應用於控制釋放的高分子

早期有許多高分子物質應用於生物領域，主要是因為特殊的物理性 質，例如 Polyurethanes（PU）有良好的彈性可發展為醫用人工臟器；矽膠

（Silicones）有絕緣性並具備生物相容性以及熱安定性等特點，而成為生醫 用途的材料；Polymethyl methacrylate（PMMA）透明、質輕又具備物理強 度，可作為硬性隱形鏡片；Polyethylene（PE）的膨脹係數小可作為外科手 術的縫線或是人造血管的材料；Poly(vinyl pyrrolidone)（PVP）的良好懸浮 能力，在食品加工上作為品質改良用、釀造用及食品製造用劑。

近年來可降解性高分子被廣泛應用於生物醫學技術和醫學治療上，舉 凡藥物輸送系統（Heller 1984）、外科手術使用之可吸收線材（Chu 1985）、

血管支架（Agrawal et al., 1992）和組織重生的植入物（Cima et al., 1991）、

癌症的局部治療（Brem et al., 1993； Schold et al., 1991）、疫苗的開發（Alonso

et al., 1993）等。

利用於侵蝕控制釋放系統的高分子，即為可降解性高分子，這類高分 子物質通常具有可水解之鍵結，如酯基、醯胺基、尿素基等，主要可分為 天 然 高 分 子 和 人 工 合 成 高 分 子 兩 大 類 。 天 然 高 分 子 ， 如 ： 膠 原 蛋 白

（Collagen）、褐藻酸鹽（Alginate）、透明質酸（Hyaluronic acid）、明膠

（Gelatin）、幾丁質（Chitin）、幾丁聚醣（Chitosan）等，這些天然高分子 純化及商品量化困難且成本高，材料本身的機械強度較差，抗分解能力及

分解速度控制不容易，於是人工合成之可降解高分子高度被研究應用，包 括聚醚類、聚胺類、聚酯類，常見者為：聚乳酸（Polylactic acid, PLA）、聚 甘 醇 酸 （ Polyglycolic acid, PGA ）、 乳 酸 和 甘 醇 酸 共 聚 物

（ Poly(lactide-co-glycolides), PLGA）、聚酐（Polyanhydrides）、聚原酸酯

（Polyorthoesters）等，其中又以聚酯類最被廣泛使用，如PLA、PLGA等。

所有高分子都會降解，以降解發生所需時間之長短可區分為長時間才會降 解之「非降解性高分子（Non-degradable polymer）」與短時間內可降解之「降 解性高分子（Degradable polymer）」。高分子降解可由諸多形式促成，如：

光裂解、熱裂解、機械性裂解、化學性裂解等（Gopferich, 1997），所謂生 物可降解性高分子，則是可在生物體內經由水解（Hydrolysis）或由生物環 境中的因子如：鹽離子、酵素催化水解。許多學者曾針對高分子「降解

（Degradation）」和「侵蝕（Erosion）」提出不同定義，一般而言「降解」

指的是高分子骨幹鍵結被切斷形成寡聚物（Oligomer）經一連串水解斷鍵最 後產生單體（Monomer）的連續過程，而「侵蝕」是指經由高分子斷裂成 之寡聚物或單體被釋出而致原高分子減少質量之結果（Tamada and Langer, 1993）。高分子在生物體內降解的過程包含三步驟：一開始水滲入高分子主 體，也可能伴隨發生高分子膨脹的現象，接著高分子水解產生寡聚體或單 體等水溶性產物，進而使高分子微結構改變並形成許多孔洞使產物分子釋 放至周遭環境中以致高分子質量減少（Mathiowitz et al., 1993）。尤其聚酯類

高分子，其水解是一種自我催化（Autocatalysis）的降解機制，由於其降解 產物造成高分子主體內部pH值改變而調控了降解的速率（Li and McCarthy, 1999）。一些可降解性高分子其組成成分為生物體內可自然代謝之分子如 PLA和PLGA，故以此高分子之各種植入物的形式置於生物體內，可藉由其 在生物體內的降解 並依體內自然代謝機制排出體外，而不致造成體內代謝 上的障礙（Vert et al., 1981），因此這些高分子一般具有良好之生物相容性

