第一章 文獻回顧
1.1 植體周圍疾病(Peri-implant disease)
植體周圍疾病(Peri-implant disease)被定義為黏膜組織有發炎的情形，臨床的 症狀包含紅、腫、探測出血以及化膿的情形。植體發炎的情形侷限在植體周圍的 黏 膜 ， 此 病 兆 尚 未 造 成 植 體 周 圍 骨 頭 破 壞 ， 稱 為 植 體 黏 膜 炎(Peri-implant mucositis)；而當植體周圍支持的骨頭出現骨吸收的情形時，則被定義為植體周圍 炎(Peri-implantitis) (Zitzmann & Berglundh, 2008)。
植 體 周 圍 炎 的 分 類 主 要 是 根 據 疾 病 的 嚴 重 程 度 (Froum & Rosen, 2012;
Zitzmann & Berglundh, 2008) 或 者 近 期 是 以 病 因 為 主 (Sarmiento, Norton, &
Fiorellini, 2016)，主要包含的病因可歸因於以下五點：
1. 致病菌(Pathogenic bacteria)
2. 外源性的刺激(Exogenous irritants) 3. 醫源性的因子(Iatrogenic factors) 4. (Extrinsic pathology)
5. 缺乏角化組織(Absence of keratinized tissue, AKT)
其中又以致病菌佔了最高的比例，高達 78.8%，因此消除致病菌成為治療植 體周圍疾病最主要的課題。
1.1.1 植體周圍致病菌
牙 周 致 病 菌 與 植 體 周 圍 的 病 菌 是 有 相 關 連 的 ， 包 含 Aggregatibacter actinomycetemcomitans ， Porphyromonas gingivalis ， Tannerella forsythia and Treponema denticola(Holt & Ebersole, 2005)， 其 中 具 有 黑 色 素 的
Prevotella species，A. actinomycetemcomitans，P. gingivalis 在植體周圍炎的病灶 區相較於健康的部位是有比較多的現象(Shibli et al., 2008)。
在一個研究指出中，當患者有治療過牙齦炎或牙周炎時，當他們植牙後的 30 分鐘後可以偵測到牙周的致病菌包含 P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia(Furst, Salvi, Lang, & Persson, 2007)。
而在另一篇的研究指出，植體的 abutment 接上後的一週後也同樣可以偵測到牙
周的致病菌(Quirynen et al., 2006)。
在一篇回溯性的橫斷面研究指出，經過植入植體後十年，去分析 503 支植體 與 493 顆臨牙的菌種分佈，發現植體周邊比牙齒出現較高比例的 T. forsythia, Parvimonas micra, F. nucleatum / necrophorum 以及 Campylobacter rectus 等致病 菌。其中大多數的菌種在植體與自然牙的出現比率呈現高度的相關性，而其中又 以P. gingivalis (R = 0.503)的相關性為最高(Eick et al., 2016)。
在 2016 年也有一篇系統性回顧的研究提及主要造成植體周圍炎的細菌是屬 於 red complex 中 的 革 蘭 氏 陰 性 厭 氧 菌 (Gram-negative, anaerobic pathogenic bacterium)，包含 Porphyromonas gingivalis，Tannerella forsythia 以及 Treponema denticola (Perez-Chaparro et al., 2016)。因此我們的實驗用的細菌主要是選擇 Porphyromonas gingivalis。
1.1.2 Porphyromonas gingivalis 之特性
Porphyromonas gingivalis(P. gingivalis) 是在口腔中的厭氧菌，它會產生發炎 反應造成牙齒周圍組織的破壞，最終甚至造成牙齒喪失，我們稱此為牙周病
