第二章 總論
第一節 文獻回顧
一、 惡性腫瘤
根據中華民國行政院衛生署九十八年度歷年主要死因統計，惡性腫瘤 ( malignant tumor ) 的死亡率從西元 1982 至 2008 年止，連續 27 年高居首 位，而且逐年增加。惡性腫瘤致病的原因很多，包括生活作息不正常，飲食 習慣的偏差，生理因素的引發，心理壓力無法調適，環境因子的誘導…等等，
都會造成致癌的危險因子。而且每一部位的腫瘤發生的原因也不盡相同，因 此治療的藥物無法達到全面性治療各部位腫瘤的效果。
二、 鼻咽癌
鼻咽癌屬於頭頸部癌症的一種，其發生的位置位於人體咽喉上端及鼻腔 正後方之區域。就流病學的分析，鼻咽癌流行以中國人的罹病率最高，根據 行政院衛生署統計，西元 1982 年惡性腫瘤首度成為國人十大死因之首，當 時十大癌症死因中鼻咽癌的排行為第六名。雖然於西元 1998 年台灣鼻咽癌
其他歐美日等國家。其原因可能為人種因素[1, 2]、Epstein-Barr virus 感染引 發[3-5]、或是食用高鹽、刺激性食物所引起[6]。初期的鼻咽癌一般是以放射 線療法予以治療，其 5 年的存活率可達 70 % 以上，但是如果腫瘤已發生轉 移頸部淋巴之情形，則其5 年存活率僅有 10 % ~ 40 %。另一方面，化學治 療在頭頸部癌的治療上相對較其他癌症有較高的敏感性，因此化學治療的輔 助顯得更具意義。不過，經常因為癌細胞對於化學治療藥物產生抗藥性而失 去療效，所以必須找尋可以替代的新藥以預防治療失敗。
三、 抗癌藥物介紹
事實上抗腫瘤藥物的來源相當的多樣，大部分來自動植物的生物萃取 物，以動物為例的抗腫瘤藥物如近年來發現的抗腫瘤藥物 discodermolide[7]
就被證明具有很好的抑制腫瘤細胞生長作用，甚至它的抗腫瘤效果比 Taxol® 來的好，它的來源則是從海中的一種海綿 Discodermia dissoluta 中所分離出 來的化合物。另外，自古以來人類常從中草藥中找尋治病的藥方，當然許多 植物中也含有抗腫瘤活性的成分，例如長春花（ Catharanthus roseus (L.) G.
DON ）即含有多達 70 種以上生物鹼，有長春鹼 (vinblastine)、長春新鹼 (leurocristine)、四氫雞腳木鹼 (tetrahydroalstonine)、派利文鹼 (perivine)、長 春花鹼 (catharanthine)、lochneridine、lochnericine、carharosin 等，其中亦含
有多種有效抗腫瘤成分。近年來，抗腫瘤藥物更將觸角延伸展至真菌界的領 域來尋找有效的抗癌成分，很多真菌的萃取物例如真菌類的多醣體成分 ( polysaccharide )[8, 9]，或是二級代謝產物 clavaric acid[10]，都被證明具有有 效的抗腫瘤的活性，並且深具成為未來抗腫瘤新藥的潛力。因此對於真菌萃 取化合物的抗癌活性研究亦逐漸的發展當中。
四、 抗癌藥物作用機轉
目前臨床上治療鼻咽癌的方法有 : (一) 放射線治療:
由於頭頸部癌的解剖位置特殊，因此頭頸部癌的治療一般首選治 療方式為放射性治療。一般而言，放射線治療的局部控制率 > 85 %。
其治癒率直接與腫瘤大小和腫瘤範圍有關係。
(二) 手術治療 :
頭頸部在人體扮演呼吸、吞嚥、發聲等重要的生理功能，而其立 體構造複雜，且相鄰的孔竅又互有關聯，因此鼻咽癌不易以手術方式來 治療處理。癌症的手術治療不只是切除癌化的部位，還要一併切除部分 正常組織，以防止肉眼不可見的癌細胞殘留在體內。如果只將表面的腫
以頭頸癌的手術治療，一定要兼顧腫瘤切除以及保留重要的功能。綜 此，除非在鼻咽癌有復發或轉移之情況時，某些病人才有可能考慮施行 拯救性手術切除。
(三) 化學治療
採用單一的化學治療法，藥物治療的反應率約為 15 ~ 30 %。不 過如果使用合併化學治療其中包括兩種傳統鼻咽癌化學治療劑
cisplatin 和 5-fluorouracil ( 5-FU )，其腫瘤反應率可達 75 %。這也顯示 化學治療所扮演的重要角色。雖然同步給予放射線及化學藥物治療所導 致口腔黏膜毒性、骨髓造血機能抑制等副作用。然而研究顯示，cisplatin 可以與放射線同步進行，提高病人的腫瘤細胞毒殺效果，加上白血球生 長素、良效止吐藥的上市、以及優良的放射線技術，因此出現了藥物與 放射線同步使用的臨床應用。因為採取同步放射線及化學治療、以及輔 助性的化學治療，所有各期病人五年的平均存活率可達70%。
(四) 免疫治療
最近對於鼻咽癌的研究也朝向免疫治療，因為研究發現大部分的 鼻咽癌患者為 Epstein–Barr virus 感染 (+)，被感染的細胞會出現專一 的 latency II phenotype of latent membrane proteins (LMPs) 1 and 2 表面
抗原，於是發展對抗此抗原的細胞毒殺型 T 細胞，亦成為對抗鼻咽癌 的治療方針之一[11]。
五、 開發新穎的真菌萃取化合物
本實驗室所研究的真菌萃取物 LTH1-116-1 ( cephalochromin ) 來自台 北醫學大學李宗徽老師慷慨的提供。其化合物的結構屬於 phenolic dimmer.
Bis ( naphtha-γ-pyrone ) 的衍生物。這類衍生物的化合物目前仍很少被研究。
根據以前學者的研究，cephalochromin 對人類口腔上皮癌 KB cells 有抑制的 效果，其 IC50 為 154.4 nM，證明其具有抗癌的能力[12]。另外，
cephalochromin 亦被證實為強效的 calmodulin-sensitive phosphodiesterase ( PDE ) 抑制劑，其抑制 calmodulin-sensitive PDE 的 IC50 約在 40 ~ 47 nM，對 calmodulin-independent PDE 的 IC50 約在 2 ~ 40 μM [13]。另外，在 老鼠的類巨噬細胞株，以 lipopolysaccharide 和 interferon-γ 引導一氧化氮 ( nitric oxide ) 的合成將會被 cephalochromin 所抑制[14]。最近的研究發現，
cephalochromin 也可直接作用於 enoyl-ACP reductase，以抑制細菌脂肪酸 ( fatty acid ) 鏈結延長而達到抑菌的效果，尤其是 FabI 表現旺盛的細菌如 Staphylococcus aureus 和 Escherichia coli，IC50 分別是 1.9 μM 和 1.8 μM，
對於日後抗生素的研發提供新的機轉與方向[15]。
本實驗室針對 cephalochromin 的抗癌活性、機轉，以鼻咽癌細胞株模 式檢測此化合物造成細胞死亡的原因為何?同時也追蹤造成細胞死亡相關的 蛋白質變化，以確定其造成死亡相關的路徑為何?我們呈現了初步的研究結 果，這也是第一次有關 cephalochromin 對於抑制 NPC carcinoma 機轉的研 究。