（Biocompatible），也省去植入後再經外科手術取出之麻煩。

並非每一種高分子物質或藥物都可設計成理想的藥物控制釋放系統，

亦即無法達成穩定的零級釋放速率，因此在設計藥物控制釋放系統時必須 考量高分子本身特性及影響其降解的諸多因素。以高分子本身特性而言，

會 影 響 高 分 子 降 解 之 因 子 ， 也 就 能 參 與 調 控 物 質 或 藥 物 釋 放 之 速 率

（Gopferich, 1997），甚至藥物和高分子間之交互作用，也是影響藥物釋放 速率之重要因子。

諸多影響控制釋放系統高分子降解速率及藥物釋放速率的因素如下：

（1） 鍵的種類：高分子骨幹（Backbone）上鍵結的形式決定水解的速率。表 1-1為各類型鍵結水解之速率。（Gopferich, 1996）

表 1-1.各類型可水解之鍵結與半生期。（Gopferich, 1996）

（2） pH值：pH值的改變會催化高分子水解，特別是以酯鍵（Ester bond）

聚合而成之高分子，可經由酸或鹼催化分解（Gopferich, 1996）。

（3） 溫度：在高於高分子玻璃轉移溫度Tg值（Glass transition temperature）

之上的溫度下，其降解速率也會增加（Li and McCarthy, 1997）。

（4） 高分子共聚物的組成成分：共聚高分子物質因其共聚比例之不同，可 能有不同的物理性質如玻璃轉移溫度Tg（Gopferich, 1996）或親疏水 性程度不同，因而也造成降解速率之差異（Wang et al., 2004）。

（5） 高分子的親水性程度：愈是親水性高分子在含水的環境中攝水量較

多，也提升高分子的降解速率（Ron et al., 1993）。

（6） 高分子的分子量：在許多研究中指出，高分子分子量減少時，攝水量 增加更加速高分子的降解。

（7） 高分子系統的形狀及大小：高分子被設計成不同的植入物形狀如薄膜 或是微粒其降解速率也呈現不同結果（Witt and Kissel, 2001）。

（8） 藥物融入高分子的濃度：藥物比例愈高，burst effect 的量愈多，藥物 比例愈低，則釋放的總量愈少。（Wang et al., 2004）

（9） 包埋的藥物或物質和高分子間之交互作用力：藥物的親疏水性、酸鹼 性、極性等，和選用的高分子是否產生強的交互作用，在降解過程是 否會破壞藥物活性，若是包埋蛋白質類的物質時更須注意在降解過程 中是否因此造成蛋白質變性 (Denaturation)、凝結 (Aggregation)或降 解等。

在高分子降解過程中可觀察到某些性質的改變，如:結晶產生、pH值改 變、分子量降低、攝水量增加、質量減少、微結構改變、體積膨脹、孔洞 增加等（Li and Vert, 1994；Wang et al., 2004；Li and McCarthy, 1999；Jimoh

et al., 1995；

PLA和PLGA等高分子常見用於控制釋放，茲就其控制釋放與降解特性 分述如下：

Polylactic acid 或 Polylactide (PLA) 是由乳酸為單體經熱催化開環聚

合而成之高分子，其反應式如圖1-6，為具有生物可降解、熱塑性之脂肪族

聚酯類聚合物。

錯誤!

圖1-6. PLA 之開環聚合反應式。

已有許多學者進行此高分子降解特性之研究（Li et al., 1990； Vert et al., 1991; Therin et al., 1992； Grizzi et al., 1995），也因此常被用為藥物控制釋 放系統的基材。PLA在37℃、pH＝7.4的環境中之降解機制為：一開始位於 表面水溶性的寡聚體產物先行擴散並溶於介質中，而降解後表面形成之羧 基（Carboxylic end group）則被緩衝液中和，最後結果是表面降解慢於內部 降解（Li and McCarthy, 1999）。相對於其他可降解性高分子，PLA的降解速 率較慢，尤其在PLA分子量極大時要降解並不容易，必須在15000g/mol以下 才會有明顯的降解發生（Pitt et al., 1981），此時高分子的滲透性和親水性也

