) Single-Crystal X-ray Diffraction of (5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-3phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(phenyl)methanone. 68.

(75) Table 1. Crystal data and structure refinement for a15850. Identification code. a15850. Empirical formula. C23 H20 N2 O3. Formula weight. 372.41. Temperature. 200(2) K. Wavelength. 0.71073 Å. Crystal system. Monoclinic. Space group. P 21/c. Unit cell dimensions. a = 11.586(2) Å b = 16.568(3) Å. .168(9)°.. c = 10.025(2) Å Volume. 1899.8(6) Å 3. Z. 4. Density (calculated). 1.302 Mg/m3. Absorption coefficient. 0.087 mm-1. F(000). 784. Crystal size. 0.32 x 0.18 x 0.06 mm3. Theta range for data collection. 1.78 to 25.13°.. Index ranges. -13<=h<=13, -19<=k<=19, -11<=l<=10 69.

(76) Reflections collected. 11857. Independent reflections. 3312 [R(int) = 0.0515]. Completeness to theta = 25.13°. 98.0 %. Absorption correction. multi-scan. Max. and min. transmission. 0.9948 and 0.9727. Refinement method. Full-matrix least-squares on F2. Data / restraints / parameters. 3312 / 0 / 253. Goodness-of-fit on F2. 1.035. Final R indices [I>2sigma(I)]. R1 = 0.0504, wR2 = 0.1234. R indices (all data). R1 = 0.0871, wR2 = 0.1500. Largest diff. peak and hole. 0.398 and -0.503 e.Å -3. 70.

(77) Table 2. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å 2x 103) for a15850. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor. __________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). __________________________________________________________________ C(1). 4391(2). 1232(1). 6118(2). 27(1). C(2). 4848(2). 485(1). 6920(3). 30(1). C(3). 6108(2). 703(1). 7393(2). 27(1). C(4). 7042(2). 134(1). 7919(2). 30(1). C(5). 6776(2). -606(1). 8447(3). 35(1). C(6). 7656(2). -1135(2). 8960(3). 43(1). C(7). 8804(2). -934(2). 8924(3). 48(1). C(8). 9078(2). -210(2). 8384(3). 46(1). C(9). 8206(2). 324(2). 7881(3). 38(1). C(10). 5301(2). 2602(1). 6226(2). 28(1). C(11). 6220(2). 3166(1). 6881(2). 26(1). C(12). 6622(2). 3165(1). 8260(3). 32(1). C(13). 7425(2). 3736(1). 8820(3). 39(1). C(14). 7841(2). 4303(2). 8004(3). 43(1). C(15). 7459(2). 4306(2). 6637(3). 44(1). C(16). 6640(2). 3748(1). 6076(3). 36(1). C(17). 3144(2). 1452(1). 6241(2). 26(1). 71.

(78) C(18). 2858(2). 1809(1). 7382(3). 33(1). C(19). 1708(2). 1975(2). 7521(3). 35(1). C(20). 826(2). 1775(1). 6480(3). 32(1). C(21). 1087(2). 1393(2). 5339(3). 37(1). C(22). 2237(2). 1241(1). 5210(3). 34(1). C(23). -646(2). 2371(2). 7581(3). 56(1). N(1). 6318(2). 1461(1). 7314(2). 29(1). N(2). 5267(1). 1838(1). 6736(2). 27(1). O(1). 4535(1). 1098(1). 4764(2). 36(1). O(2). 4563(1). 2814(1). 5276(2). 38(1). O(3). -342(1). 1917(1). 6487(2). 48(1). __________________________________________________________________. 72.

