12：2-炔醯胺呋喃衍生物 III-37 之逆合成分析

54

3.3 實驗結果與討論 3.3.1 起始物製備

以 2-呋喃甲醇 III-41 為起始物，進行光延反應，合成接有第三丁氧羰 保護基的醯胺化合物 III-40。取雙頸瓶接上側彎管，將反應系統在真空下 除水後將氮氣轉入系統。首先，將三苯基膦（9.479 g, 36.00 mmol）倒入反 應瓶中，接著加入無水 THF（120.0 mL），將反應移至冰浴下進行，再緩 慢加入偶氮二甲酸二異丙酯（7.1 mL, 36.00 mmol），並倒入二級胺化合物

（8.140 g, 30.00 mmol）後，再將反應由冰浴移回至室溫攪拌 30 分鐘，最 後將 2-呋喃甲醇 III-41（2.943 g, 30.00 mmol）以 THF（30.0 mL）稀釋緩 慢加入反應瓶中反應 2 小時，以 TLC 片確認起始物完全反應，迴旋濃縮得 到粗產物後，再經管柱層析純化，即可得到三級胺白色固體化合物 III-40

（8.578 g, 24.42 mmol），產率為 81%（式 III-16）。

式 III-16：醯胺化合物 III-40 之製備

去除第三丁氧羰保護基。在大氣條件下，取單頸瓶加入醯胺化合物

III-40（10.535 g, 30.00 mmol）以甲醇（150.0 mL）溶解，再加入碳酸鉀

（29.024 g, 210.00 mmol）並升溫至 50 ℃，攪拌 1 天以 TLC 片確認起始 物消耗完畢，萃取後，抽乾即可得到二級胺白色固體化合物 III-39（6.859 g, 27.32 mmol），

⁵⁷

粗產率為 91%（式 III-17）。

式 III-17：二級胺化合物 III-39 之製備

55

在鹼性條件下，利用銅催化進行碳氮耦合反應，得到 2-炔醯胺呋喃合

環前起始物 III-37（表 III-1）。實驗方法如下，取雙頸瓶接上側彎管，反應

系統在真空下除水烘乾，再轉入氮氣至反應系統。首先將二級胺化合物

III-39

（1.255 g, 5.00 mmol）倒入反應瓶中，接著加入苯炔溴化物 II-43（1.350 g, 7.50 mmol）及甲苯（29.4 mL）混合均勻，再加入碳酸銫（3.258 g, 10.00 mmol）攪拌 10 分鐘，最後依序加入碘化亞酮（0.202 g, 1.06 mmol）及 N,N'-二甲基乙二胺（0.420 g, 4.76 mmol），並升溫至 50 ℃下反應 10 小時，以 TLC 片確認起始物完全消耗，濾紙過濾再迴旋濃縮得到粗產物後，經管柱 層析純化，即可得到 2-炔醯胺呋喃白色固體化合物 III-37a（1.629 g, 4.64 mmol），

⁵⁸

產率為 92%（式 III-18）。

式 III-18：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 之製備

56

表 III-1：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37 之合成

entry R time(h) product yield(%)

^a

1 phenyl 10

III-37a

92

2 4-methylphenyl 10

III-37b

97

3 4-phenylphenyl 10

III-37c

87

4 4-methoxyphenyl 10

III-37d

95

5 4-carbomethoxyphenyl 9

III-37e

77

6 3-nitrophthyl 9

III-37f

77

7 4-bromophenyl 9

III-37g

78

8 4-chlorophenyl 9

III-37h

93

9 3-thienyl 10

III-37i

98

10 cyclopropyl 9

III-37j

91

a

Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.

57

3.3.2 炔醯胺呋喃化合物環化反應及結構證明

以苯環取代之 2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a，為篩選反應條件的起始物，

選擇實驗室經常使用之路易斯酸（Lewis acid）及布忍斯特酸（Brønsted acid）

作為催化劑，嘗試使起始物進行合環反應。在氮氣條件下，將化合物 III-37a

溶於二氯甲烷中，加入三氯化金進行反應（式 III-19），在粗產物經過

¹

H

NMR 與

¹³

C NMR 圖譜分析後，推測出有合環產物，經由結構鑑定，確定

為吡咯衍生物 III-38a，產率為 68%（表 III-2, entry 4）。

式 III-19：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 環化反應測試

一開始嘗試實驗室常用之路易斯酸如 FeCl

3

、AlCl

3

、InCl

3

、ZnCl

2

、 In(OTf)

