路易斯酸輔佐七員環2-烯炔醯胺及呋喃炔醯胺化合物的環化反應：稠雙環γ-內醯胺與吡咯衍生物的合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文. 路易斯酸輔佐七員環2-烯炔醯胺及呋喃炔醯胺化合物的環化反應：稠雙環γ-內醯胺與吡咯衍生物的合成 Lewis. Acid-Promoted. Seven-Membered. Cyclization. Ring. Reactions. 2-Enynamides. of and. Ynamide-Tethered Furans : Synthesis of Fused Bicyclic γ-Lactams and Pyrrole Derivatives. 指導教授：葉名倉博士. 研究生：林冠碩. 中華民國一百零七年八月.

(2) 目錄目錄 ................................................................................................................. I 圖目錄 ........................................................................................................... III 表目錄 ........................................................................................................... IV 式目錄 ............................................................................................................ V 流程目錄 ..................................................................................................... VII 縮寫列表 ....................................................................................................... IX 摘要 ............................................................................................................... XI Abstract ....................................................................................................... XIII 第一章緒論 ................................................................................................... 1 第二章三氯化鐵輔佐七員環烯炔醯胺分子的環化反應之稠雙環 γ-內醯胺衍生物的合成.................................................................................................. 4 2.1 前言 .......................................................................................................... 4 2.1.1 合成稠雙環 γ-內醯胺（fused bicyclic γ-lactams )架構的文獻探討 ...... 4 2.1.2 具炔醯胺（ynamide）之分子內環化反應文獻探討 ............................. 7 2.1.3 鹵化鐵輔佐之環化反應文獻探討 ........................................................ 19 2.2 實驗設計................................................................................................. 22 2.3 實驗結果與討論 ..................................................................................... 24 2.3.1 起始物製備 ........................................................................................... 24 2.3.2 烯炔醯胺化合物環化反應及結構證明 ................................................ 28 2.3.3 反應機構探討 ....................................................................................... 36 2.4 結論 ........................................................................................................ 37 I.

(3) 第三章三氯化金催化 2‒炔醯胺呋喃分子合成吡咯衍生物 ....................... 38 3.1 前言 ........................................................................................................ 38 3.1.1 呋喃分子合成吡咯衍生物架構的文獻探討 ....................................... 38 3.1.2 三氯化金催化之環化反應文獻探討 ................................................... 39 3.1.3 金催化之吡咯合成文獻探討 ............................................................... 46 3.2 實驗設計................................................................................................. 51 3.3 實驗結果與討論 ..................................................................................... 54 3.3.1 起始物製備 .......................................................................................... 54 3.3.2 炔醯胺呋喃化合物環化反應及結構證明 ............................................ 57 3.3.3 反應機構探討 ....................................................................................... 66 3.4 結論 ........................................................................................................ 69 第四章實驗部分 .......................................................................................... 70 4.1 分析儀器及基本實驗操作 ..................................................................... 70 4.2 Iron(III) Chloride-Catalyzed Synthesis of Chlorinated Bicyclo[5.3.0] γ-Lactams. ...................................................................................................... 72 4.2.1 Experiments .......................................................................................... 72 4.3 Gold(III)-Catalyzed Synthesis of Pyrrole Derivatives. .............................. 76 4.3.1 Experiments .......................................................................................... 76 參考文獻 ..................................................................................................... 128 附錄 ............................................................................................................. 133 1. H、13C 與 19F NMR 光譜圖 ........................................................................ 135. X-ray ORTEP 解析圖譜及checkCIF/PLATON report ................................. 237. II.

(4) 圖目錄圖 I-1：虎皮楠生物鹼之 Daphnicyclidins 家族 ............................................. 1 圖 I-2：抗 HCV 藥物及其衍生物 .................................................................. 2 圖 I-3：具吡咯結構之天然物 ........................................................................ 2 圖 I-4：具吡咯結構之天然物 ........................................................................ 3 圖 II-1：起始物 II-40a 與產物 II-41a 及 II-41a’的 1H NMR 光譜比較 ….30 圖 II-2：起始物 II-40a 與產物 II-41a 及 II-41a’的 13C NMR 光譜比較 .... 31 圖 II-3：產物 II-41a 的 X-ray 單晶繞射分析 .............................................. 32 圖 II-4：產物 II-41a 及 II-41d 的 X-ray 單晶繞射分析 .............................. 35 圖 III-1：起始物 III-37a 與產物 III-38a 的 1H NMR 光譜比較……………59 圖 III-2：起始物 III-37a 與產物 III-38a 的 13C NMR 光譜比較 ................ 59 圖 III-3：產物 III-38a 與產物 III-38a’的 1H NMR 光譜比較 .................... 61 圖 III-4：產物 III-38a 的 X-ray 單晶繞射分析 ........................................... 62 圖 III-5：吡咯化合物 III-38a 與 III-38e 的 X-ray 單晶繞射分析 .............. 65. III.

(5) 表目錄表 II-1：烯炔醯胺化合物 II-40 之合成 ....................................................... 27 表 II-2：篩選 2‒烯炔醯胺環庚烷化合物 II-40a 環化試劑之反應測試 ..... 29 表 II-3：篩選合成 γ-內醯胺化合物 II-41a 及 II-41a’環化反應之條件....... 33 表 II-4：合成具不同取代的 γ-內醯胺化合物 II-41a .................................... 34 表 III-1：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37 之合成………………………………56 表 III-2：篩選 2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 環化試劑之反應測試 ........... .58 表 III-3：篩選合成吡咯衍生物 III-38a 及 III-38a’環化反應之條件 .......... 63 表 III-4：合成具不同取代的吡咯化合物 III-38a ......................................... 64. IV.

(6) 式目錄式 II-1：Taylor 實驗室合成吲哚酮衍生物 II-2 的方法 ................................ 4 式 II-2：Rueping 實驗室 γ-內醯胺化合物 II-6 之合成 ................................. 5 式 II-3：Okitsu 實驗室苯并呋喃衍生物 II-10 之合成 .................................. 8 式 II-4：Zhu 實驗室㗁唑啉酮衍生物 II-12 之合成 ...................................... 9 式 II-5：Mori 實驗室吡咯衍生物 II-16 之合成 .......................................... 11 式 II-6：Malacria 實驗室雙環[4.2.0]化合物 II-20 之合成 .......................... 12 式 II-7：Sahoo 實驗室 2-吡啶酮衍生物 II-22 之合成 ................................ 13 式 II-8：Li 實驗室吲哚酮衍生物 II-24 之合成 ........................................... 14 式 II-9：Yamaoka 實驗室三環喹啉衍生物 II-27 之合成 ............................ 15 式 II-10：Hashmi 實驗室三環吡咯衍生物 II-29 之合成 ............................ 16 式 II-11：Liu 實驗室苯并[b]咔唑衍生物 II-31 之合成 ............................... 18 式 II-12：Yeh 實驗室合成 γ-內醯胺化合物 II-37 ....................................... 20 式 II-13：Yeh 實驗室設計 γ-內醯胺化合物 II-41a 的合成 ........................ 22 式 II-14：2‒環庚烯酮化合物 II-47 之製備 ................................................. 24 式 II-15：2‒環庚烯醇化合物 II-45 之製備 ................................................. 24 式 II-16：三級胺化合物 II-44 之製備 ......................................................... 25 式 II-17：二級胺化合物 II-42 之製備 ......................................................... 25 式 II-18：烯炔醯胺化合物 II-40a 之製備 ................................................... 26 式 II-19：γ-內醯胺化合物 II-41a 的合成 .................................................... 28 式 II-20：Yeh 實驗室合成 γ-內醯胺化合物 II-39 ....................................... 36 式 III-1：Azizi 實驗室吡咯衍生物 III-08 之合成……………………………38 式 III-2：Hashmi 實驗室呋喃衍生物 III-10 之合成 ................................... 39 式 III-3：Hashmi 實驗室噁唑衍生物 III-12 之合成 ................................... 40 式 III-4：Kirsch 實驗室呋喃酮衍生物 III-14 之合成 ................................. 41 V.

(7) 式 III-5：Kimpe 實驗室吡咯衍生物 III-16 之合成 ..................................... 42 式 III-6：Kim 實驗室苯并哌喃衍生物 III-18 之合成................................. 43 式 III-7：Jha 實驗室吲哚衍生物 III-20 之合成 .......................................... 44 式 III-8：Gagosz 實驗室吡咯衍生物 III-22 之合成.................................... 46 式 III-9：Davies 實驗室吡咯衍生物 III-24 之合成 .................................... 47 式 III-10：Toste 實驗室吡咯衍生物 III-26 之合成 ..................................... 48 式 III-11：Reddy 實驗室吡咯衍生物 III-28 之合成 ................................... 50 式 III-12：Yeh 實驗室 2-萘胺衍生物 III-30 之合成 ................................... 51 式 III-13：Yeh 實驗室雙環 γ-內醯胺化合物 III-33 之合成 ........................ 51 式 III-14：Lu 與 Ye 實驗室異喹啉酮衍生物 III-36 之合成 ....................... 52 式 III-15：Yeh 實驗室設計合成呋喃[2,3-c]并吡啶衍生物 III-38 .............. 52 式 III-16：醯胺化合物 III-40 之製備 .......................................................... 54 式 III-17：二級胺化合物 III-39 之製備 ...................................................... 54 式 III-18：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 之製備 ......................................... 55 式 III-19：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 環化反應測試 ............................. 57 式 III-20：Hashmi 實驗室苯并吲哚衍生物 III-43 之合成 ......................... 66 式 III-21：順‒反吡咯衍生物 III-38a 與 III-38a’異構化 ............................ 68. VI.

