第一章 緒論
第三節 敗血症引發肺部損傷
肺臟為身體氧氣提供之場所，位於胸腔內分左右兩邊，左肺含有 2 個肺葉，右肺則有 3 個葉肺，而氣體進入肺臟主要輸送途徑為鼻腔 (Nasal cavity)、咽(Pharynx)、喉(Larynx)、氣管(Trachea)、支氣 管(Bronchus)、細支氣管(Bronchioles)、終末細支氣管(Terminal bronchioles)、呼吸性支氣管(Respiratory bronchioles)、肺泡管 (Alveolar duct)、肺泡囊(Alveolar sac)及肺泡(Alveolar)，進行 氣體交換，提供氧氣、排出二氧化碳並且調節血液氫離子濃度。
3-2 肺泡巨噬細胞
在 肺 臟 中 的 巨 噬 細 胞 主 要 有 四 種 ， 分 別 為 肺 泡 巨 噬 細 胞 (Alveolar macrophage ； AM) 、 間 質 巨 噬 細 胞 (
Interstitial
macrophage
)、血管內巨噬細胞(Intravasular macrophages)及樹枝細胞(Dendritic cell)。身體內各器官的巨噬細胞都是由骨髓中的先驅 細胞衍生而來，骨髓中骨幹細胞分化成單核芽球(Monoblast)，進而 衍 生 成 前 單 核 球 (Promonocyte) ， 於 血 液 中 分 化 成 單 核 球 (Monocyte)，進入組織或器官即為巨噬細胞(Balsind，1997)。AM 的 大小約 15~50μm，細胞核呈現濃染無分葉，細胞質內有顆粒及細胞 質空泡，細胞質與細胞核的比例為 3:1，約可存活 120 天(Mann et al.，1971)。
AM 是位於肺泡中的單核吞噬細胞，它主要貼附於富含空氣的肺 泡上皮細胞或肺泡壁上(Sylvia et al.，2003)，而 AM 的功能除了清 除老化細胞，最主要的功能是辨識入侵的微生物，如細菌、黴菌、微 塵、抗原等(Khadom et al.，1985)。當 AM 受到刺激活化時會分泌酵 素以進行吞噬及消化功能，並且釋放一些細胞激素如(TNF-α、IL-1、
IL-12)、趨化性發炎物質(MIP-2、MIP-1α)及群落刺激因子，這些 AM 分泌出來物質可誘導顆粒性白血球和單核球幹細胞的複製，並吸 引顆粒性白血球和單核球細胞遷移到肺臟組織中，強化防禦系統對抗 感染原(Golde et al.，1972)；當巨噬細胞將抗原吞噬並處理後，會 將抗原呈現給 T 細胞促使 T 細胞活化，所以 AM 為肺臟下呼吸道防禦 機制的第一道防線(Damon et al.，1983)。
3-3 肺細胞死亡之生理及病理角色
細胞的死亡有兩種不同表現型態，分別為細胞壞死(Necrosis) 及細胞凋亡(Apoptosis)。細胞壞死主要是因為一些非正常生理的因 素發生，如熱及藥物導致的損傷、感染、梗塞、缺氧等因素，進而使 細胞產生腫脹、細胞膜被分解破壞、蛋白質變性、胞器裂解融化，最 後細胞死亡(Duvall et.al.，1985)。細胞凋亡主要是細胞所出現的 一種自發性程序性的死亡過程(programed cell death)，而細胞凋亡 這個名詞，在 1972 年首次被 Kerr，Wyllie 和 Currie 所提出，其主 要特徵為單一細胞出現細胞皺縮、核裂解、凋亡小體的產生(Kerr et al.，1972)。而細胞凋亡與壞死時常同時出現，如貧血及氧化物質的 產生皆會促使細胞凋亡與壞死(
Keith
，2001)。細胞凋亡的產生主要受到發炎性(Proinflammatory)及抗炎性 (Anti-inflammatory)反應之間相互平衡所調控(Christine et al.，
2001)。有報告指出細胞壞死會引發炎症反應，反之細胞凋亡會引起 抗炎症反應(
Keith
