文獻探討

1-1-1. 神經傷害的種類

在神經系統中，有許多神經化學物質是會對神經系統有傷害的，例 如在癲癇病中發生過多穀胺酸所媒介的神經傳導、對電壓敏感的鈉離 子、鈣離子通道失常、γ-aminobutyric acid (GABA)媒介傳導和酸鹼度的 失衡都能造成神經損傷和細胞死亡；無論神經系統急性或慢性傷害，都 會造成神經退化，急性神經損傷包括出血與缺血性中風、腦部外傷、新 生兒缺血-再灌流傷害、脊髓損傷，慢性神經退化表現在各種疾病上，主 要分成運動障礙型、認知障礙型及混合型。運動障礙型的疾病包括運動 不能型(akinetic form)、僵硬型(rigid form)(多數為椎體外系統障礙)、運 動亢進型(hyperkinetic)(包括基底核(basal ganglia)、小腦原因的運動失調 (ataxia))和運動神經元的問題；認知障礙或失憶症包括頂葉和額葉失調產 生的冷漠(apathy)、去抑制(disinhibition)、憂鬱和記憶混亂⁽¹⁹⁾。以上分類 為臨床上常使用的症狀分類方法，而各種症狀的發生主要決定還是於功 能異常神經元的位置。以症狀來分類可以幫忙臨床診斷，但無法深入病 因探討，因為臨床症狀迥異的神經系統疾病之病因和病理過程可能是一 樣的⁽²⁰⁾。常見神經傷害的種類及病理機轉如下：

(1) 發炎：神經退化與發炎訊號常同時發生在中樞神經系統疾病中。當

急性神經退化疾病例如腦中風發生後，參與發炎的細胞有三種：第一，

由血液來的白血球、第二，腦部最主要的免疫細胞，屬於巨噬細胞的微 小膠細胞、第三，具腦部結構支持功能的星狀細胞，這些免疫細胞先在 腦組織中活化，隨後造成腦組織的發炎性傷害。中性球是中風後最早在 腦部引起發炎反應的白血球，它是細胞素與趨化素主要的分泌者⁽²¹⁾，白 血球要進入腦部所須的黏附因子 selectins、immunoglobulin superfamily 和 integrins 都扮演重要角色^{(22, 23)}，與中風相關主要造成傷害的細胞素有 interleukin-1 (IL-1，包括 IL-1α和 IL-1β)與 tumor necrosis factor-α(TNF-α)

(24)，IL-6、IL-10、TGF-β1 亦參與其中，而這三者的角色目前被認為是 保護性的⁽²⁵⁾，在中風參與發炎反應的趨化素(chemokine)主要為 monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)與 macrophage inflammatory protein-1α

(26)；在慢性神經退化性疾病，發炎反應雖然不是典型的起始因子，但是 在巴金森氏症、阿茲海默症、肌萎縮側索硬化症與多發性硬化症(multiple sclerosis)等諸多疾病的病理上都呈現發炎反應⁽²⁷⁾，在正常生理狀態，微 小膠細胞的發炎反應基因是被抑制的，而當有病原入侵或組織傷害時，

會啟動發炎反應基因直到病源清除或組織修復，但若在病源已清除或無 病源狀態，持續的發炎反應代表異常的過度反應，有時是因為內在蛋白 質的堆積而免疫系統將它視為外來的訊息，例如在阿茲海默症，過度聚 集的 β-amyloid 被證實會活化微小膠細胞，增殖變大的微小膠細胞的型

態 由 分 枝 狀 (ramified) 改 變 成 阿 米 巴 狀 (amoeboid)然 後 環 繞 在 老 人 斑 (senile plaque)四周，這些微小膠細胞曾被證實帶有下列活化因子和前發 炎中間物質(proinflammatory mediator)，包括 major histocompatibility complex (MHC) class II、Cox-2、MCP-1、TNF-α、IL-1β和 IL-6 ⁽²⁸⁾，且 引發 nitric oxide、ROS、IL-18 和 prostaglandin E2 (PGE2) ⁽²⁹⁾，其中 MCP-1 也曾被證實會誘發星狀細胞的趨化作用且將星狀細胞募集到老人斑四 周，其它在阿茲海默症會上升的趨化素(chemokine)和細胞素(cytokine) 有 IL-1α、CXC chemokine receptor R2 (CXCR2)、CCR3、CCR5 和 transforming growth factor-β(TGF-β) ⁽³⁰⁾；在巴金森氏症的病理特徵中，