(79) Table 3. Bond lengths [Å ] and angles [°] for a15850. _____________________________________________________ C(1)-O(1). 1.412(3). C(1)-N(2). 1.491(3). C(1)-C(17). 1.514(3). C(1)-C(2). 1.523(3). C(2)-C(3). 1.505(3). C(2)-H(2A). 0.9900. C(2)-H(2B). 0.9900. C(3)-N(1). 1.284(3). C(3)-C(4). 1.468(3). C(4)-C(5). 1.389(3). C(4)-C(9). 1.391(3). C(5)-C(6). 1.380(3). C(5)-H(5). 0.9500. C(6)-C(7). 1.378(4). C(6)-H(6). 0.9500. C(7)-C(8). 1.374(4). C(7)-H(7). 0.9500. C(8)-C(9). 1.377(3). C(8)-H(8). 0.9500. C(9)-H(9). 0.9500. C(10)-O(2). 1.226(3) 73.

(80) C(10)-N(2). 1.369(3). C(10)-C(11). 1.488(3). C(11)-C(12). 1.386(3). C(11)-C(16). 1.393(3). C(12)-C(13). 1.381(3). C(12)-H(12). 0.9500. C(13)-C(14). 1.382(4). C(13)-H(13). 0.9500. C(14)-C(15). 1.371(4). C(14)-H(14). 0.9500. C(15)-C(16). 1.378(3). C(15)-H(15). 0.9500. C(16)-H(16). 0.9500. C(17)-C(18). 1.374(3). C(17)-C(22). 1.397(3). C(18)-C(19). 1.390(3). C(18)-H(18). 0.9500. C(19)-C(20). 1.380(3). C(19)-H(19). 0.9500. C(20)-O(3). 1.374(3). C(20)-C(21). 1.382(3). C(21)-C(22). 1.383(3). C(21)-H(21). 0.9500 74.

(81) C(22)-H(22). 0.9500. C(23)-O(3). 1.419(3). C(23)-H(23A). 0.9926. C(23)-H(23B). 0.9869. C(23)-H(23C). 1.0118. N(1)-N(2). 1.409(2). O(1)-H(1'). 0.8590. O(1)-C(1)-N(2). 109.14(17). O(1)-C(1)-C(17). 112.15(18). N(2)-C(1)-C(17). 113.49(18). O(1)-C(1)-C(2). 107.23(18). N(2)-C(1)-C(2). 99.84(16). C(17)-C(1)-C(2). 114.16(19). C(3)-C(2)-C(1). 102.14(17). C(3)-C(2)-H(2A). 111.3. C(1)-C(2)-H(2A). 111.3. C(3)-C(2)-H(2B). 111.3. C(1)-C(2)-H(2B). 111.3. H(2A)-C(2)-H(2B). 109.2. N(1)-C(3)-C(4). 120.9(2). N(1)-C(3)-C(2). 113.53(19). C(4)-C(3)-C(2). 125.6(2) 75.

(82) C(5)-C(4)-C(9). 119.0(2). C(5)-C(4)-C(3). 120.5(2). C(9)-C(4)-C(3). 120.5(2). C(6)-C(5)-C(4). 120.5(2). C(6)-C(5)-H(5). 119.8. C(4)-C(5)-H(5). 119.8. C(7)-C(6)-C(5). 119.7(2). C(7)-C(6)-H(6). 120.1. C(5)-C(6)-H(6). 120.1. C(8)-C(7)-C(6). 120.4(2). C(8)-C(7)-H(7). 119.8. C(6)-C(7)-H(7). 119.8. C(7)-C(8)-C(9). 120.2(2). C(7)-C(8)-H(8). 119.9. C(9)-C(8)-H(8). 119.9. C(8)-C(9)-C(4). 120.2(2). C(8)-C(9)-H(9). 119.9. C(4)-C(9)-H(9). 119.9. O(2)-C(10)-N(2). 119.8(2). O(2)-C(10)-C(11). 121.7(2). N(2)-C(10)-C(11). 118.5(2). C(12)-C(11)-C(16). 119.0(2). C(12)-C(11)-C(10). 122.8(2) 76.

