庫氏細胞

巨噬細胞依其所在部位的不同，而得到不同的特定名稱，如在

結 締 組 織 稱 為 組 織 細 胞(histiocytes) ， 在 骨 骼 稱 為 破 骨 細 胞 (osteoclast)，在肺部稱為肺巨噬細胞(alveolar macrophage)，在神經組 織稱為神經膠質細胞(microglia)，在肝臟稱為庫氏細胞(kupffer cell)，

在脾臟稱為竇內襯細胞(Sinusoidal lining cells)，在腎臟稱為系膜細胞 (mesangial cells)。

庫氏細胞，屬於肝臟的巨噬細胞，於 1876 年由 Kupffer 先生首 度在肝臟的竇狀隙發現這些特化的內皮細胞，當時命名為 sternzellen (star cells)，但其他學者為區別庫氏細胞和星狀細胞，改稱呼為庫氏 細胞(kupffer cell) (Haubrich, 2004)。

庫氏細胞大小約15-20 μm 的不規則型態，細胞上有 70 nm 厚的 茸毛外殼，有 15 nm 的莢膜，貼附於肝臟竇狀隙的內皮細胞上，約佔 肝臟非實質細胞總數的35％，以門脈區數量最多 (Gregory and Wing , 2002)。庫氏細胞能吞噬廢棄血球細胞，如紅血球和白血球，或細菌 碎片、細菌內毒素等 (Muriel et al., 2001；Muriel and Escobar, 2003；

Luckey and Petersen, 2001)。庫氏細胞與慢性肝臟疾病的發炎過程息息

相關，包括外來毒素、酒精等引起之免疫反應、由B、C 型肝炎病毒

引起的免疫反應、肝臟的自體免疫反應等 (Gregory et al., 2002)。

巨噬細胞能清除血液中的一些氧化或醣化蛋白與脂蛋白，其不規

則 細 胞 表 面 大 部 分 與 與 竇 狀 隙 的 血 液 相 接 觸(Koo, Chaudry and Wang ,1999)。巨噬細胞為身體內具吞噬功能之單核細胞，由骨髓中的 前單核血球（promonocytes）分化而成，當單核球由血液移行進入組 織後，再分化為成熟的巨噬細胞。巨噬細胞只存在於組織並不出現於 血液中，其體積比單核球大，約25-50μm，外觀卵圓形。巨噬細胞在 免疫及發炎反應上扮演了一個很重要的角色，會分泌製造前發炎

（pro-inflammotory）物質，而在正常生理條件下，巨噬細胞若受到

特定刺激如 LPS 或細胞激素（如 interferon-γ）刺激下，才會被活化 (Schwacha, 2003)。

(二) 庫氏細胞活化

庫氏細胞面對外來毒物如四氯化碳、酒精或內毒素等傷害，會釋 出 細 胞 激 素 或 發 炎 因 子 如 ： Tumor necrosis factor-α (TNF-α) 、 interleukin-6 (IL-6)、interleukin-10 (IL-10)等，促使細胞損傷 (Su, 2002)。當巨噬細胞被刺激活化後，會增加其吞噬能力及大量增殖，

其型態會有改變，實驗上，CD68 經常被用來標定巨噬細胞活化的表 徵 (Roberts et al., 2007；Mandrekar and Dolganiuc, 2007)。

(1) O-antigen (2) core (3) lipid A ，其中 lipid A 是 LPS 主要的活性部

位。大鼠給予四氯化碳誘導肝纖維化模式中，發現其血清中有大量 LPS 存在，且會透過 LPS 途徑活化庫氏細胞(Qiu et al. 2005)。LPS 會 透過腸道進入肝臟血流中，引起肝臟損傷，LPS 會與 LPS-binding protein (LBP)在血漿中結合，其中 LBP 由肝臟細胞所生成，與 LPS 形成 LPS/LBP 複合體，可催化 LPS 與庫氏細胞膜上的 CD14 結合，