(periodontitis)。而在我們口中有超過 500 種以上的細菌存在我們口腔內，其中包
含P. gingivalis, T. denticola,以及 T. forsythia 的紅色菌屬“red complex”被認為和我
們牙周疾病的病灶最有關聯(Bodet, Chandad, & Grenier, 2007)。
P. gingivalis 為慢性牙周炎(chronic periodontitis)之主要病菌，也會出現在植 體 周 圍 炎 之 菌 叢 中 ， 為 革 蘭 氏 陰 性 絕 對 厭 氧 球 桿 菌(cocobacillus)。由於 P.
gingivalis 之出現會造成口腔內菌群的失調 (dysbiosis)及改變宿主之免疫反應而 引發發炎反應，而被稱為是形成牙周病的關鍵病菌(Hajishengallis, Darveau, &
Curtis, 2012)。
研究指出 P. gingivalis 能夠進入牙齦上皮細胞 (gingival epithelial cells)及免 疫細胞中而不被殺死，且能夠在細胞之間散佈(Guyodo et al., 2012; Lamont et al., 1995; O. Yilmaz, Verbeke, Lamont, & Ojcius, 2006)。P. gingivalis 具有許多躲避宿 主免疫系統的方式，例如:藉由外膜囊泡的 lipid raft-dependent 的方式進入並躲藏 在宿主的endosome、autophagosome 中，也可以避免 autophagosome 與 lysosome fusion(Belanger, Rodrigues, Dunn, & Fox, 2006; Dorn, Dunn, & Progulske-Fox, 2002; Lamont et al., 1995)，這些都是能夠躲避宿主免疫系統且能同時獲得養 分的方式。
P. gingivalis 有許多 virulence factors 如:脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS)、菌 毛 (fimbriae)、蛋白酶及膜外蛋白能破壞先天性免疫反應及產生發炎反應;在 P.
gingivalis 製造的 virulence protease 包含 arginine gingipains (分為 HRgpA 及 RgpB) 及Lysine gingipain (Kgp)。Gingipain 可以切割並降解膠原蛋白及結締組織之基質，
也被報導會破壞牙周組織、降解cytokines、去活化(deactivate)宿主補體系統以及 切割細胞之receptor 如:巨噬細胞之 CD14 (與先天性免疫活化相關)、T 淋巴球之 CD4 (輔助型 T 細胞之 marker)及 CD8 (胞殺型 T 細胞之 marker) (Potempa, Sroka, Imamura, & Travis, 2003)。
脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS)為革蘭氏陰性菌製造，又稱內毒素，是革
蘭氏陰性菌的外膜，也是P. gingivalis 所分泌的 virulence factor 之一。對於細菌 而言內毒素可以保護其不受一些化學物質的攻擊，也提供負電荷以穩定細胞膜
的完整性。當內毒素大量進入血液中時，內毒素作用於免疫細胞中，使IL-1、
IL-6 及 TNF-α 等 inflammtory cytokines 大量表現，引起過度的免疫反應，嚴重
時甚至會造成內毒素休克。內毒素非常頑強，須經250℃處理 3 小時才能使其
失去活性。脂多醣 (LPS)是由三個構造組成：1. O-antigen 是免疫系統辨認的主 要對象，其是由多醣 (polysaccharide)所組成。 2. Lipid A 是以
phosphoglucosamine disaccharide 為中心，接上許多脂肪酸所組成，是內毒素引 起免疫反應的主要構造。 3. Core 是連接 O-antigen 及 Lipid A 的構造，由寡糖 組成。
Fig. 1- 1 Schematic structure of lipopolysaccharide (LPS) of the outer membrane of P.
gingivalis. (Ogawa & Yagi, 2010).
Gao 等學者以不同濃度之 P.gingivalis 內毒素處理 osteoblast 及 osteoclast，結 果發現隨著濃度的提高，osteoblast 之活性有下降的趨勢，而 osteoclast 之活性則
有上升趨勢，顯示P. gingivalis 內毒素與臨床齒槽骨再吸收的現象相關(Gao et al., 2016)。Madeira 等學者經由動物實驗發現 A.actinomycetemcomitans 之內毒素會使 小鼠之齒槽骨再吸收(Madeira et al., 2013)。