金催化之吡咯合成文獻探討

近年來，金催化反應越來越引起科學家們的重視，主要原因是因為金 催化的反應，通常都具有反應條件溫和、反應時間短、實驗操作簡單及反 應選擇性高等優點。吡咯是常出現於天然物架構中的雜環之一，如何應用 有機方法去合成吡咯，也是科學家常探討的問題，以下是關於金催化合成 吡咯的文獻探討。

2007 年，Gagosz 實驗室利用具有烯基及炔基的醯胺化合物 III-21 作為 起始物，二氯甲烷為溶劑，以金催化進行分子內環化反應即可得到吡咯衍 生物 III-22（式 III-8）。

⁵⁰

式 III-8：Gagosz 實驗室吡咯衍生物 III-22 之合成

推測反應機制如下：首先，金會先與炔基的π 電子配位，形成醯胺中

間體 III-21a，氮上孤對電子再攻擊至被活化的炔基上，形成吡咯中間體

III-21b，之後進行含氮‒克來森重排（aza-Claisen rearrangement）

，得到吡 咯中間體 III-21c，再經由芳香化得到吡咯中間體 III-21d，最後經由質子 化去金，即可得到吡咯衍生物 III-22（流程 III-8）。

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流程 III-8：Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 III-22 之反應機制

2011 年，Davies 實驗室利用具有炔基的吖環丙烷（aziridine）化合物

III-23 作為起始物，二氯乙烷為溶劑，溫度 70 ^o

C 下以金銀共催化進行分

子內環化反應即可得到吡咯衍生物 III-24（式 III-9）。

⁵¹

式 III-9：Davies 實驗室吡咯衍生物 III-24 之合成

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其反應機構推測如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成吖環

丙烷中間體 III-23a，吖環丙烷開環，電子再攻擊至被活化的炔基上，形成 吡咯中間體 III-23b，之後配位基抓取氫離子，回復芳香性得到吡咯中間體

III-23c，最後金脫去後，即可得到吡咯衍生物 III-24（流程 III-9）

。

流程 III-9：Davies 實驗室合成吡咯衍生物 III-24 之反應機制

2005 年，Toste 實驗室利用具有炔基的疊氮化物（azide）衍生物 III-25

作為起始物，二氯甲烷為溶劑，溫度 35

^o

C 下以金銀共催化進行分子內環

化反應即可得到吡咯衍生物 III-26（式 III-10）。

⁵²

式 III-10：Toste 實驗室吡咯衍生物 III-26 之合成

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推測反應機制如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成疊氮化

物中間體 III-25a，疊氮富含電子的氮上電子再攻擊至被活化的炔基上，形 成吡咯中間體 III-25b，之後金上電子回推，經電子轉移脫去一分子氮氣，

得到吡咯中間體 III-25c，最後經由芳香化及脫去金得到吡咯衍生物 III-26

（流程 III-10）。

流程 III-10：Toste 實驗室合成吡咯衍生物 III-26 之反應機制

2017 年，Reddy 實驗室利用具有烯基及炔基的疊氮化物 III-27 作為起

始物，乙腈為溶劑，溫度 80

^o

C 下以金銀共催化進行分子內環化反應即可

得到吡咯衍生物 III-28（式 III-11）。

⁵³

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式 III-11：Reddy 實驗室吡咯衍生物 III-28 之合成

推測反應機制如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成疊氮化

物中間體 III-27a，水加成至被活化的炔基上，形成疊氮化物中間體 III-27b，

之後疊氮富含電子的氮上電子再攻擊至烯基並脫去金，得到吡咯中間體

III-27c，再去質子化脫去一分子的氮氣，得到吡咯中間體 III-27d，最後經

由芳香化得到吡咯中間體 III-28（流程 III-11）。

流程 III-11：Reddy 實驗室合成吡咯衍生物 III-28 之反應機制

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3.2 實驗設計

2015 年，本實驗室發表於 Adv. Synth. Catal.，

⁵⁴

以炔醯胺芳香環分子

III-29 為起始物，二氯甲烷為溶劑，利用三氟甲磺酸銦(III)（Indium(III)

trifluoromethanesulfonate, In(OTf)

₃

）進行分子內環化反應，合成 2-萘胺衍 生物 III-30（式 III-12）。

式 III-12：Yeh 實驗室 2-萘胺衍生物 III-30 之合成

2017 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.，

⁵⁵

以烯炔醯胺環己烷分子

III-31

為 起 始 物 ， 利 用 10 mol % 氯 化 三 苯 基 膦 金 (I)

（chloro(triphenylphosphine)gold(I), [AuCl(PPh

3

)]）與六氟銻酸銀 （silver hexafluoroantimonate(V), AgSbF

6

）共催化，進行合環反應即可得到含氮三 環化合物 III-32，非芳香族取代不易在空氣中氧化形成雙環 γ-內醯胺產物

III-33，故再利用四氧化鋨（osmium tetraoxide, OsO ₄

）進行氧化，可直接 氧化得到雙環γ-內醯胺產物 III-33（式 III-13）。

式 III-13：Yeh 實驗室雙環 γ-內醯胺化合物 III-33 之合成

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2015 年，Lu 與 Ye 實驗室發表於 Angew. Chem. Int. Ed.，

⁵⁶

以炔醯胺芳 香環分子 III-34 為起始物，利用 N-氧化吡啶 III-35 與三氟甲磺酸鋅(II)