3

等催化劑，並未從 crude NMR 圖譜中發現產物的訊號（entry 1‒3, entry 5‒7），僅在三氯化金催化中可得到產物（entry 4）。因此我們決定嘗 試金銀共催化及其他配位基的金(III)，用金銀共催化、NaAuCl

4

、HAuCl

4

皆能得到吡咯衍生物 III-38a，產率分別為 16%（entry 8）、61%（entry 9）

及 27%（entry 10），而使用 AuBr

3

則會得到反式吡咯衍生物 III-38a’，產率 為 31%（表 III-2, entry 11），而在實驗中也發現，若反應時間增長亦可得到 經由順式轉換的反式吡咯衍生物 III-38a’（entry 12）。

58 III-37a 鄰氮之二級碳訊號（C-6）消失，產物 III-38a 化學位移 191.5 ppm

發現羰基訊號（C-8），由以上證據顯示，我們推測起始物有進行環化反應。

a

Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.

b

Determined by

¹

H NMR of the crude ratio III-38a：III-38a’ is 20：1.

59

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm

3.064

2.000

1.980

8.495

2.061

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm

3.099

1.023

3.224 3.045 5.032 1.008 2.053

1.000

圖 III-1：起始物 III-37a 與產物 III-38a 的

¹

H NMR 光譜比較

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

圖 III-2：起始物 III-37a 與產物 III-38a 的

¹³

C NMR 光譜比較

60

比較

¹

H NMR 與

¹³

C NMR 光譜後，並經由可能的反應推導，初步推測 得到的產物是吡咯衍生物 III-38a 及 III-38a’，為了判斷 III-38a 與 III-38a’

正確的立體架構，參考書籍上的資料，

⁵⁹

當 C-6 上的氫核與 C-7 上的氫核

為順式氫核，理論的耦合常數（coupling constant）為 6.0‒15.0 Hz，若為反 式氫核理論值為 11.0‒18.0 Hz，依據（圖 III-3）可以計算出產物 III-38a 的 C-6 上的氫核與 C-7 上的氫核，耦合常數為 11.5 Hz，而產物 III-38a’的 C-6 上的氫核與 C-7 上的氫核，耦合常數為 16.0 Hz，故我們推測產物 III-38a 為順式氫核，而產物 III-38a’為反式氫核。

最後我們利用紅外線光譜 1678 cm

^-1

（C=O）共軛系統的醛類、1597 cm

^-1

（C=C）雙鍵吸收，以及質譜測定其分子量與推測之產物 III-38a 相同

（ HRMS (ESI) m/e calcd for C

20

H

₁₈

NO

₃

S [M+H]

⁺

352.1007, found 352.1008.），並藉 X-ray 的結果證明結構（圖 III-4）。

61

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm

0.00

2.44

6.14 6.16 6.17 6.19 7.23 7.23 7.26 7.30 7.31 7.31 7.32 7.33 7.34 7.37 7.38 7.39 7.40 7.45 7.45 7.45 7.45 7.83 7.85 10.00 10.02 3.099 1.023 3.224 3.045 5.032 1.008 2.053 1.000

6.1 6.2

6.3 ppm

6.141 6.160 6.170 6.189

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm

0.00

2.44

6.39 6.41 6.43 6.45 7.21 7.22 7.26 7.28 7.30 7.30 7.34 7.35 7.36 7.37 7.37 7.39 7.41 7.43 7.56 7.56 7.83 7.85 9.51 9.53 3.026 1.002 1.019 8.078 1.023 2.011 1.000

6.3 6.4

6.5 ppm

6.390 6.410 6.430 6.450

圖 III-3：產物 III-38a 與產物 III-38a’的

¹

H NMR 光譜比較

62

圖 III-4：產物 III-38a 的 X-ray 單晶繞射分析

在產物結構鑑定後，決定選用三氯化金作為催化劑進行條件篩選（表

III-3）。在室溫與氮氣條件下，以 0.1 M 二氯甲烷作為溶劑，首先改變三

氯化金的使用量，降低用量改使用 5 mol %，反應時間稍微延長，仍可合 成出吡咯產物 III-38a，產率提升至 69%（entry 2）。之後在三氯化金 5 mol

%下繼續篩選，再來嘗試不同溶劑來比較產率，首先溶劑改為甲苯，可發

現產率提升至 73%（entry 3），接著將溶劑改為四氫呋喃或是乙腈皆可得到

產物 III-38a，產率分別為 48%及 22%（entry 4、5），因此我們溶劑改以甲 苯繼續進行篩選，接著我們嘗試改變反應的溫度，在 0 ℃下進行反應，發