(8) 流程目錄流程 II-1：Sutherland 實驗室合成之雙環 γ-內醯胺化合物 II-4 ................... 5 流程 II-2：Rueping 合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-6 的反應機構 .................. 6 流程 II-3：Hsung 團隊之炔醯胺分子內環化反應......................................... 7 流程 II-4：Okitsu 實驗室合成苯并呋喃衍生物 II-10 之反應機構 ............... 8 流程 II-5：Zhu 實驗室合成㗁唑啉酮衍生物 II-12 之反應機構 ................... 9 流程 II-6：Evano 實驗室合成四氫吡啶衍生物 II-14 之反應機構 ............. 10 流程 II-7：Bergsträßer 實驗室吲哚啉衍生物 II-18 之合成 ........................ 11 流程 II-8：Malacria 實驗室合成雙環[4.2.0]化合物 II-20 之反應機構 ....... 12 流程 II-9：Sahoo 實驗室合成 2-吡啶酮衍生物 II-22 之反應機構 ............. 13 流程 II-10：Li 實驗室合成吲哚酮衍生物 II-24 之反應機構...................... 14 流程 II-11：Yamaoka 實驗室合成三環喹啉衍生物 II-27 之反應機構 ....... 15 流程 II-12：Hashmi 實驗室合成三環吡咯衍生物 II-29 之反應機構 ......... 17 流程 II-13：Liu 實驗室合成苯并[b]咔唑衍生物 II-31 之反應機構 ........... 18 流程 II-14：Jana 實驗室合成苯并哌喃衍生物 II-33 的反應機構 .............. 19 流程 II-15：Schindler 實驗室之二氫哌喃衍生物 II-35 的合成 .................. 20 流程 II-16：Yeh 實驗室合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-39 的反應機構 ....... 21 流程 II-17：合成 2‒烯炔醯胺分子 II-40 逆合成分析 ................................. 23 流程 II-18：推測合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-41a 與 II-41a’之反應機構 37 流程 III-1：Keii 與 Cao 實驗室吡咯衍生物之合成………………………….38 流程 III-2：Hashmi 實驗室合成呋喃衍生物 III-10 之反應機制 ................ 39 流程 III-3：Hashmi 實驗室合成噁唑衍生物 III-12 之反應機制 ................ 40 流程 III-4：Kirsch 實驗室合成呋喃酮衍生物 III-14 之反應機制 .............. 42 流程 III- 5：Kimpe 實驗室合成吡咯衍生物 III-16 之反應機制 ................ 43 流程 III-6：Kim 實驗室合成苯并哌喃衍生物 III-18 之反應機制 ............. 44 VII.

(9) 流程 III-7：Jha 實驗室合成吲哚衍生物 III-20 之反應機制 ....................... 45 流程 III-8：Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 III-22 之反應機制 ................ 47 流程 III-9：Davies 實驗室合成吡咯衍生物 III-24 之反應機制 ................. 48 流程 III-10：Toste 實驗室合成吡咯衍生物 III-26 之反應機制.................. 49 流程 III-11：Reddy 實驗室合成吡咯衍生物 III-28 之反應機制 ................ 50 流程 III-12：2-炔醯胺呋喃衍生物 III-37 之逆合成分析 ........................... 53 流程 III-13：Hashmi 實驗室合成苯并吲哚衍生物 III-43 的反應機構 ...... 67 流程 III-14：推測合成吡咯衍生物 III-38 的環化反應機構 ....................... 68. VIII.

(10) 縮寫列表 No. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. acetyl. 乙醯基. 2. ACN. acetonitrile. 乙腈. 3. Ar. aryl. 芳香基. 4. Bn. benzyl. 苄基. 5. Boc. tert-butyloxycarbonyl. 第三丁氧羰基. 6. Cy. cyclohexyl. 環己烷基. 7. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 8. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 9. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 10. DMEDA. N,N'-dimethylethylenediamine. N,N'-二甲基乙二胺. 11. DMF. dimethylformamide. 二甲基甲醯胺. 12. DMSO. dimethyl sulfoxide. 二甲基亞碸. 13. EA. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 14. Et. ethyl. 乙基. 15. IBX. 2-iodoxybenzoic acid. 2-碘醯基苯甲酸. 16. Me. methyl. 甲基. 17. Naphth. naphthalene. 萘基. 18. NBS. N-bromosuccinimide. N-溴琥珀醯亞胺. 19. PDC. pyridinium dichromate. 重鉻酸吡啶. 20. PTSA. p-toluenesulfonic acid. 對甲苯磺酸. 21. Tf. trifluoromethanesulfonyl. 三氟甲磺醯基. 偶氮二甲酸二異丙. IX. 酯.

(11) 22. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 23. TLC. thin layer chromatography. 薄層層析法. 24. Ts. tosyl. 對甲苯磺醯基. X.

(12) 摘要本論文包含兩個主題，主題一：利用三氯化鐵輔佐 2-烯炔醯胺七員環化合物，進行分子內環化反應，合成雙環[5.3.0]-γ-內醯胺化合物，主題二：利用三氯化金催化具有炔醯胺側鏈的呋喃化合物，進行分子內環化反應，合成吡咯衍合物。主題一為三氯化鐵輔佐 2-烯炔醯胺七員環化合物，進行分子內環化反應，合成具四個立體中心的含氯雙環[5.3.0]-γ-內醯胺化合物，此反應的優點為操作簡單、條件溫和且不需額外添加氧化劑即可合成含氯雙環 [5.3.0]-γ-內醯胺化合物。. 主題二探討有效率合成順式-3-芳香基取代-4-(側氧基-1-丙烯基)吡咯衍合物，在氮氣條件下，以三氯化金催化 C-2 位置具炔醯胺側鏈的呋喃化合物，可快速合成吡咯衍合物，此反應操作簡單、溫和條件且產率良好。. 關鍵字：分子內環化反應、炔醯胺分子、三氯化鐵催化、雙環 γ-內醯胺、金(III)催化、吡咯衍生物. XI.

(13) Abstract The thesis contains two topics. The first part is the synthesis of chlorinated bicyclo[5.3.0]-γ-lactams. via. iron(III). chloride-catalyzed. intramolecular. cyclization of seven-membered ring 2-enynamides. The second part is the synthesis of pyrrole derivatives via gold(III)-catalyzed intramolecular cyclization of ynamide-tethered furans. A simple and mild process was developed for the synthesis of chlorinated bicyclo[5.3.0]-γ-lactams, possessing four stereocenters, from easily available seven-membered ring 2-enynamides. The reaction required only an inexpensive iron(III) chloride under dry air and were tolerant of aryl and heteroaryl groups at the alkyne terminus.. An efficient synthesis of 3-aryl-substituted-4-(3-oxopropen-1-yl)pyrroles is developed. Treatment of gold(III) chloride with furans containing a tethered ynamide at the C-2 position of the furan ring in toluene under nitrogen proceeds rapidly to afford pyrrole derivatives in good yields. The reactions are operationally simple and under mild reaction conditions.. keyword：intramolecular cyclization, ynamide, iron(III)-catalyzed, bicyclic γ-lactam, gold(III)-catalyzed, pyrrole derivatives. XIII.

(14) 第一章緒論自古以來人類從動物、植物及礦物中找尋藥物，期望其所發現的天然物具有良好藥理活性，能用於治療或預防疾病等。然而，許多天然物在生物體中含量十分稀少，不易大量取得。因此，科學家們分析天然物主要架構，以有機全合成方式有效建構天然物，解決天然物來源短缺的問題，有機合成也因此受到高度關注。稠環化合物（fused ring compound）及吡咯（pyrrole）主架構化合物在天然物中是常見的結構，如何利用有效方法合成具有以上架構的化合物，是本篇論文所探討的重點，以下將依序介紹含有上述架構的天然物。從虎皮楠科（Daphniphyllaceae）中虎皮楠屬（Daphniphyllum）植物的葉及莖部，所分離出來的虎皮楠生物鹼（Daphniphyllum alkaloids），部分結構具有含氮稠環架構。虎皮楠生物鹼通常具有抗腫瘤（antitumor）、抗病毒（antiviral）、抗氧化（antioxidation）、神經增長因子調節（nerve growth factor-regulating）、抗人類免疫缺陷病毒（anti-HIV）等生物活性。1-3 在虎皮楠生物鹼當中，Daphnicyclidins 家族（I-1‒I-8）為具有含氮稠環架構化合物，目前尚未有文獻報導明確指出其生物活性及應用性（圖 I-1）。4. 圖 I-1：虎皮楠生物鹼之 Daphnicyclidins 家族 1.

