2 第二章 文獻回顧
2.4 水凝膠(H YDROGEL )
水 膠 的 歷 史 必 須 回 朔 至 1950 年 代 ， 當 Wichterle 和 Lim 等 人 以 HEMA(2-hydroxyethyl methacrylate)以及 EGDMA(ethylene dimethacrylate)之單體共 聚作成，而使其成為第一個使用於人體作為生醫應用之材料，以此為基底的配方 後來成為現代所流行使用的隱形眼鏡而從此受到學術界莫大的關注[86]，然而水膠 不僅僅是能夠藉由合成得出，也含括在很多的動植物器官等天然材料之中，像是 軟骨(cartilage)的構成正是被纖維所鞏固的水膠結構之一[87]。
水膠是由親水高分子化學共價交聯(cross-link)的三維網路結構，並伴隨著離子 鍵或氫鍵等較弱的凝聚力(cohesive force)而成，其可以大規模地膨脹將水或有機液 體吸收(如圖 2.4.1 所示)，由分子規模的層面來看，這些液體是進入了水膠網絡的 孔洞之中，使其與外界的滲透壓到達平衡卻又不溶解於水中。雖說水膠可以大規 模吸收液體，但即便如此，構成水膠所使用的單體(monomer)性質仍舊會使做成水 膠的澎潤受環境所影響，因此最終發展了受酸鹼值、溫度、光、電場等外在條件 而可以控制變化的智慧型水膠。
圖 2.4.1 水膠(左)乾狀與(右)在水中澎潤後型態[88]
然而在過往相對較長的反應時間(response time)、刺激後再回覆的時間差異大 以及較差的機械性質成為了水膠發展的限制，但這些限制與水膠合成的方法和孔 隙率(porosity)皆有關連。在較為傳統的交聯共聚(crosslinking copolymerization)及交 聯高分子前導液(crosslinking of polymer precursors)等方式做成水膠時，時常無法精 準控制形成水膠網絡中的鏈長、排序以及三維結構而導致上述所說之缺陷，但隨 著科技的發展，除了嶄新的自組裝(self-assembly)方式能使智慧型水膠達到快速反 應 的 功 能 ， 另 一 方 面 與 孔 洞 率 有 關 的 刺 激 後 反 應 時 間 因 高 吸 水 性 水 膠 (superabsorbing hydrogel)的高孔洞率特性能夠使其往復作用快速，而能夠突破在傳 統方式上所遭遇的困境[86, 87]。
圖 2.4.2 水膠支架微觀[89]
鑒於合成與天然水膠的高相似性，使得水膠的用途能夠廣泛而逐漸成長於角 膜組織再生等眼科學(ophthalmology)、藥物輸送(drug delivery)、骨科(orthopaedics)、
醫療裝置(medical device)等醫藥應用方面。在組織工程(tissue engineering)的應用當 中，水膠的三維結構中因能夠維持氧氣和養分的傳輸，並能使小分子通透維持組 織本身的代謝，其柔軟的一貫性以及與水溶液之間較小的介面張力(interfacial ten-sion)，使其具有讓天然組織長入之中的能力，故常被作為支架(scaffold)使用(如圖
4.2.2 所示)，是移植時促進細胞貼附和組織再生的媒介。在移植時，水膠多設計成 為生物可降解性的材料，當組織再生同時水膠會慢慢為身體降解、吸收而不造成 額外的負擔，在組織工程中，水膠通常具有生物相容性、不引起發炎或造成免疫 反應[90, 91]。
2.4.1 聚乙二醇水膠(Polyethylene glycol hydrogel, PEG hydrogel)
聚乙二醇為非離子性(non-ionic)、溶於水中的物質，具有良好的通透性，並且 能夠抵抗蛋白質和細胞吸附在其表面，使其具有獨特的不被沾汙(nonfouling)特性，
因此其作成的水膠而可能可以避免人工角膜後增生膜的產生，而氧化乙烯(ethylene oxide)和水之間產生的氫鍵是讓其水膠具有高澎潤的性質成因。分子量小於 20,000 的純聚乙二醇在生理環境下化學性質相當穩定(不會隨意分解)，但若在其上做高分 子的化學修飾卻可以使其擁有生物降解性[90]。
聚乙二醇藉由丙烯酸類物質修飾以雙丙烯酸酯化(diacrylation)或雙甲基丙烯 酸酯化(dimethacrylation)的方式得出聚乙二醇末端為炭-炭雙鍵的聚乙二醇雙丙烯 酸酯(PEG diacrylate, PEGDA)或聚乙二醇雙甲基丙烯酸酯(PEG dimethacrylate, PEGDMA)，其雙鍵的末端官能基可以做為交聯反應成水膠的活性基，如圖 2.4.3 所示[92]。
圖 2.4.3 聚乙二醇雙丙烯酸酯化、雙甲基丙烯酸酯化[92]