除了中腦黑質(substantia nigra)的多巴胺神經元的減少外，局部富含 α-synuclein 的路易氏包含體(Lewy body)的出現也是它的特徵，在含有路 易氏包含體的神經元附近常發現活化的微小膠細胞表現人類白血球抗 原 HLA-DR 和 CD11b ⁽³¹⁾，發炎媒介像 ROS、nitric oxide (NO)、TNF-α 與 IL-1β都會參與神經元的死亡並使多巴胺神經元減少⁽³²⁾，神經元主動 釋出路易氏包含體或神經元死亡後路易氏包含體釋出都是活化微小膠 細胞的原因⁽³³⁾，在巴金森氏症的發炎反應中，CD4⁺ T 淋巴球也被證實 參與其中，且須要 FasL 的表現才能活化⁽³⁴⁾。

(2) 氧化壓力：

氧化壓力可以造成細胞死亡，是神經退化的原因⁽³⁵⁾，內生性 ROS

的產生是由粒腺體的電子傳遞鏈(electron transport chain)產生，在正常的 情況下，有 2%的氧氣與高能量的電子作用產生 superoxide，而在年老或 受傷的粒腺體中消耗在產生 ROS 的氧氣比例更高⁽³⁶⁾。ROS 在中樞神經 系統的傷害特別受重視，因為腦部是全身組織中較容易受氧化壓力傷害 的組織，其原因有三：第一，腦部的耗氧量大(大約全身氧氣的 1/5)，因 此產生的 ROS 也較多；第二，與其它組織比較起來，腦部擁有較少的 像 glutathione peroxidase 和 catalase 的抗氧化酶；第三，腦部且富含容易 造成脂質過氧化的不飽合脂肪酸與催化 ROS 產生的相對性較高濃度的

鐵⁽³⁷⁾。急性神經退化疾病例如中風，由於細胞內鈣離子、鈉離子和

adenosine biphosphate (ADP)的上升引發粒腺體產生過多有害的 ROS，這 些 ROS 由不同酵素系統產生，超氧自由基從 cyclooxygenase (COX)、

xanthine dehydrogenase 、 xanthine oxidase 及 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase 產生，而 H2O2與 hypochlorous acid (HOCl)則從 myeloperoxidase (MPO)或 monoamine oxidase (MAO)產 生，其中超氧自由基是中風過程中最主要的自由基，它不只會直接傷害 細胞，還可以經由與 NO 反應來產生 peroxynitrite ⁽³⁸⁾，這些過多的氧化 自由基會破壞細胞內的大分子，進而造成細胞凋亡⁽³⁹⁾。在神經退化疾病 中，氧化壓力被認為是發病的原因之一，而且在阿茲海默症、巴金森氏 症、亨丁頓舞蹈症與肌萎縮側索硬化症等神經退化性疾病患者身上，無

論是腦組織或周邊組織都可以偵測到氧化傷害的證據^{(40, 41)}。在阿茲海默 症患者的腦部，患者在失智期前即在 amyloid 斑尚未形成之前就有過多 的氧化壓力的產生，阿茲海默症患者身上抗氧化酶的活性如 DNA base excision repair enzymes 也會較正常人下降⁽⁴²⁾，而在 amyloid 斑和神經纖 維纏結(neurofibrollary tangle)形成之後，這些病理產物本身就會變成氧 化壓力的來源⁽⁴³⁾；氧化傷害在巴金森氏症疾病發展的角色與阿茲海默症 類似，抗氧化酶 glutathione (GSH)在黑質的活性下降⁽⁴¹⁾，粒腺體的功能 失常，NADPH oxidase 產生 ROS，當細胞外的 synuclein 被微小膠細胞 吞噬後會誘發 NADPH oxidase 產生 ROS ⁽⁴⁴⁾，氧化壓力造成的氮化型 synuclein 會經由活化 NFκB 來活化微小膠細胞，另外，正常情形下細胞 內 DJ1 蛋白質會經由增加 GSH 的生成並減少細胞內的 ROS，而巴金森 氏症患者的 DJ1 蛋白質的功能失常也是造成細胞無法對抗氧化傷害的原 因⁽⁴⁵⁾。

(3) 神經元死亡：神經退化過程發生細胞死亡的型態有兩種，即細胞凋 亡(apoptosis；即有計畫的細胞死亡)和壞死(necrosis；相對下較紊亂的細 胞死亡)⁽⁴⁶⁾。壞死常發生在嚴重細胞傷害像中風或外傷的情況之下發 生，典型的壞死伴隨強烈發炎反應的發生，因為發炎反應的關系，細胞 破裂後細胞質物質釋放到細胞外空間，進而擴散到四周的組織造成傷 害；相反的，凋亡是較為保守的死亡方式，型態上包括細胞核膜的碎裂、