(15) C 型肝炎（hepatitis C），初期感染時無明顯症狀，但症狀通常發展成慢性感染，進而導致肝臟損傷、纖維化、肝硬化及肝癌，最終肝衰竭，每年約有 35,000 人因此喪生。2016 年，文獻報導一種新的抗 C 型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的藥物 BB 0263372（I-9）等，同樣具有含氮稠雙環架構，對 C 型肝炎病毒具有獨特作用機制，而藥物 BB 0268182（I-14）選擇性及藥理活性最佳（圖 I-2）。5. 圖 I-2：抗 HCV 藥物及其衍生物天然物 neolamellarin A（I-15）是從海綿 Dendrilla nigra 分離之海洋生物鹼，具有吡咯骨架的化合物，文獻報導指出其具有抑制腫瘤生長、存活和擴散之生物活性，在未來具有高度藥物發展性（圖 I-3）。6,7. 圖 I-3：具吡咯結構之天然物 2.

(16) 天然物 pyrrolnitrin（I-16）是假單胞菌屬(Pseudomonas)的細菌細胞（bacterial cell）在生產色胺酸（tryptophan）時的次級產物，具有吡咯骨架之化合物，文獻報導指出其具抗真菌活性（antifungal activity），常用於治療由致病菌引起的相關疾病，也用於農業抑制细菌及土壤真菌等問題（圖 I-4）。8. 圖 I-4：具吡咯結構之天然物. 3.

(17) 第二章三氯化鐵輔佐七員環烯炔醯胺分子的環化反應之稠雙環 γ-內醯胺衍生物的合成 2.1 前言 2.1.1 合成稠雙環 γ-內醯胺（fused bicyclic γ-lactams )架構的文獻探討具有雙環 γ-內醯胺架構之天然物及藥物數量繁多，因此如何簡單且更有效率的合成雙環 γ-內醯胺架構，是多年來眾多有機化學家在研究及探討的課題，以下探討關於合成雙環 γ-內醯胺架構的文獻回顧： 2010 年，Taylor 實驗室設計將醯胺苯（anilide）分子 II-1，9 在大氣下加熱至高溫，並以醋酸銅（copper(II) acetate, Cu(OAc)2）催化反應，進行偶合反應（coupling reaction），可以得到具 γ-內醯胺之吲哚酮（oxindole）衍生物 II-2（式 II-1）。. 式 II-1：Taylor 實驗室合成吲哚酮衍生物 II-2 的方法. 2010 年，Sutherland 實驗室利用一具有雙烯之羥基分子 II-3，進行一鍋反應（one pot reaction）。首先，在 1,8‒二吖雙環[5.4.0]十一‒7‒烯（ 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ene, DBU ）的條件下，加入三氯乙腈（trichloroacetonitrile, CCl3CN）後，羥基加成至氰基的碳上，形成具亞胺架構之中間體 II-3a，過濾後再加入鈀金屬（palladium, Pd）錯合物催化，進行 Overman 重排反應（Overman rearrangement），得到含有雙烯之醯胺分子 II-3b，再經由 Grubbs 一代試劑，進行烯烴置換反應（olefin metathesis），得到具環烯之醯胺分子 II-3c 後，直接加熱至高溫，進行 Kharasch 環化 4.

(18) （Kharasch cyclization），可得到具有 γ-內醯胺化合物 II-4（流程 II-1）。10. 流程 II-1：Sutherland 實驗室合成之雙環 γ-內醯胺化合物 II-4 2016 年，Rueping 實驗室利用 α-氯乙醯胺（α-chloroacetamide）分子 II-5，在可見藍光照光下，以銥金屬（Iridium, Ir）錯合物催化，進行分子內環化反應，合成具有雙環 γ-內醯胺結構的化合物 II-6（式 II-2）。11. 式 II-2：Rueping 實驗室 γ-內醯胺化合物 II-6 之合成推測反應機構如下：以 α-氯乙醯胺分子 II-5 為起始物，在可見藍光環境下，銥金屬錯合物催化反應生成乙醯胺自由基分子 II-5a，此時單電子攻打到鄰近的雙鍵上進行 5-endo-trig 環化反應形成具有 γ-內醯胺骨架之中間體 II-5b，最後自由基終止反應（termination reaction），得到具有雙環 γ-內醯胺化合物 II-6（流程 II-2）。 5.

(19) 流程 II-2：Rueping 合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-6 的反應機構. 6.

(20) 2.1.2 具炔醯胺（ynamide）之分子內環化反應文獻探討炔醯胺化合物於發現鑑定以後，有機化學家們開始探討關於此的合成及應用，由於其具高活性、高穩定性的優勢，加上可作為氮原子來源，故常用於進行環化反應，快速建構出含氮官能基團及含氮雜環化合物。以下是近年來炔醯胺分子環化反應的文獻探討。 2006 年，Hsung 實驗室利用具有羥基的炔醯胺化合物 II-7，在重鉻酸吡啶鹽（pyridinium dichromate, PDC）的輔佐下，進行分子內合環反應得到喹啶（quinolizidine）衍生物 II-8。12 其反應機制如下，首先在試劑 PDC 下將羥基進行氧化（oxidation）成羰基中間體 II-7a，再與炔基進行雜原子[2+2]環化加成（cycloaddition）反應，形成氧環丁烯（oxetene）中間體 II-7b，最後氧環丁烯進行開環反應（ring opening reaction），即可得到喹啶衍生物 II-8（流程 II-3）。. 流程 II-3：Hsung 團隊之炔醯胺分子內環化反應. 7.

(21) 2014 年，Okitsu 實驗室利用炔醯胺分子 II-9，在碘試劑雙（2,4,6‒三甲基吡啶）碘六氟磷酸鹽（ Bis(2,4,6-trimethylpyridine)iodine(I) hexafluorophosphate ）的輔佐下，進行分子內合環反應得到苯并呋喃（benzofuran）衍生物 II-10（式 II-3）。13. 式 II-3：Okitsu 實驗室苯并呋喃衍生物 II-10 之合成其反應機構推測，首先，氮上孤對電子推至炔基上，使得碘陽離子與炔基形成 keteniminium ion 中間體 II-9a，醚類氧上之孤對電子會對較缺電子的碳上進行加成反應，形成苯并呋喃中間體 II-9b，最後乙氧基氧上孤對電子回推脫去醚類分子，即可得到苯并呋喃衍生物 II-10（流程 II-4）。. 流程 II-4：Okitsu 實驗室合成苯并呋喃衍生物 II-10 之反應機構. 8.

(22) 2015 年，Zhu 實驗室利用炔醯胺分子 II-11 作為起始物，在鈀金屬催化條件下，加入碳酸鉀（potassium carbonate, K2CO3），進行分子內環化反應合成㗁唑啉酮（oxazolone）衍生物 II-12（式 II-4）。14. 式 II-4：Zhu 實驗室㗁唑啉酮衍生物 II-12 之合成其反應機構推測，首先，鈀(0)被氧化成鈀(II)再與炔醯胺上炔基的 π 電子配位得到 II-11a，氯化銅（copper(II) chloride, CuCl2）上氯負離子攻擊被活化炔基形成中間體 II-11b，鹼拔去第三丁基上的氫，電子回推攻擊鈀. 流程 II-5：Zhu 實驗室合成㗁唑啉酮衍生物 II-12 之反應機構 9.

(23) 金屬得到六員環中間體 II-11c 及副產物 2‒甲基丙烯（2-methylpropene），最後經還原消去作用（reductive elimination）脫去鈀(0)，即可得到㗁唑啉酮衍生物 II-12（流程 II-5）。. 2016 年，Evano 實驗室利用炔醯胺分子 II-13 作為起始物，在三氟甲磺酸（trifluoromethanesulfonic acid, TfOH）輔佐下，進行分子內環化反應合成四氫吡啶（tetrahydropyridine）衍生物 II-14，其反應機構如下：首先，在三氟甲磺酸輔佐下，氮上孤對電子回推至炔基上，形成 keteniminium ion 中間體 II-13a，再進行[1,5]-氫轉移（[1,5]-hydride shift）得到中間體 II-13b，氮上電子回推攻擊至三級碳陽離子上形成四氫吡啶中間體 II-13c，最後脫去氫質子電子回推至氮上，可得到四氫吡啶衍生物 II-14（流程 II-6）。15. 流程 II-6：Evano 實驗室合成四氫吡啶衍生物 II-14 之反應機構. 2002 年，Mori 實驗室利用炔醯胺分子 II-15 作為起始物，在一大氣壓乙烯氣體下，由釕金屬（ruthenium, Ru）錯合物催化，經環合置換反應 10.