（Zinc(II) trifluoromethanesulfonate, Zn(OTf)

2

）催化進行分子內環化反應，

合成異喹啉酮（isoquinolone）衍生物 III-36（式 III-14）。

式 III-14：Lu 與 Ye 實驗室異喹啉酮衍生物 III-36 之合成

參考上述文獻，主要探討烯基與炔醯胺的分子內環化反應，從環外烯 基與炔醯胺的環化反應，再探討環內雙鍵與炔醯胺的環化反應，之後探討 芳香苯環與炔醯胺的環化反應（式 III-12‒ III-14）。因此，我們決定探討雜 環上雙鍵與炔醯胺的環化反應，例如呋喃、吡咯及噻吩（thiophene）等等 為主體環，與炔醯胺基團進行反應。我們設計出 2-炔醯胺呋喃分子 III-37a 為起始物，期望能夠合成呋喃[2,3-c]并吡啶衍生物 III-38（式 III-15）。

式 III-15：Yeh 實驗室設計合成呋喃[2,3-c]并吡啶衍生物 III-38 起始物確定後將藉由逆合成分析來解析起始物的設計。具芳香族取代 的 2-炔醯胺呋喃分子 III-37 是由二級胺化合物 III-39 經由銅催化進行碳氮 耦合反應得到，而二級胺化合物 III-39 能從三級胺化合物 III-40 去除第三

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丁氧羰保護基得到，三級胺化合物 III-40 可由 2-呋喃甲醇（furfuryl alcohol,

III-41）與二級胺化合物 II-29 進行光延反應而得到（流程 III-12）

。

流程 III-12：2-炔醯胺呋喃衍生物 III-37 之逆合成分析

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3.3 實驗結果與討論 3.3.1 起始物製備

以 2-呋喃甲醇 III-41 為起始物，進行光延反應，合成接有第三丁氧羰 保護基的醯胺化合物 III-40。取雙頸瓶接上側彎管，將反應系統在真空下 除水後將氮氣轉入系統。首先，將三苯基膦（9.479 g, 36.00 mmol）倒入反 應瓶中，接著加入無水 THF（120.0 mL），將反應移至冰浴下進行，再緩 慢加入偶氮二甲酸二異丙酯（7.1 mL, 36.00 mmol），並倒入二級胺化合物

（8.140 g, 30.00 mmol）後，再將反應由冰浴移回至室溫攪拌 30 分鐘，最 後將 2-呋喃甲醇 III-41（2.943 g, 30.00 mmol）以 THF（30.0 mL）稀釋緩 慢加入反應瓶中反應 2 小時，以 TLC 片確認起始物完全反應，迴旋濃縮得 到粗產物後，再經管柱層析純化，即可得到三級胺白色固體化合物 III-40

（8.578 g, 24.42 mmol），產率為 81%（式 III-16）。

式 III-16：醯胺化合物 III-40 之製備

去除第三丁氧羰保護基。在大氣條件下，取單頸瓶加入醯胺化合物

III-40（10.535 g, 30.00 mmol）以甲醇（150.0 mL）溶解，再加入碳酸鉀

（29.024 g, 210.00 mmol）並升溫至 50 ℃，攪拌 1 天以 TLC 片確認起始 物消耗完畢，萃取後，抽乾即可得到二級胺白色固體化合物 III-39（6.859 g, 27.32 mmol），

⁵⁷

粗產率為 91%（式 III-17）。

式 III-17：二級胺化合物 III-39 之製備

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在鹼性條件下，利用銅催化進行碳氮耦合反應，得到 2-炔醯胺呋喃合

環前起始物 III-37（表 III-1）。實驗方法如下，取雙頸瓶接上側彎管，反應

系統在真空下除水烘乾，再轉入氮氣至反應系統。首先將二級胺化合物

III-39

（1.255 g, 5.00 mmol）倒入反應瓶中，接著加入苯炔溴化物 II-43（1.350 g, 7.50 mmol）及甲苯（29.4 mL）混合均勻，再加入碳酸銫（3.258 g, 10.00 mmol）攪拌 10 分鐘，最後依序加入碘化亞酮（0.202 g, 1.06 mmol）及 N,N'-二甲基乙二胺（0.420 g, 4.76 mmol），並升溫至 50 ℃下反應 10 小時，以 TLC 片確認起始物完全消耗，濾紙過濾再迴旋濃縮得到粗產物後，經管柱 層析純化，即可得到 2-炔醯胺呋喃白色固體化合物 III-37a（1.629 g, 4.64 mmol），

⁵⁸

產率為 92%（式 III-18）。

式 III-18：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 之製備

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表 III-1：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37 之合成

entry R time(h) product yield(%)

^a

1 phenyl 10

III-37a

92

2 4-methylphenyl 10

III-37b

97

3 4-phenylphenyl 10

III-37c

87

4 4-methoxyphenyl 10

III-37d

95

5 4-carbomethoxyphenyl 9

III-37e

77

6 3-nitrophthyl 9

III-37f

77

7 4-bromophenyl 9

III-37g

78

8 4-chlorophenyl 9

III-37h

93

9 3-thienyl 10

III-37i

98

10 cyclopropyl 9

III-37j

91

a

Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.

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在文檔中 路易斯酸輔佐七員環2-烯炔醯胺及呋喃炔醯胺化合物的環化反應：稠雙環γ-內醯胺與吡咯衍生物的合成 (頁 59-70)