(83) C(16)-C(11)-C(10). 118.0(2). C(13)-C(12)-C(11). 120.1(2). C(13)-C(12)-H(12). 119.9. C(11)-C(12)-H(12). 119.9. C(12)-C(13)-C(14). 120.0(3). C(12)-C(13)-H(13). 120.0. C(14)-C(13)-H(13). 120.0. C(15)-C(14)-C(13). 120.4(2). C(15)-C(14)-H(14). 119.8. C(13)-C(14)-H(14). 119.8. C(14)-C(15)-C(16). 119.8(2). C(14)-C(15)-H(15). 120.1. C(16)-C(15)-H(15). 120.1. C(15)-C(16)-C(11). 120.6(3). C(15)-C(16)-H(16). 119.7. C(11)-C(16)-H(16). 119.7. C(18)-C(17)-C(22). 118.1(2). C(18)-C(17)-C(1). 122.1(2). C(22)-C(17)-C(1). 119.6(2). C(17)-C(18)-C(19). 122.1(2). C(17)-C(18)-H(18). 119.0. C(19)-C(18)-H(18). 119.0. C(20)-C(19)-C(18). 118.9(2) 77.

(84) C(20)-C(19)-H(19). 120.6. C(18)-C(19)-H(19). 120.6. O(3)-C(20)-C(19). 124.4(2). O(3)-C(20)-C(21). 115.4(2). C(19)-C(20)-C(21). 120.2(2). C(20)-C(21)-C(22). 120.1(2). C(20)-C(21)-H(21). 119.9. C(22)-C(21)-H(21). 119.9. C(21)-C(22)-C(17). 120.5(2). C(21)-C(22)-H(22). 119.7. C(17)-C(22)-H(22). 119.7. O(3)-C(23)-H(23A). 114.4. O(3)-C(23)-H(23B). 110.7. H(23A)-C(23)-H(23B) 107.3 O(3)-C(23)-H(23C). 102.9. H(23A)-C(23)-H(23C) 107.9 H(23B)-C(23)-H(23C) 113.9 C(3)-N(1)-N(2). 107.33(18). C(10)-N(2)-N(1). 119.27(17). C(10)-N(2)-C(1). 121.78(18). N(1)-N(2)-C(1). 111.09(16). C(1)-O(1)-H(1'). 106.7. C(20)-O(3)-C(23). 117.5(2) 78.

(85) _____________________________________________________________ Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:. 79.

(86) Table 4. Anisotropic displacement parameters (Å 2x 103)for a15850. The anisotropic displacement factor exponent takes the form: U12 ]. 2[ h2a*2U11 + ... + 2 h k a* b*. __________________________________________________________________ U11. U22. U33. U23. U13. U12. __________________________________________________________________ C(1). 26(1). 31(1). 24(2). -6(1). 1(1). -1(1). C(2). 24(1). 28(1). 38(2). -4(1). 1(1). 1(1). C(3). 26(1). 28(1). 27(2). -1(1). 2(1). 1(1). C(4). 28(1). 30(1). 29(2). -4(1). -1(1). 3(1). C(5). 36(1). 29(1). 38(2). -1(1). 0(1). -1(1). C(6). 49(2). 31(1). 46(2). 5(1). -4(1). 4(1). C(7). 46(2). 38(2). 53(2). 1(2). -10(1). 15(1). C(8). 28(1). 48(2). 59(2). -3(2). -4(1). 6(1). C(9). 32(1). 34(1). 45(2). 1(1). 1(1). 0(1). C(10). 26(1). 30(1). 28(2). 1(1). 4(1). 5(1). C(11). 24(1). 26(1). 29(2). 0(1). 5(1). 4(1). C(12). 32(1). 33(1). 31(2). 0(1). 8(1). 5(1). C(13). 37(1). 43(2). 34(2). -11(1). -2(1). 2(1). C(14). 33(1). 36(1). 57(2). -12(2). 2(1). -4(1). C(15). 40(2). 38(1). 53(2). 5(2). 7(1). -9(1). C(16). 38(1). 38(1). 33(2). 4(1). 2(1). -2(1). C(17). 24(1). 25(1). 26(2). -2(1). 1(1). -1(1). 80.