(24) （ring-closing metathesis），進行分子內環化反應合成吡咯衍生物 II-16（式 II-5）。16. 式 II-5：Mori 實驗室吡咯衍生物 II-16 之合成. 2003 年，Bergsträßer 實驗室利用具有雙烯基的炔醯胺分子 II-17 作為起始物，在溶劑為苯及反應溫度 80 oC 下，行 [4+2] 環加成反應，形成吲哚啉（indoline）中間體 II-17a，最後在加熱環境下，以 2,3-二氯-5,6-二氰苯醌（2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone, DDQ）脫氫回復芳香性，得到吲哚啉衍生物 II-18（流程 II-7）。17. 流程 II-7：Bergsträßer 實驗室吲哚啉衍生物 II-18 之合成. 2004 年，Malacria 實驗室利用具有烯基的炔醯胺分子 II-19 作為起始物，在溶劑為甲苯及反應溫度 80 oC 下，行 [2+2] 環加成反應，得到雙環 [4.2.0]化合物 II-20（式 II-6）。18. 11.

(25) 式 II-6：Malacria 實驗室雙環[4.2.0]化合物 II-20 之合成其反應機制如下：首先，二氯化鉑（platinum(II) chloride, PtCl2）會先與炔基的 π 電子配位，形成中間體 II-19a，在進行[2+2] 環加成反應，得到三級碳陽離子中間體 II-19b，鉑金屬離去形成雙環中間體 II-19c，最後經異構化，可得到雙環[4.2.0]化合物 II-20（流程 II-8）。. 流程 II-8：Malacria 實驗室合成雙環[4.2.0]化合物 II-20 之反應機構. 2013 年，Sahoo 實驗室利用具有炔基的炔醯胺分子 II-21 作為起始物，在對甲苯磺酸一水合物（p-toluenesulfonic acid monohydrate, PTSA∙H2O）環境下，經由金催化進行分子內環化反應，得到 2-吡啶酮（2-pyridone）衍生物 II-22（式 II-7）。19. 12.

(26) 式 II-7：Sahoo 實驗室 2-吡啶酮衍生物 II-22 之合成推測反應機構如下：首先，在 PTSA 酸性條件下炔醯胺氮上孤對電子經電子轉移形成 keteniminium 中間體 II-21a，金與炔基的 π 電子配位，對甲苯磺醯基攻打至 keteniminium 中間體較缺電子的碳上，電子回推至氮上，形成中間體 II-21b，對甲苯磺醯基氧上孤對電子經電子轉移攻打至被金活化之炔基上，形成吡啶酮中間體 II-21c，最後經由水中止反應，即可得到 2-吡啶酮衍生物 II-22（流程 II-9）。. 流程 II-9：Sahoo 實驗室合成 2-吡啶酮衍生物 II-22 之反應機構 13.

(27) 2013 年，Li 實驗室利用具有苯基的炔醯胺分子 II-23 作為起始物，在提供氧原子來源的 N‒氧化吡啶（pyridine oxide, II-25）下，經由金催化進行環化反應，得到吲哚酮衍生物 II-24（式 II-8）。20. 式 II-8：Li 實驗室吲哚酮衍生物 II-24 之合成推測反應機構如下：首先，金會先與炔醯胺上炔基的 π 電子配位，N‒ 氧化吡啶的氧上電子攻打至被活化炔基上，金上電子回推形成金碳烯（ gold-carbene ）中間體 II-23a ，之後進行夫里德耳 ‒ 夸夫特反應（Friedel-Crafts reaction），得到吲哚酮中間體 II-23b，經去質子化回復苯環芳香性，形成吲哚酮中間體 II-23c，最後質子化去金即可得到吲哚酮衍生物 II-24（流程 II-10）。. 流程 II-10：Li 實驗室合成吲哚酮衍生物 II-24 之反應機構. 14.

(28) 2015 年，Yamaoka 實驗室利用苯環二號位接有吡咯環的炔醯胺分子 II-26 作為起始物，在布忍斯特酸輔佐下，進行分子內環化反應，得到三環喹啉衍生物 II-27（式 II-9）。21. 式 II-9：Yamaoka 實驗室三環喹啉衍生物 II-27 之合成推測反應機構如下：首先，在酸性條件下炔醯胺氮上孤對電子經電子轉移抓取氫離子形成 keteniminium 中間體 II-26a，吡咯環氮上電子共振推至 keteniminium 中間體較缺電子的碳上，電子回推至氮上，形成三環中間體 II-26b，之後雙三氟甲烷磺醯亞胺陰離子抓氫，電子回至吡咯環氮上，得到三環中間體 II-26c，喹啉氮上電子轉移回復芳香性，形成三環喹啉中間體 II-26d，最後經由水中止反應，即可得到三環喹啉衍生物 II-27（流程 II-11）。. 流程 II-11：Yamaoka 實驗室合成三環喹啉衍生物 II-27 之反應機構 15.

(29) 2015 年，Hashmi 實驗室利用具有炔基的炔醯胺分子 II-28 作為起始物，在溶劑為甲苯及反應溫度 80 oC 下，經由金催化進行分子內環化反應，得到三環吡咯衍生物 II-29（式 II-10）。22. 式 II-10：Hashmi 實驗室三環吡咯衍生物 II-29 之合成. 推測反應機構如下：首先，金會先與起始物 II-28 的炔基配位，並脫去一分子的丙炔，形成中間體 II-28a，金再與炔醯胺上炔基的 π 電子配位形成中間體 II-28b，之後金上電子回推，炔基 π 電子攻打至被金活化的炔基，形成重烯（allene）中間體 II-28c，重烯再進行芳基化（arylation），脫去金形成三環吡咯中間體 II-28d，芳香化形成三環吡咯中間體 II-28e，最後質子化去金即可得到三環吡咯衍生物 II-29（流程 II-12）。. 16.

(30) 流程 II-12：Hashmi 實驗室合成三環吡咯衍生物 II-29 之反應機構. 2018 年，Liu 實驗室利用具有苯炔基的炔醯胺分子 II-30 作為起始物，在室溫下以二氯乙烷為溶劑，經由金催化進行分子內環化反應，得到咔唑（carbazole）衍生物 II-31（式 II-11）。23. 17.

(31) 式 II-11：Liu 實驗室苯并[b]咔唑衍生物 II-31 之合成推測反應機構如下：首先，金會先與炔醯胺上炔基的 π 電子配位，形成炔醯胺中間體 II-30a，之後氮上孤對電子推至炔基形成 keteniminium 中間體 II-30b，炔基上 π 電子攻打至 keteniminium 中間體較缺電子的碳上，電子回推至氮上，形成吲哚啉中間體 II-30c，苯環上 π 電子攻打至碳陽離子，形成咔唑中間體 II-30d，再經芳香化得到咔唑中間體 II-30e，最後質子化去金即可得到苯并[b]咔唑衍生物 II-31（流程 II-13）。. 流程 II-13：Liu 實驗室合成苯并[b]咔唑衍生物 II-31 之反應機構. 18.

(32) 2.1.3 鹵化鐵輔佐之環化反應文獻探討鹵化鐵常用於輔佐環化反應，具有反應操作簡單、價格便宜等優點，甚至鹵素陰離子在反應中亦可當作親核試劑，加成至反應物，生成含鹵素化合物，以下是關於鹵化鐵環化反應的文獻探討。 2011 年，Jana 實驗室利用柳醛（salicylic aldehyde）衍生物 II-32 作為起始物，在三氯化鐵（iron(III) chloride, FeCl3）催化下，進行分子內環化反應合成苯并哌喃（benzopyran）衍生物 II-33，作者推測其反應機構如下，首先，三氯化鐵活化羰基形成中間體 II-32a，炔基攻擊羰基上的碳，電子回推至氧上形成二氫苯并哌喃（chromane）中間體 II-32b，之後氧上孤對電子攻擊乙烯碳陽離子形成氧環丁烯中間體 II-32c，最後氧環丁烯開環反應，即可得到苯并哌喃衍生物 II-33（流程 II-14）。24. 流程 II-14：Jana 實驗室合成苯并哌喃衍生物 II-33 的反應機構. 2016 年，Schindler 實驗室利用甲基庚烯酮（6-methyl-5-hepten-2-one）衍生物 II-34 作為起始物，在三氯化鐵催化下，進行分子內環化反應合成二氫哌喃衍生物 II-35，推測其反應機構如下，起始物 II-34 羰基以烯醇形 19.

(33) 式與三氯化鐵配位形成中間體 II-34a，再透過分子內質子轉移（proton transfer）形成碳陽離子中間體 II-34b，最後氧上孤對電子對攻擊碳陽離子，即可得到二氫哌喃衍生物 II-35（流程 II-15）。25. 流程 II-15：Schindler 實驗室之二氫哌喃衍生物 II-35 的合成. 2016 年，Yeh 實驗室利用 2‒烯炔醯胺化合物 II-36，在鹵化亞鐵的輔佐及乾燥空氣環境下，進行分子內環化反應，可合成具四個立體中心的鹵化 γ-內醯胺化合物 II-37（式 II-12）。26. 式 II-12：Yeh 實驗室合成 γ-內醯胺化合物 II-37. 20.