，2001)，當身體初期產生炎症反應時，會抑制嗜中 性球、巨噬細胞和其他細胞的凋亡，而延長其功能性及生存，但此生 存的延長破壞了調控的平衡，可能會導致嗜中性球、巨噬細胞大量產 生 有 害 物 質 ， 造 成 組 織 的 傷 害 及 負 擔 (Hamada et al.， 1999；Hotchkiss et al.，1997)。目前嚴重敗血症造成肺細胞死亡的原因
尚未清楚，有報告指出在敗血症肺傷害中的嗜中性球及肺部巨噬細胞 凋亡增加，而細胞凋亡是嗜中性球自炎症組織中移除的路徑之一 (Christine et al.，2001)，其他相關研究也顯示敗血症會增加免疫 淋巴球細胞的凋亡(Hotchkiss et al.， 2001)。
3-4 敗血症對肺部的傷害
敗 血 症 是 肺部損傷及抗菌機轉尚未清楚，而肺泡巨 噬 細 胞 (Aveolar macrophage；AM)是肺部一個很重要的免疫細胞，且為下呼 吸道防禦機制第一道防線；AM 是直接接觸病源體的噬菌細胞，並擴 大肺部炎反應，引起多種白血球趨化現象和細胞激素如 TNF-
α
IL-1、IL-6 (Raju et al.，2001)。
AM 於 出 血 及 敗 血 症 後 ， 經 由 NF-κB 及 MAPK 調 控 釋 放 的 cytokines 及 chemokines (Doraid et al.，2002)，是形成肺部損傷 疾病重要因素。C-X-C chemokines 可促進嗜中性白血球黏附到內皮 細胞轉移至肺部組織(Czermak et al.，1999；Schmal et al.，1996)，
在轉移至肺泡後會產生過氧化? (Myeloperoxide；MPO)和彈性蛋白?
(Elastase)，MPO 會造成脂質過氧化及細胞膜受損，elastase 則會使 膠原、蛋白多醣及纖維素被分解，造成細胞外基質和基底膜受損，進 而損傷肺泡上皮使毛細血管滲漏影響氣體交換功能(Redl et al.，
1993)。
巨 噬 細 胞 受 到 LPS 刺 激 產 生 的 MIP-2 會 使 PMN (Polymorphonuclear Cell)進入組織間隙，PMN 進入肺部組織與急性 肺部損傷(Acute lung injury；AIL)形成有關 (Czermak et al.，
1999；Schmal et al.，1996；Randal et al，2002)；且 LPS 也會增 加肺泡巨噬細胞、肺上皮細胞、內皮細胞和間質細胞釋出 Nitric Oxide (NO)，NO 有抑菌、殺菌和阻止黴菌生長功能(Kristor et al.，
1998；Wolkow，1998)，在生理上 NO 是提供一個保護的功能，但其過 多時也會造成肺部損傷(Ischiropoulos et al.，1992)。
炎症過程是潛在組織破壞和免疫防禦、保護及修補組織之間的平 衡；肺部損傷早期稱為急性肺傷害(Acute lung injury；ALI)，晚期 嚴重的 ALI 就稱為急性呼吸窘迫症(Acute respiratory distress syndrome；ARDS；Rubenfeld et al.，1999)，而 ARDS 是炎症反應過 度所造成的肺部組織損傷(Windsor et al.，1993；Martin，1997)，
主要是因炎症反應過程中，受 LPS 活化的單核球和巨噬細胞釋放出 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等細胞激素，進而活化血管內皮細胞 (Endothelium)及促使嗜中性球(Neutrophils)蓄積於肺部微血管 中，並大量釋放自由基(Free radical)，導致肺組織損傷(Alexander et al.，2001；Brigitte et al.，1999)。在外科 ICU 每 10 萬人就 有 10-14 個 ARDS 病患，其死亡率高達 36-52%(Reynolds et al.，
1998)；除此之外尚有許多物質參與肺部損傷反應，經由免疫反應持 續進行，會形成更嚴重的組織損傷及器官衰竭。
第四節 糖尿病概論