染 色 質 濃 縮 (chromatin compaction) 、 由 於 細 胞 膜 水 泡 化 (membrane blebbing)而使細胞瓦解，所形成的凋亡小體會被鄰近的吞噬細胞消化分 解，較少發生發炎及組織疤痕⁽⁴⁷⁾。在急性與慢性的神經退化疾病中，細 胞凋亡路徑主要被活化的 caspase-1 (interleukin-1β的轉換酶)所媒介，且 被 caspase-recruitment domain (CARD)蛋白像是 CARD-only protein (COP) 或 Rip2 所 調 節 ， CARD 是 召 集 procaspase 且 將 之 交 互 水 解 (cross-proteolyze)產生 caspase 活化的一個功能區塊(domain)，COP 會競 爭性地與 caspase-1 結合避免它去聚集和活化，但 Rip2 卻會促進 caspase-1 的 聚 集 和 活 化 ， 活 化 的 caspase-1 會 讓 下 游 的 effector caspase 即 caspase-3，也跟著活化進而切斷它的下游標的物質，造成細胞凋亡⁽⁴⁸⁾。 (4) 鈣離子及鈣離子訊號

在急性腦損傷如腦缺血時，因為腦部的 adenosine triphosphate (ATP) 在 2 分鐘內被消耗殆盡，此時，耗能很大的 Na⁺/K⁺ ATPase 無法維持運 作造成鉀離子流出且鈉離子流入，同時 Ca2⁺ATPase 也因能量缺乏而無 法維持細胞內低濃度的鈣離子(約 0.1 至 1 μM)，細胞外大量鈣離子(約 1.2 mM)流入細胞內，使細胞內鈣離子濃度上升至 50 - 100 μM，這樣的 鈣離子濃度會讓許多受鈣離子調節的蛋白酶、脂肪酶及去氧核醣核酸酶 活化，細胞會因為分解作用而死亡⁽³⁹⁾；而慢性神經退化疾病像阿茲海默 症或巴金森氏症，鈣離子的平衡會受到破壞，細胞內鈣離子增加是誘發

細胞凋亡的一個訊號⁽⁴⁹⁾，阿茲海默症的病理過程中，細胞內鈣離子濃度 與 amyloid precursor protein (APP)的代謝是互相影響的，在 amyloidogenic 路徑中當 APP 被 β-secretase 水解產生 secretic APPβ(sAPPβ)和 C-terminal fragment β兩種產物以及 sAPPβ進一步產生的 β-amyloid42，會經由影響 細胞膜的鈣離子通道讓經胞外的鈣離子進入細胞內，也會使 ER 內的鈣 離子釋出，使細胞質的鈣離子濃度上升，並進一步誘發細胞凋亡⁽⁵⁰⁾。 (5) 穀胺酸興奮毒性

穀胺酸是中樞神經系統的興奮性神經傳導物質，生理上它參與許多 細胞功能，包括神經細胞的與突觸的生長、神經可塑性、細胞死亡或存 活、記憶學習、疼痛的感覺和運動的功能^{(51, 52)}，但是過多穀胺酸會造成 細 胞 損 傷 。 急 性 腦 中 風 時 在 半 陰 影 區 會 有 過 多 的 穀 胺 酸 經 由 活 化 N-methyl-D-aspartate (NMDA)和 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA)這兩個穀胺酸受體，來傷害細胞⁽⁵³⁾；而急性腦外 傷發生時，穀胺酸的過度活化會使得細胞外鈣離子流入細胞內⁽⁵⁴⁾。慢性 退化性疾病阿茲海默症患者在服用穀胺酸 NMDA 抑制劑後，可改善患 者的臨床症狀，由此推測穀胺酸可能參與阿茲海默症症狀的形成⁽⁵⁵⁾；在 巴金森氏症，穀胺酸受體則扮演不同的角色，雖然有研究指出因電子傳 遞鏈複合體 I (complex I)的功能缺損使得粒腺體失常，造成多巴胺神經 元對神經興奮毒性更加敏感而容易受傷害^{(56, 57)}，但許多研究發現，穀胺

酸受體的配基會使巴金森氏症的疾病病程減緩且延後巴胺神經元的退 化⁽⁵⁸⁾，巴金森氏症患者的大腦黑質 Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)水平明顯低於正常，BDNF 的產生會受穀胺酸調控，BDNF 會促 進 neural progenitor cell (NPC)分化成神經元並促進新生神經元的存活^(59,

60)。

1-1-2. 神經保護作用

就定義上，凡外來影響能對神經系統的結構上、細胞存活上及功能 上有挽救、恢復、重建的功能者，即為神經保護作用⁽¹⁹⁾，而能夠保護神 經元不受到各種神經傷害的藥物即為神經保護劑(neuroprotectant)。許多 神經保護劑的作用即為對抗上述的神經傷害機轉，例如離子通道阻斷劑

就定義上，凡外來影響能對神經系統的結構上、細胞存活上及功能 上有挽救、恢復、重建的功能者，即為神經保護作用⁽¹⁹⁾，而能夠保護神 經元不受到各種神經傷害的藥物即為神經保護劑(neuroprotectant)。許多 神經保護劑的作用即為對抗上述的神經傷害機轉，例如離子通道阻斷劑