(34) 其反應機構如下（流程 II-16）：首先，氯化亞鐵先被氧化成鐵三價或鐵四價，起始物 II-38 氮上的電子回推至炔基上，π 電子加成在鐵錯合物上並脫去一個氯離子形成 keteniminium 中間體 II-38a，自由的氯負離子加成在 keteniminium 中間體較缺電子的碳上後形成中間體 II-38b。因雙鍵與鐵配位使氯只能從立障較小的反側加成（anti-addition），可得雙環中間體 II-38c，還原脫去鐵後可得六五并環中間體 II-38d，氮上電子回推加成在由終止反應試劑含的水可得六五并環中間體 II-38e，最後經由水解得到產物 II-39。. 流程 II-16：Yeh 實驗室合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-39 的反應機構. 21.

(35) 2.2 實驗設計 2016 年，本實驗室發表於 Org. Lett.，26 以 2‒烯炔醯胺分子 II-36 為起始物，四氫呋喃（tetrahydrofuran, THF）為溶劑，在乾燥空氣下利用鹵化亞鐵進行分子內環化反應，合成鹵化稠雙環 γ-內醯胺化合物 II-37（式 II-12）。. 式 II-12：Yeh 實驗室合成 γ-內醯胺化合物 II-37 實驗室發現了上述環化結果，因此我們希望以同系物（homolog）II-40a 為起始物，在相同的條件下進行分子內環化反應，期望能合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-41a（式 II-13），進而比較不同大小的主體環對此環化反應的影響。. 式 II-13：Yeh 實驗室設計 γ-內醯胺化合物 II-41a 的合成接下來，實驗室設計出炔醯胺化合物 II-40 的製備方法，將藉由逆合成分析來解析炔醯胺合環前起始物 II-40，可以由二級胺化合物 II-42 和含溴乙炔官能基團的化合物 II-43，經由銅催化進行碳氮耦合反應，27 而二級 22.

(36) 胺化合物 II-42 能從三級胺化合物 II-44 去除第三丁氧羰（tert-butyloxycarbonyl, Boc）保護基得到，三級胺化合物 II-44 可由 2‒環庚烯醇化合物 II-45 與二級胺化合物 II-46 進行光延反應（Mitsunobu reaction）生成，28-302‒環庚烯醇化合物 II-45 可以經由 Luche 還原反應（Luche reduction）2‒環庚烯酮化合物 II-47 而得，31,322‒環庚烯酮化合物 II-47 則可經由 2‒ 碘醯基苯甲酸（ 2-iodoxybenzoic acid, IBX ）氧化環庚酮（cycloheptanone, II-48）而得到（流程 II-17）。33-35. 流程 II-17：合成 2‒烯炔醯胺分子 II-40 逆合成分析. 23.

(37) 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 起始物製備以環庚酮 II-48 為起始物，合成 2‒環庚烯酮化合物 II-47。取一雙頸瓶接上側彎管，先在抽真空的條件下除水烘乾後，將氮氣轉入反應系統。在氮氣下，先加入環庚酮 II-48（2.804 g, 25.00 mmol），再加入甲苯（toluene）（40.0 mL）及二甲基亞碸（dimethyl sulfoxide, DMSO）（20.0 mL）與其混合均勻，最後加入 2‒碘醯基苯甲酸（16.801 g, 60.00 mmol），加完後升溫至 65 ℃，攪拌持續反應 8 小時，反應結束後，先以矽藻土過濾再萃取，最後經管柱層析純化可以得到無色液體產物 II-47（0.736 g, 6.69 mmol）， 36. 產率為 27%（式 II-14）。. 式 II-14：2‒環庚烯酮化合物 II-47 之製備將 2‒環庚烯酮化合物 II-47 經由 Luche 還原反應得到 2‒環庚烯醇化合物 II-45。首先在大氣條件下，取單頸瓶加入起始物 II-47（2.534 g, 23.02 mmol）與甲醇（57.6 mL）均勻攪拌後，再加入七水合三氯化鈰（cerium(III) chloride heptahydrate, CeCl3·7H2O）（3.860 g, 10.36 mmol），將反應置於冰浴下攪拌 5 分鐘，分次加入硼氫化鈉（sodium borohydride, NaBH4）（0.392 g, 10.36 mmol），以 TLC 片確認起始物消耗完畢，萃取後，抽乾即可得到烯醇透明無色液體化合物 II-45（2.041 g, 18.21 mmol），37 粗產率為 79%（式 II-15）。. 式 II-15：2‒環庚烯醇化合物 II-45 之製備 24.

(38) 將烯醇化合物 II-45 進行光延反應。取雙頸瓶接上側彎管，將反應系統在真空下除水後將氮氣轉入系統。首先，將三苯基膦（triphenylphosphine, PPh3）（4.739 g, 18.00 mmol）倒入反應瓶中，接著加入無水 THF（60.0 mL），將反應移至冰浴下進行，再緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯（diisopropyl azodicarboxylate, DIAD）（3.5 mL, 18.00 mmol），並倒入二級胺化合物 NHTs(Boc)（4.070 g, 15.00 mmol）後，再將反應由冰浴移回至室溫攪拌 30 分鐘，最後將烯醇化合物 II-45（1.693 g, 15.00 mmol）以 THF（15.0 mL）稀釋緩慢加入反應瓶中反應 4 小時，以 TLC 片確認起始物完全反應，迴旋濃縮得到粗產物後，再經管柱層析純化，即可得到三級胺白色固體化合物 II-44（3.347 g, 9.17 mmol），產率為 61%（式 II-16）。. 式 II-16：三級胺化合物 II-44 之製備去除第三丁氧羰保護基。在大氣條件下，取單頸瓶加入三級胺化合物 II-44（3.192 g, 8.74 mmol）以甲醇（58.0 mL）溶解，再加入碳酸鉀（potassium carbonate, K2CO3）（8.457 g, 61.19 mmol）並升溫至 50 ℃，攪拌 1 天以 TLC 片確認起始物消耗完畢，萃取後，抽乾即可得到二級胺白色固體化合物 II-42（2.206 g, 8.32 mmol），38 粗產率為 95%（式 II-17）。. 式 II-17：二級胺化合物 II-42 之製備 25.

(39) 溴炔化合物 II-43 可由乙炔取代的化合物在硝酸銀催化與 N-溴琥珀醯亞胺（N-bromosuccinimide, NBS）反應得到。在鹼性條件下，利用銅催化進行碳氮耦合反應，得到烯炔醯胺合環前起始物 II-40（表 II-1）。實驗方法如下，取雙頸瓶接上側彎管，反應系統在真空下除水烘乾，再轉入氮氣至反應系統。首先將二級胺化合物 II-42（0.663 g, 2.50 mmol）倒入反應瓶中，接著加入苯炔溴化物 II-43（0.679 g, 3.75 mmol）及甲苯（14.7 mL）混合均勻，再加入碳酸銫（caesium carbonate, Cs2CO3）（1.629 g, 5.00 mmol）攪拌 10 分鐘，最後依序加入碘化亞酮（copper(I) iodide, CuI）（0.101 g, 0.53 mmol）及 N,N'-二甲基乙二胺（N,N'-dimethylethylenediamine, DMEDA）（0.208 g, 2.36 mmol），並升溫至 50 ℃下反應 12 小時，以 TLC 片確認起始物完全消耗，濾紙過濾再迴旋濃縮得到粗產物後，經管柱層析純化，即可得到烯炔醯胺白色固體化合物 II-40a（0.815 g, 2.24 mmol），產率為 89% （式 II-18）。. 式 II-18：烯炔醯胺化合物 II-40a 之製備. 26.

(40) 表 II-1：烯炔醯胺化合物 II-40 之合成. entry. R. time(h). product. yield(%)a. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13. phenyl 2-methylphenyl 3-methylphenyl 4-methylphenyl 4-phenylphenyl 1-naphthyl 3-methoxyphenyl 4-methoxyphenyl 3-carbomethoxyphenyl 3-trifluoromethylphenyl 4-chlorophenyl 3-thienyl cyclopropyl. 12 12 10 12 10 12 12 12 10 10 12 10 12. II-40a II-40b II-40c II-40d II-40e II-40f II-40g II-40h II-40i II-40j II-40k II-40l II-40m. 89 93 70 72 77 87 85 74 63 81 84 75 83. a. Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.. 27.

(41) 2.3.2 烯炔醯胺化合物環化反應及結構證明以苯環取代之 2‒烯炔醯胺環庚烷化合物 II-40a，為篩選反應條件的起始物。實驗室之前，利用 FeX2 環化烯醯炔胺成功的例子(式 II-12)，26 在乾燥空氣條件下，將化合物 II-40a 溶於 THF 以 FeCl2 輔佐下進行環化反應，在粗產物 1H NMR 與 13C NMR 光譜中，因光譜的訊號非常吻合相對應的訊號，因此判斷有預期的合環產物 II-41a，產率 31%(式 II-19)。. 式 II-19：γ-內醯胺化合物 II-41a 的合成. 接著，使用不同的鹵化鐵路易斯酸進行合環條件的測試(表 II-2)，首先測試加入當量的三氯化鐵，得到產物 II-41a 及產物 II-41a’產率分別為 37% 及 15% (entry 2)，在使用當量的三溴化鐵進行測試，但由於溴化產物極性極為相近，嘗試多次無法純化，故利用 crude NMR 推估產物 II-41a 及產物 II-41a’產率分別為 38%及 20% (entry 3)，因此最後選擇三氯化鐵進行環化條件篩選。. 28.