(87) C(18). 25(1). 42(1). 30(2). -6(1). -2(1). -2(1). C(19). 30(1). 42(1). 35(2). -8(1). 8(1). 2(1). C(20). 21(1). 32(1). 41(2). 1(1). 2(1). 1(1). C(21). 28(1). 42(1). 37(2). -3(1). -7(1). -1(1). C(22). 31(1). 38(1). 30(2). -6(1). 0(1). 1(1). C(23). 33(1). 57(2). 80(3). -19(2). 16(2). 5(1). N(1). 22(1). 30(1). 32(1). 1(1). 1(1). 3(1). N(2). 21(1). 27(1). 31(1). 1(1). -2(1). 2(1). O(1). 36(1). 41(1). 30(1). -4(1). 4(1). 3(1). O(2). 37(1). 41(1). 34(1). 5(1). -6(1). 2(1). O(3). 23(1). 57(1). 62(1). -8(1). 4(1). 4(1). __________________________________________________________________. 81.

(88) Table 5. Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å 2x 103) for a15850. __________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). __________________________________________________________________. H(2A). 4427. 394. 7692. 37. H(2B). 4779. -2. 6341. 37. H(5). 5983. -748. 8455. 42. H(6). 7470. -1636. 9336. 52. H(7). 9410. -1299. 9274. 57. H(8). 9872. -77. 8359. 55. H(9). 8399. 823. 7506. 45. H(12). 6345. 2771. 8820. 38. H(13). 7692. 3738. 9766. 47. H(14). 8395. 4693. 8392. 51. H(15). 7757. 4691. 6078. 52. H(16). 6360. 3760. 5133. 44. H(18). 3466. 1946. 8098. 39. H(19). 1531. 2223. 8320. 42. H(21). 474. 1236. 4641. 45. H(22). 2412. 990. 4413. 40. 82.

(89) H(23A). -408. 2119. 8481. 67. H(23B). -289. 2912. 7614. 67. H(23C). -1530. 2376. 7385. 67. 4333. 1537. 4332. 43. H(1'). _______________________________________________________________________. 83.

(90) 2-1、前言 19 世紀時，人類史發生了走向近代化的重大事件－工業革命，改變了產業及社會結構，大量的礦產、石油等自然資源，從這段時期開始被大量開發直至今日。為了提升生活及產業品質，科學研究受到人類的重視，合成方法廣泛的應用工業及生物醫學上，合成研究因此開始蓬勃發展，許多現今可見的化學期刊亦可追朔至此時期開始刊登。然而在此同時，工業及相關產業研究所帶來的汙染卻也同時荼毒了整個大自然，造成現代人多種健康問題的來源，亦使得自然生態受到了不可回復的破壞。有鑑於化學廢棄物對環境的破壞，科學家開始反思除了在追求產值及品質的提升之外，是否也該考慮降低對環境的傷害。1991 年，美國化學會 (ACS)提出了綠色化學的概念，對研究所產生的汙染物做有效的防治以及處理，強調對環境無害的化學研究，以對環境友好並與之共生為最高目標。此一概念提出後立即得到各國科學家的支持，綠色化學自此獨樹一格，形成了主流化學的研究項目之一，如英國皇家學會便於 1999 年創立了綠色化學刊物。綠色化學的主要訴求為下列 12 點:防止環境污染物、設計更安全之化合物及產物、降低合成方法危險性、使用可再生原料、以催化劑取代當量試劑、避免衍生物的產生、原子經濟最大化、使用安全溶劑及反應條件、提高能源效率、設計可被環境分解之產物、全程監控降低汙染以及反應危險性的降低。根據上述的原則，科學家努力設計了各種合成方法，試圖滿足上述的 12 點原則，例如在反應中減少溶劑的使用，或者使用水作為溶劑，在催化劑的選用上也以綠色催化劑為主，強調低污染性以及可回收性。在 2005 年，野依良治教授提出了綠色化學的三個突破點 1: 使用超臨界二氧化碳作為綠色溶劑、水相過氧化氫的清潔氧化反應、在不對稱合成中使用氫氣，足以證明綠色化學之蓬勃發展。. 84.