現三氯化金完全不溶解，反應放置 4 個小時後，回收起始物（entry 6），之

後在 60 ℃下進行反應，發現隨時間轉換成另一產物 III-38a’，反應放置 6

63

個小時後，完全轉換過去，得到產物 III-38a’，產率為 66%（entry 7），最 後想嘗試減少溶劑的使用，提高反應濃度進行反應，反應濃度 0.2 M 下，

反應生成斷片未知物，且同時獲得產物 III-38a 及 III-38a’，產率分別為 28%

及 10%（entry 8），故我們最後使用 entry 3 作為最佳化的條件去進行後續 不同取代基的環化測試。

表 III-3：篩選合成吡咯衍生物 III-38a 及 III-38a’環化反應之條件

依據上述最佳化條件，嘗試改變炔醯胺炔基上的官能基團，來測試官 能基容忍度。在炔基上接上不同芳香環取代基及烷基之起始物環化結果如 下（表 III-4）。無論是中性基團、拉電子基團或推電子基團所得到的吡咯 產物的產率並無太大變化，產率在 67%‒76%之間。另外，吡咯產物 III-38a 與 III-38e 的結構有 X-ray 單晶繞射鑑定(圖 III-5)。

entry mol % catalyst solvent temp

(

^o

C) time yield(%)

^a III-38a III-38a’

1^b 10 AuCl

3

0.1 M DCM 25 5 min 68 - 2^b 5 AuCl

3

0.1 M DCM 25 10 min 69 - 3^b 5 AuCl

3

0.1 M toluene 25 15 min 73 -

4 5 AuCl

3

0.1 M THF 25 5 min 48 -

5 5 AuCl

3

0.1 M ACN 25 3 h 22 -

6 5 AuCl

3

0.1 M toluene 0 4 h n.r. n.r.

7 5 AuCl

3

0.1 M toluene 60 6 h - 66

8 5 AuCl

3

0.2 M toluene 25 15 min 28 10

a

Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.

b

Determined by

¹

H NMR of the crude ratio III-38a：III-38a’ is 20：1.

64

表 III-4：合成具不同取代的吡咯化合物 III-38

^a

entry R substrate time product yield (%)

^b

1 phenyl

37a

15 min

38a ^c

73

2 4-methylphenyl

37b

15 min

38b

68 3 4-phenylphenyl

37c

15 min

38c

69 4 4-methoxyphenyl

37d

12 min

38d

71 5 4-carbomethoxyphenyl 37e 25 min

38e ^c

77 6 3-nitrophthyl

37f

12 min

38f

71

7 4-bromophenyl

37g

12 min

38g

76

8 4-chlorophenyl

37h

12 min

38h

71

9 3-thienyl

37i

18 min

38i

76

10 cyclopropyl

37j

45 min

38j

67

a

General conditions：III-37 (0.30 mmol), catalyst (5 mol % AuCl

3

), and toluene (3.0 mL) at

25 ℃.

^b

Isolated yields.

^c

The structures of 38a and 38e have been confirmed by X-ray

diffractions.

65

圖 III-5：吡咯化合物 III-38a 與 III-38e 的 X-ray 單晶繞射分析

66

3.3.3 反應機構探討

2009 年，Hashmi 實驗室利用 5 mol % 氯化三苯基膦金(I)與四氟硼酸 銀（silver tetrafluoroborate, AgBF

4

）共催化，使具炔醯胺基團的呋喃起始物

III-42 進行分子內環化反應，得到苯并吲哚衍生物 III-43（式 III-20）

。

⁶⁰

式 III-20：Hashmi 實驗室苯并吲哚衍生物 III-43 之合成

推測反應機制如下（流程 III-13）：首先，三氯化金會先活化炔基，呋 喃氧原子上孤對電子轉移後攻擊被活化炔基，形成螺環中間體 III-42A 或 三環中間體 III-42B，之後進行夫里德耳‒夸夫特反應，得到四環中間體

III-42C，再進行芳香化形成四環中間體 III-42D，質子化去金得到四環中

間體 III-42E，最後再次進行芳香化開呋喃環，即可得到苯并吲哚衍生物

III-43。

67

在文檔中 路易斯酸輔佐七員環2-烯炔醯胺及呋喃炔醯胺化合物的環化反應：稠雙環γ-內醯胺與吡咯衍生物的合成 (頁 66-80)