(42) 表 II-2：篩選 2‒烯炔醯胺環庚烷化合物 II-40a 環化試劑之反應測試. a. entry. equiv. catalyst. solvent. 1 2c 3c. 1.1 1.1 1.1. FeCl2 FeCl3 FeBr3. 0.25 M THF 0.25 M THF 0.25 M THF. a. temp (oC) 40 40 40. time 9h 3h 3h. yield(%)b II-41a II-41a’ 31 trace 37 15 38 20. FeCl2(98%), FeCl3(98%) were purchased from Alfa Aesar. FeBr 3(90%) was purchased from Acros.. b. Isolated yields from column chromatography over silica gel. cDetermined by 1H NMR of the crude. ratio 5:2.. 純化產物後結構鑑定，首先比較合環前起始物 II-40a 與合環後產物 II-41a 及 II-41a’之 1H NMR 與 13C NMR 光譜。比較 1H NMR 光譜 (圖 II-1)，起始物 II-40a 化學位移在 5.00－6.00 ppm 區間，有兩組積分值各為 1 的訊號，推測為七員環上烯基 sp2 碳上的 H-2 與 H-3 的訊號，經三氯化鐵輔佐反應後消失，而合環後產物 II-41a 及 II-41a’在化學位移 3.00－5.00 ppm 多了三組積分值各為 1 的訊號，且由質譜分析得知有 M : M+2 為 3 : 1 的訊號可知有氯原子加成，因此在 4.00－5.00 ppm 的訊號應為有氯原子取代的碳上之氫。在 13C NMR 光譜(圖 II-2)，起始物 II-40a 在化學位移 70.0－85.0 ppm 的炔基訊號(C-8 和 C-9)在合環後消失，且合環後產物 II-41a 及 II-41a’在化學位移 50.0－60.0 ppm 區間多了三組訊號，又在化學位移 170.0－180.0 ppm 區間的多了一組訊號，推測為醯胺官能基中碳氧雙鍵的碳訊號(C-9)，根據以上結果推測起始物有進行環化反應。. 29.

(43) 2.010. 10. 9. 8. 7. 6 5. 6. 5. 4. 30. 3.051 1.079 1.057 1.104 2.072 2.560 1.153. 4 3. 4 3. 3. 3.050 1.068 1.091 3.021 1.093 2.064. 1.000. 1.005. 5. 1.016. 1.021. 7. 1.002. 1.044 1.000. 6. 1.005 3.047 3.050 1.089 1.036 1.088 1.094 1.001. 8. 7. 1.044 1.037 1.000. 9. 7.102. 10. 2.056 4.311 1.992. 2.097. 8. 1.994. 9. 2.078 2.054 2.503 2.009. 10 2. 2. 2. 1 ppm. 1 ppm. 1. ppm. 圖 II-1：起始物 II-40a 與產物 II-41a 及 II-41a’的 1H NMR 光譜比較.

(44) 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 II-2：起始物 II-40a 與產物 II-41a 及 II-41a’的 13C NMR 光譜比較. 31.

(45) 參考實驗室薛園馨學長畢業論文，39 當時所合成之合環產物之 1H NMR 與 13C NMR 光譜圖比較，比較氫訊號分裂及位置，亦可確認產物具立體中心之三級碳上的氫，彼此相對位置。最後，我們利用紅外線光譜 1737 cm-1（C=O）醯胺官能基的羰基訊號、 1597 cm-1（C=C）雙鍵吸收，以及質譜測定其分子量與推測之產物 II-41a 相同（HRMS (ESI) m/e calcd for C22H24NO3NaSCl [M+Na]+ 440.1063, found 440.1066.），並藉 X-ray 的結果證明結構（圖 II-3）。. 圖 II-3：產物 II-41a 的 X-ray 單晶繞射分析. 32.

(46) 鑑定完環化結構後，選擇三氯化鐵進行條件篩選（表 II-3）。在反應溫度 40 oC 與乾燥空氣下，以 0.25 M 無水四氫呋喃作為溶劑，1.1 當量的三氯化鐵輔佐下，反應時間 3 小時，產物 II-41a 與 II-41a’產率為 37% 與 15% （entry 1），嘗試不同溶劑下反應，0.25 M 二氯甲烷下，無法得到產物，而在乙醚及甲苯下，產率分別為 15% 與 6%（entry 2－4），結果並不理想，因此還是選用四氫呋喃作為溶劑，再來嘗試降低反應濃度，以 0.1 M 四氫呋喃下反應，反應時間拉長且產率不理想（entry 5），接著由於此環化反應有氯原子加成，因此我們嘗試提高三氯化鐵的當量，嘗試以 1.5、2.2 及 3.3 當量條件下反應（entry 6－8），產率略有提升，因此最後我們選用 2.2 當量的三氯化鐵在溫度 40 oC 乾燥空氣下，以 0.25 M 四氫呋喃作為溶劑的條件作為最佳化條件，嘗試不同取代基的環化測試。表 II-3：篩選合成 γ-內醯胺化合物 II-41a 及 II-41a’環化反應之條件. b. entry. equiv. acid. solvent. 1 2 3 4 5 6 7 8. 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.5 2.2 3.3. FeCl3 FeCl3 FeCl3 FeCl3 FeCl3 FeCl3 FeCl3 FeCl3. 0.25 M THF 0.25 M DCM 0.25 M ether 0.25 M toluene 0.10 M THF 0.25 M THF 0.25 M THF 0.25 M THF. a. temp (oC) 40 25 25 40 40 40 40 40. time 3h 1h 4h 3h 8h 3h 2h 2h. yield(%)c II-41a II-41a’ 37 15 n.d. n.d. 15 6 23 8 38 17 42 17 37 15. General conditions：II-40a (0.30 mmol). bFeCl3(98%) were purchased from Alfa Aesar. cIsolated. yields from column chromatography over silica gel. 33.

(47) 確立最佳化條件後，我們依據上述最佳化之條件，嘗試改變炔醯胺炔基上的官能基團，來測試官能基容忍度。在炔基上接上不同芳香環取代基及烷基之起始物環化結果如下（表 II-4）。4 號位置接有取代之中性基團產率與苯基取代相近，立體障礙大者及拉電子基團取代基產率較推電子基團低，氯離子攻打在外側之單一位相產率 23%‒42%之間。另外，γ-內醯胺產物 II-41a 與 II-41d 的結構有 X-ray 單晶繞射鑑定(圖 II-4)。. 表 II-4：合成具不同取代的 γ-內醯胺化合物 II-41a. yield(%)b entry. R. substrate. time. product. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13. phenyl 2-methylphenyl 3-methylphenyl 4-methylphenyl 4-phenylphenyl 1-naphthyl 3-methoxyphenyl 4-methoxyphenyl 3-carbomethoxyphenyl 3-trifluoromethylphenyl 4-chlorophenyl 3-thienyl cyclopropyl. 40a 40b 40c 40d 40e 40f 40g 40h 40i 40j 40k 40l 40m. 2h 4h 2h 2h 2h 3h 2h 2h 3h 3h 4h 2h 1.5 h. 41ac 41b 41c 41dc 41e 41f 41g 41h 41i 41j 41k 41l 41m. a. II-41a. II-41a’. 42 28 27 42 32 22 36 33 37 23 27 32 n.d.. 17 trace trace 17 12 trace trace trace trace trace trace trace n.d.. General conditions：II-40 (0.30 mmol), acid (2.2 equiv FeCl3), and THF (1.2 mL) at 40 ℃.. b. Isolated yields. cThe structures of 41a and 41d have been confirmed by X-ray diffractions.. 34.

(48) 圖 II-4：產物 II-41a 及 II-41d 的 X-ray 單晶繞射分析. 35.

(49) 2.3.3 反應機構探討參考於本文第二章第一節文獻回顧所引用文獻，26 本實驗室薛園馨學長利用 2‒烯炔醯胺化合物 II-38，在鹵化亞鐵的輔佐及乾燥空氣環境下，進行分子內環化反應，可合成具四個立體中心的鹵化 γ-內醯胺化合物 II-39 （式 II-20）。. 式 II-20：Yeh 實驗室合成 γ-內醯胺化合物 II-39. 根據本文前述反應機構（流程 II-16），以推測 2‒烯炔醯胺環庚烷化合物 II-40a 其環化反應機構如下（流程 II-18），炔醯胺起始物 II-40a 氮上的孤對電子推至炔基上，π 電子加成在鐵錯合物上並脫去一個氯離子形成 keteniminium 中間體 II-40a-1，自由的氯負離子加成在 keteniminium 中間體較缺電子的碳上後形成中間體 II-40a-2。雙鍵與鐵配位，此時若以考慮到七員環的立體構型，氯可從同側加成（ syn-addition ）及反側加成（anti-addition），取決於取代基立體障礙大小，反側加成可得雙環中間體 II-40a-3，還原脫去鐵後可得七五并環中間體 II-40a-4，氮上電子回推加成在由終止反應試劑含的水可得七五并環中間體 II-40a-5，最後經由水解得到產物 II-41a。. 36.