目前雖然已有眾多方式可以合成聚乙二醇水膠，但以化學共價交聯的方式使 水 膠 結 構 較 為 穩 定 ， 並 可 以 藉 由 交 聯 密 度 ( 所 使 用 交 聯 劑 濃 度 ) 調 整 通 透 性 (permeability)、彈性、黏性、分子擴散率(molecular diffusivity)、平衡水含量、降解 速率等物化性質(physicochemical property)，如圖 2.4.4 所示，黑點表示交聯點。過 去幾十年來，無毒、親水的聚乙二醇所製成的柔軟水膠網絡已經廣泛地運用在細 胞、藥物的載體之中以促進組織再生等生醫領域[92]。
圖 2.4.4 聚乙二醇水膠(左)簡單表示圖(右)性質隨交聯密度改變[92]
2.4.2 泊洛沙姆 407(Poloxamer 407, P407)
泊洛沙姆 407 為非離子型界面活性劑(nonionic surfactant)，其由聚氧乙烯 (polyoxyethylene)和聚氧丙烯(polyoxypropylene)組成 ABA 型嵌段共聚物(A:聚氧乙 烯，B:聚氧丙烯)，如圖 2.4.5 所示，縮寫常以 E100P65E100表示，平均分子量為 12,600 g/mol，70%的聚氧乙烯鏈貢獻了親水性，外觀呈現白色蠟狀的自由流動顆粒型態 而幾乎無嗅無味[93]。
圖 2.4.5 泊洛沙姆 407 分子式[93]
在低濃度約 10-4-10-5 %時形成較疏水的聚氧丙烯部分向內、親水的聚氧乙烯部 分面對外在溶液環境的單分子微胞(monomolecular micelle)，當超過臨界微胞濃度 (critical micellar concentration, CMC)時多分子的微胞(multimolecular micelle)形成，
而到達臨界成膠濃度(critical gel concentration, CGC)時，則微胞會排列整齊成為凝 膠，如圖 2.4.6 所示。
圖 2.4.6 不同濃度之泊洛沙姆 407 在溶液中狀態[93]
泊洛沙姆 407 相較於熱水，在冷水之中能形成較多的氫鍵而溶解度較高，當 其水溶液濃度達 20%至 30%重量比，在低溫狀態(攝氏 4-5 度)時為流動液體，但當 升溫至室溫環境(攝氏 37 度)時，疏水基會傾向打斷氫鍵並聚集以減少暴露在溶液 中的表面積，因而可成膠並微觀下以圓球形態排列成立方體狀，而至更高溫時微 胞會形成棒狀並排列成六角體[90, 93]。
圖 2.4.7 不同溫度下的泊洛沙姆 407 在溶液中排列型態[93]
泊洛沙姆 407 的水溶液中即使出現酸、鹼、金屬離子等仍舊能保持穩定，除 優良的溶解能力(solubilizing capacity)和低毒性外，泊洛沙姆 407 可組成的熱致可 逆性凝膠(thermoreversible gel)，使其可以用作口服、皮膚等路徑進入體內的藥物載 體，並有發展成為人工皮膚(artificial skin)的潛力，在組織工程的部分，如同聚乙 二醇，可以藉由丙烯酸類物質修飾以雙丙烯酸酯化(diacrylation)方式得出泊洛沙姆 407 末端為炭-炭雙鍵的泊洛沙姆 407 雙丙烯酸酯(P407 diacrylate, P407DA)作成化 學性鍵結的水膠網絡[90, 93]。
2.4.3 聚二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)
聚二甲基矽氧烷為一個矽彈性體(silicone elastomer)的類別，其化學式如圖 性的單體(monomer) ，以同時獲得具有矽特殊的橡膠特性(rubbery characteristic)並 增進表面親水性。而作成的矽水膠除了能夠高效率的傳輸氧氣，也能使淚液中的 離子經由其中水分進入水膠。於本研究中所使用的聚二甲基矽氧烷為分子量介於 600-800 g/mole 之 單 -( 甲 基 丙 烯 酰 氧 丙 基 ) 聚 二 甲 基 矽 氧 烷
(Mono-methacryloxypropyl terminated polydimethylsiloxane, mPDMS)，如圖 2.4.9 所 示，其不對稱單邊的雙鍵末端用以作為化學交聯水膠網路的活性基所使用，目前 也被使用於已上市之高透氧隱形眼鏡中[97]。
圖 2.4.9 Mono-methacryloxypropyl terminated polydimethylsiloxane 化學式[98]
近年來，已有相當的研究以聚二甲基矽氧烷為基底將親水性的高分子接枝聚 合(graft polymerizations)於其上，以作為前述之能夠控制潤濕特性的新興技術，而 不僅僅是用於高透氧矽水膠的隱形眼鏡中，聚二甲基矽氧烷也運用作為保護物質 不受環境影響的電介質隔離物(dielectric isolator)以及微流體的基材(substrate)等領 域也相當活躍[99-101]。