進而轉移並結合到Toll-like receptor-4 (TLR-4)，最後才將訊息傳入細 胞內，刺激發炎因子如superoxide radicals、TNF-α 的產生，導致肝臟 的傷害 (Wheeler, 2003)。許多研究已證實 LPS 可活化許多訊息的傳

遞途徑，主要有nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB )及 Mitogen-activated protein (MAP) kinases( MAPK ) 兩 種途徑 (Mi Jeong et al., 2009；Kim et al., 2007b； Kim et al., 2007a)。

NF-κB 在發炎反應中扮演的角色：目前在哺乳動物中，NF-κB 可

分為五種不同型態：Rel (c-Rel)、Rel A (p65＆NF-κB3)、Rel B、NF-κB1 (p50) 、 NF-κB2 (p52) 。 NF-κB 由 不 同 次 單 元 體 組 成 為 同 二 聚 體 (homodimers)或是異二聚體 (heterodimers)，以 p65/p50 異二聚體形式 存在最為常見，並具有強力的轉錄活性(Teng et al., 2006)。細胞在未 受刺激下，細胞質中的p65/p50 會和抑制其活性的 Inhibitor of kappa B (IκB)結合。而 IκB 會阻擋 NF-κB 的 nuclear localization signal (NLS)，

使其無法進入核內，而停留在細胞質中。IκB 家族分為 IκBα、 IκBβ、

IκBγ、IκBε 及 Bcl-3，其中主要的蛋白為 IκBα。NF-κB 在非活化狀態

時是和inhibitor of kappa B (IκB)結合為複合體，並存在細胞質中，若 受到刺激活化後，IκBα 會被 IκB kinase (IKK)磷酸化，接著 IκBα 被 26S proteasome 進行 Ubiquination 作用而分解，使 NF-κB 與 IκB 結合

分開，進而活化 NF-κB 異二聚體進入核內，影響下游基因的發炎或 免疫反應(Makarov, 2000；Moynagh, 2005)。目前已知可活化 NF-κB 因子包括：細胞激素或生長因子如 IL-1、TNF-α 及 TNF-β 等；細菌 產物如：LPS；病毒產物如：EBV；壞死性刺激如：H2O2 等(Teng et al., 2006)。

Mitogen-activated protein kinase (MAPK)是 serine/threonine 的 protein kinases，可調控細胞增殖、分化、凋亡或細胞間質堆積等，

MAPK pathway 包括 MAP kinase kinase kinase (MKKK or MAP3K)、

MAPK kinase kinase (MKK, MEKK, or MAP2K),、MAP kinase (MAPK)

等三類主要傳遞細胞內訊息之蛋白質。MAPK 活化之路徑主要先經由 MKKK 磷酸化 MKK，而 MKK 再磷酸化 MAPK，MAPK 再繼續活化

細胞質或細胞核的下游蛋白使其磷酸化，最後再與DNA 結合進行傳

訊。在 MAPKs 家族中大致可分為三大類，extracellular responsive kinase (ERK1 and ERK2；p44/42)、C-Jun N-terminal kinase (p46/54；

JNK 1/2 and 3；JNKs)、 p38 Kinases。MAPKs 會參與不同的細胞反 應：ERK 主要是參與細胞的增殖、分化及調控細胞週期進行等；JNKs 主要是參與細胞凋亡、壓力及發炎反應等，而p38 MAPK 其主要調控 免疫、發炎反應及對細胞激素的影響等作用(Johnson and Lapadat, 2002)。此三條路徑，皆可調控發炎相關因子(Herlaar and Brown, 1999)。研究顯示 MAPK 可調控發炎相關蛋白免疫反應或是刺激細胞 激素的分泌如：TNF-α、IL-1β、IL-6 等(Hommes, Peppelenbosch and van ,2003)，LPS 誘導 MAPK 活化的模式中，MAPK 被活化後，可調 控下游inducible nitric oxide synthase (iNOS)表現(Kim et al., 2007b)。