(50) 流程 II-18：推測合成雙環 γ-內醯胺化合物 II-41a 與 II-41a’之反應機構. 2.4 結論在此章節中，利用便宜且對環境友善的三氯化鐵輔佐反應，以毒性較低的四氫呋喃為溶劑，在溫和的反應條件下，進行 2‒烯炔醯胺環庚烷化合物 II-40 的環化反應，得到具有多個立體中心的環化產物 II-41，相較於其他合成方法無需加入額外的水及氧化劑即可建立新的醯基，具有良好原子經濟學等優點。. 37.

(51) 第三章三氯化金催化 2‒炔醯胺呋喃分子合成吡咯衍生物 3.1 前言 3.1.1 呋喃分子合成吡咯衍生物架構的文獻探討具有吡咯架構的化合物常見於天然物中，因此，許多的科學家投入研究具吡咯架構衍生物的合成，以下是合成吡咯架構衍生物的文獻探討。 1974 年，Keii 實驗室利用呋喃分子 III-01 作為起始物，在高溫 330 ℃ 下，經由鋁矽酸鹽沸石（zeolite）催化，與氨（ammonia, NH3）反應形成吡咯分子 III-02（流程 III-1）。40,412017 年，Cao 實驗室利用呋喃衍生物 III-03 作為起始物，在高溫 150 ℃下經沸石催化劑催化，與一級胺化合物 III-04 反應形成吡咯衍生物 III-05（流程 III-1）。42. 流程 III-1：Keii 與 Cao 實驗室吡咯衍生物之合成 2009 年，Azizi 實驗室利用 2,5‒二甲氧基四氫呋喃分子 III-06 作為起始物，在七水合三氯化鐵（ferric chloride heptahydrate, FeCl3·7H2O）催化下，與一級胺化合物 III-07 進行巴爾‒諾耳合成（Paal-Knorr synthesis）反應，即可得到吡咯衍生物 III-08（式 III-1）。43. 式 III-1：Azizi 實驗室吡咯衍生物 III-08 之合成 38.

(52) 3.1.2 三氯化金催化之環化反應文獻探討 2004 年，Hashmi 實驗室以環氧乙烷（oxirane）衍生物 III-09 作為起始物，乙腈（acetonitrile, CH3CN）為溶劑，在室溫下利用三氯化金（gold(III) chloride, AuCl3）催化，進行分子內環化反應即可得到呋喃衍生物 III-10（式 III-2）。44. 式 III-2：Hashmi 實驗室呋喃衍生物 III-10 之合成推測反應機制如下（流程 III-2）：首先，三氯化金會先活化炔基形成環氧乙烷中間體 III-09a，之後環氧乙烷開環，氧上電子對攻打至被活化的炔基上，形成呋喃中間體 III-09b、III-09b’及 III-09b’’相互共振，脫去氫離子芳香化（aromatization）形成呋喃中間體 III-09c 及，最後質子化去金（protodeauration）即可得到呋喃衍生物 III-10。. 流程 III-2：Hashmi 實驗室合成呋喃衍生物 III-10 之反應機制 39.

(53) 2004 年，Hashmi 實驗室利用氘化炔醯胺衍生物 III-11 作為起始物，以三氯化金催化反應，進行分子內環化反應即可得到噁唑（oxazole）衍生物 III-12（式 III-3）。45. 式 III-3：Hashmi 實驗室噁唑衍生物 III-12 之合成推測反應機制如下（流程 III-3）：首先，三氯化金會先活化炔基形成醯胺中間體 III-11a，氮上氫離子脫去，電子攻打至羰基上，再推至被金活化的炔基上形成噁唑中間體 III-11b，最後質子化去金即可得到噁唑衍生物 III-12（流程 III-3）。. 流程 III-3：Hashmi 實驗室合成噁唑衍生物 III-12 之反應機制. 40.

(54) 2007 年，Kirsch 實驗室利用矽醚衍生物 III-13，在 N-碘代琥珀醯亞胺（N-Iodosuccinimide, NIS）與三氯化金的輔佐下，進行分子內環化反應得到碘化呋喃酮（furanone）衍生物 III-14（式 III-4）。46. 式 III-4：Kirsch 實驗室呋喃酮衍生物 III-14 之合成根據文獻作者推測之反應機制（流程 III-4）。方法 A（method A）碘離子先與炔基配位形成錪鎓（iodonium）中間體 III-13a，之後羰基的氧上孤對電子對攻打至錪鎓缺電子的碳上，形成氧陽離子（oxonium ion）中間體 III-13b，最後經由 α-酮醇重排（α-ketol rearrangement），即可得到呋喃酮衍生物 III-14。方法 B（method B）金先與炔基上的 π 電子配位，形成中間體 III-13c，之後羰基的氧上孤對電子對攻打至炔基較缺電子的碳上，形成呋喃中間體 III-13d，經由 α-酮醇重排得到呋喃酮中間體 III-13e，最後在 N-碘代琥珀醯亞胺下碘化脫金即可得到呋喃酮衍生物 III-14。. 41.

(55) 流程 III-4：Kirsch 實驗室合成呋喃酮衍生物 III-14 之反應機制 2009 年，Kimpe 實驗室以二級胺化合物 III-15 作為起始物，乙腈為溶劑，利用三氯化金催化，進行分子內環化反應即可得到吡咯衍生物 III-16 （式 III-5）。47. 式 III-5：Kimpe 實驗室吡咯衍生物 III-16 之合成其反應機制如下（流程 III-5）：首先，金與炔基的 π 電子配位，形成二級胺中間體 III-15a，之後氮上孤對電子對攻打至被活化的炔基上，再經過質子化去金，形成二氫吡咯中間體 III-15b，最後芳香化脫去氫氟酸，即可得到吡咯衍生物 III-16。 42.

(56) 流程 III- 5：Kimpe 實驗室合成吡咯衍生物 III-16 之反應機制. 2010 年，Kim 實驗室以苯炔衍生物 III-17 作為起始物，乙醇為溶劑，利用金(III)離子催化，進行分子內環化反應即可得到苯并哌喃衍生物 III-18 （式 III-6）。48. 式 III-6：Kim 實驗室苯并哌喃衍生物 III-18 之合成其反應機制如下（流程 III-6）：首先，金與炔基的 π 電子配位，形成中間體 III-17a，之後氮上孤對電子對推至苯環再攻打至被活化的炔基上，得到苯并哌喃中間體 III-17b，再經過去質子化回復苯環芳香性，形成苯并哌喃中間體 III-17c，最後質子化去金，即可得到苯并哌喃衍生物 III-18。. 43.

(57) 流程 III-6：Kim 實驗室合成苯并哌喃衍生物 III-18 之反應機制. 2017 年，Jha 實驗室利用吲哚衍生物 III-19 作為起始物，甲苯為溶劑，以三氯化金催化，進行分子內環化反應即可得到吲哚衍生物 III-20（式 III-7）。49. 式 III-7：Jha 實驗室吲哚衍生物 III-20 之合成. 44.

(58) 推測反應機制如下：首先，金會先活化炔基，進行重排反應形成吲哚中間體 III-19a，再進行 6-endo-trig 環化反應，形成中間體 III-19b，之後質子化去金得到吲哚中間體 III-19c，最後經由氧化回復芳香性，即可得到吲哚衍生物 III-20（流程 III-7）。. 流程 III-7：Jha 實驗室合成吲哚衍生物 III-20 之反應機制. 45.

(59) 3.1.3 金催化之吡咯合成文獻探討近年來，金催化反應越來越引起科學家們的重視，主要原因是因為金催化的反應，通常都具有反應條件溫和、反應時間短、實驗操作簡單及反應選擇性高等優點。吡咯是常出現於天然物架構中的雜環之一，如何應用有機方法去合成吡咯，也是科學家常探討的問題，以下是關於金催化合成吡咯的文獻探討。. 2007 年，Gagosz 實驗室利用具有烯基及炔基的醯胺化合物 III-21 作為起始物，二氯甲烷為溶劑，以金催化進行分子內環化反應即可得到吡咯衍生物 III-22（式 III-8）。50. 式 III-8：Gagosz 實驗室吡咯衍生物 III-22 之合成推測反應機制如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成醯胺中間體 III-21a，氮上孤對電子再攻擊至被活化的炔基上，形成吡咯中間體 III-21b，之後進行含氮‒克來森重排（aza-Claisen rearrangement），得到吡咯中間體 III-21c，再經由芳香化得到吡咯中間體 III-21d，最後經由質子化去金，即可得到吡咯衍生物 III-22（流程 III-8）。. 46.