隨之增加（Lamprecht et al., 2000）。由於其為聚酯化合物易受酸或鹼催化水 解，故酸性藥物包埋於此基材會增強酯鍵水解而加速其降解速率（Vert et al., 1991； Tarvainen et al., 2006）；而鹼性藥物包埋於此基材中，則可能因為鹼 催化酯鍵水解而加速降解（Tarvainen et al., 2006； Maulding et al., 1986），

也可能因為鹼中和了高分子末端的羧酸根而抑制降解（Bodmeier and Chen, 1989； Mauduit et al., 1993）；至於中性藥物，親水性藥物增強其降解，而 疏水性藥物則抑制其降解（Vert et al., 1991）。沒有添加塑化劑的PLA薄膜

（Mw∼250000）其玻璃轉移溫度Tg為43.5℃，低於此溫度時高分子是玻璃 相，不具彈性不易延展，抗壓性亦差（Kranz et al., 2000），若要以此高分子 為基材做為生物體植入物則可能不夠柔軟適用。

Polyglycolide 或 Polyglycolic acid (PGA) 是由甘醇酸為單體經熱催化

開環聚合而成之高分子，其反應式如圖1-7，也是生物可降解、熱塑性之脂

肪族聚酯聚合物。

圖1-7. PGA 之開環聚合反應式。

由於可溶解 PGA 的溶劑有限，少有單獨以此高分子做為控制釋放基

材，然而卻可將之與它種高分子共聚以改變其降解釋放特性，如PLGA。

PLGA 是 目 前 最 廣 泛 被 用 來 做 為 控 制 釋 放 基 材 的 高 分 子 材 料

（Brannon-Peppas, 1995； Athanasiou et al., 1996），它是由乳酸和甘醇酸兩 種單體經由不規則的開環加成反應形成之共聚聚合物（Copolymer），其共 聚結構如圖1-8。

圖1-8. PLGA是由乳酸和甘醇酸以不定比例共聚而成。

PLGA 的降解機制也是經由酯鍵的水解，釋放出的單體即為乳酸和甘醇 酸，具有生物可降解性及生物相容的特性（Jain et al., 1998），PLGA 高分子 之 Tg 值同 PLA 會隨分子量減少而降低，甚至會隨 PLGA 中乳酸比例下降 而降低（Omelczuk and McGinity, 1992； Engelberg and Kohn, 1991），推測 聚乳酸是較為疏水性(Hydrophobic)之分子，而聚甘醇酸是較為親水性之分 子，所以共聚成之PLGA 若甘醇酸含量提高則親水性較 PLA 明顯，降解速 率也快於PLA（Kranz et al., 2000）。於是用於控制釋放系統之 PLGA 則可

X: 乳酸單體之數目 Y: 甘醇酸單體之數目

藉由其乳酸和甘醇酸的比例調整其物理特性，再者由於分子量和乳酸對甘 醇酸之比例同為影響降解速率之重要因子，故可同時調控藥物釋放之速率

（Park, 1994）。

綜合許多以可降解性高分子為基材的控制釋放研究報告，諸如高分子 的組成成分、高分子微結構、分子量、親疏水性、共聚物的單體比例和單 體在聚合時的排列方式、高分子和藥物的交互作用、pH值、鹽的濃度、製 成的植入物形狀、植入之部位、高分子吸附環境中的物質如水、脂質、離 子的特性，和高分子因水或酵素催化降解之機制等因素都會影響藥物自高 分子中釋放的速率（Tarvainen et al., 2006； Hutchinson and Furr, 1990； Li and McCarthy, 1999； Witt and Kissel, 2001； Bayomi, 1994； Miyajima et al., 1998； Sung et al., 1998； Rothen-Weinhold et al., 1999； Vogelhuger et al., 2001），此外，在研究也顯示控制釋放系統添加的藥量也會左右釋放的速率

（Tarvainen et al., 2006）。因此利用適合於生理條件下適度降解以達藥物穩 定釋放速率之高分子，將可成為藥物輸送之良好媒介。