(60) 流程 III-8：Gagosz 實驗室合成吡咯衍生物 III-22 之反應機制. 2011 年，Davies 實驗室利用具有炔基的吖環丙烷（aziridine）化合物 III-23 作為起始物，二氯乙烷為溶劑，溫度 70 oC 下以金銀共催化進行分子內環化反應即可得到吡咯衍生物 III-24（式 III-9）。51. 式 III-9：Davies 實驗室吡咯衍生物 III-24 之合成. 47.

(61) 其反應機構推測如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成吖環丙烷中間體 III-23a，吖環丙烷開環，電子再攻擊至被活化的炔基上，形成吡咯中間體 III-23b，之後配位基抓取氫離子，回復芳香性得到吡咯中間體 III-23c，最後金脫去後，即可得到吡咯衍生物 III-24（流程 III-9）。. 流程 III-9：Davies 實驗室合成吡咯衍生物 III-24 之反應機制. 2005 年，Toste 實驗室利用具有炔基的疊氮化物（azide）衍生物 III-25 作為起始物，二氯甲烷為溶劑，溫度 35 oC 下以金銀共催化進行分子內環化反應即可得到吡咯衍生物 III-26（式 III-10）。52. 式 III-10：Toste 實驗室吡咯衍生物 III-26 之合成. 48.

(62) 推測反應機制如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成疊氮化物中間體 III-25a，疊氮富含電子的氮上電子再攻擊至被活化的炔基上，形成吡咯中間體 III-25b，之後金上電子回推，經電子轉移脫去一分子氮氣，得到吡咯中間體 III-25c，最後經由芳香化及脫去金得到吡咯衍生物 III-26 （流程 III-10）。. 流程 III-10：Toste 實驗室合成吡咯衍生物 III-26 之反應機制. 2017 年，Reddy 實驗室利用具有烯基及炔基的疊氮化物 III-27 作為起始物，乙腈為溶劑，溫度 80 oC 下以金銀共催化進行分子內環化反應即可得到吡咯衍生物 III-28（式 III-11）。53. 49.

(63) 式 III-11：Reddy 實驗室吡咯衍生物 III-28 之合成. 推測反應機制如下：首先，金會先與炔基的 π 電子配位，形成疊氮化物中間體 III-27a，水加成至被活化的炔基上，形成疊氮化物中間體 III-27b，之後疊氮富含電子的氮上電子再攻擊至烯基並脫去金，得到吡咯中間體 III-27c，再去質子化脫去一分子的氮氣，得到吡咯中間體 III-27d，最後經由芳香化得到吡咯中間體 III-28（流程 III-11）。. 流程 III-11：Reddy 實驗室合成吡咯衍生物 III-28 之反應機制. 50.

(64) 3.2 實驗設計 2015 年，本實驗室發表於 Adv. Synth. Catal.，54 以炔醯胺芳香環分子 III-29 為起始物，二氯甲烷為溶劑，利用三氟甲磺酸銦(III)（Indium(III) trifluoromethanesulfonate, In(OTf)3）進行分子內環化反應，合成 2-萘胺衍生物 III-30（式 III-12）。. 式 III-12：Yeh 實驗室 2-萘胺衍生物 III-30 之合成. 2017 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.，55 以烯炔醯胺環己烷分子 III-31 為起始物，利用 10 mol % 氯化三苯基膦金 (I) （chloro(triphenylphosphine)gold(I), [AuCl(PPh3)]）與六氟銻酸銀（silver hexafluoroantimonate(V), AgSbF6）共催化，進行合環反應即可得到含氮三環化合物 III-32，非芳香族取代不易在空氣中氧化形成雙環 γ-內醯胺產物 III-33，故再利用四氧化鋨（osmium tetraoxide, OsO4）進行氧化，可直接氧化得到雙環 γ-內醯胺產物 III-33（式 III-13）。. 式 III-13：Yeh 實驗室雙環 γ-內醯胺化合物 III-33 之合成. 51.

(65) 2015 年，Lu 與 Ye 實驗室發表於 Angew. Chem. Int. Ed.，56 以炔醯胺芳香環分子 III-34 為起始物，利用 N-氧化吡啶 III-35 與三氟甲磺酸鋅(II) （Zinc(II) trifluoromethanesulfonate, Zn(OTf) 2）催化進行分子內環化反應，合成異喹啉酮（isoquinolone）衍生物 III-36（式 III-14）。. 式 III-14：Lu 與 Ye 實驗室異喹啉酮衍生物 III-36 之合成參考上述文獻，主要探討烯基與炔醯胺的分子內環化反應，從環外烯基與炔醯胺的環化反應，再探討環內雙鍵與炔醯胺的環化反應，之後探討芳香苯環與炔醯胺的環化反應（式 III-12‒ III-14）。因此，我們決定探討雜環上雙鍵與炔醯胺的環化反應，例如呋喃、吡咯及噻吩（thiophene）等等為主體環，與炔醯胺基團進行反應。我們設計出 2-炔醯胺呋喃分子 III-37a 為起始物，期望能夠合成呋喃[2,3-c]并吡啶衍生物 III-38（式 III-15）。. 式 III-15：Yeh 實驗室設計合成呋喃[2,3-c]并吡啶衍生物 III-38 起始物確定後將藉由逆合成分析來解析起始物的設計。具芳香族取代的 2-炔醯胺呋喃分子 III-37 是由二級胺化合物 III-39 經由銅催化進行碳氮耦合反應得到，而二級胺化合物 III-39 能從三級胺化合物 III-40 去除第三 52.

(66) 丁氧羰保護基得到，三級胺化合物 III-40 可由 2-呋喃甲醇（furfuryl alcohol, III-41）與二級胺化合物 II-29 進行光延反應而得到（流程 III-12）。. 流程 III-12：2-炔醯胺呋喃衍生物 III-37 之逆合成分析. 53.

(67) 3.3 實驗結果與討論 3.3.1 起始物製備以 2-呋喃甲醇 III-41 為起始物，進行光延反應，合成接有第三丁氧羰保護基的醯胺化合物 III-40。取雙頸瓶接上側彎管，將反應系統在真空下除水後將氮氣轉入系統。首先，將三苯基膦（9.479 g, 36.00 mmol）倒入反應瓶中，接著加入無水 THF（120.0 mL），將反應移至冰浴下進行，再緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯（7.1 mL, 36.00 mmol），並倒入二級胺化合物（8.140 g, 30.00 mmol）後，再將反應由冰浴移回至室溫攪拌 30 分鐘，最後將 2-呋喃甲醇 III-41（2.943 g, 30.00 mmol）以 THF（30.0 mL）稀釋緩慢加入反應瓶中反應 2 小時，以 TLC 片確認起始物完全反應，迴旋濃縮得到粗產物後，再經管柱層析純化，即可得到三級胺白色固體化合物 III-40 （8.578 g, 24.42 mmol），產率為 81%（式 III-16）。. 式 III-16：醯胺化合物 III-40 之製備去除第三丁氧羰保護基。在大氣條件下，取單頸瓶加入醯胺化合物 III-40（10.535 g, 30.00 mmol）以甲醇（150.0 mL）溶解，再加入碳酸鉀（29.024 g, 210.00 mmol）並升溫至 50 ℃，攪拌 1 天以 TLC 片確認起始物消耗完畢，萃取後，抽乾即可得到二級胺白色固體化合物 III-39（6.859 g, 27.32 mmol），57 粗產率為 91%（式 III-17）。. 式 III-17：二級胺化合物 III-39 之製備 54.

(68) 在鹼性條件下，利用銅催化進行碳氮耦合反應，得到 2-炔醯胺呋喃合環前起始物 III-37（表 III-1）。實驗方法如下，取雙頸瓶接上側彎管，反應系統在真空下除水烘乾，再轉入氮氣至反應系統。首先將二級胺化合物 III-39 （1.255 g, 5.00 mmol）倒入反應瓶中，接著加入苯炔溴化物 II-43 （1.350 g, 7.50 mmol）及甲苯（29.4 mL）混合均勻，再加入碳酸銫（3.258 g, 10.00 mmol）攪拌 10 分鐘，最後依序加入碘化亞酮（0.202 g, 1.06 mmol）及 N,N'二甲基乙二胺（0.420 g, 4.76 mmol），並升溫至 50 ℃下反應 10 小時，以 TLC 片確認起始物完全消耗，濾紙過濾再迴旋濃縮得到粗產物後，經管柱層析純化，即可得到 2-炔醯胺呋喃白色固體化合物 III-37a（1.629 g, 4.64 mmol），58 產率為 92%（式 III-18）。. 式 III-18：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 之製備. 55.

(69) 表 III-1：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37 之合成. entry. R. time(h). product. yield(%)a. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10. phenyl 4-methylphenyl 4-phenylphenyl 4-methoxyphenyl 4-carbomethoxyphenyl 3-nitrophthyl 4-bromophenyl 4-chlorophenyl 3-thienyl cyclopropyl. 10 10 10 10 9 9 9 9 10 9. III-37a III-37b III-37c III-37d III-37e III-37f III-37g III-37h III-37i III-37j. 92 97 87 95 77 77 78 93 98 91. a. Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.. 56.

(70) 3.3.2 炔醯胺呋喃化合物環化反應及結構證明以苯環取代之 2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a，為篩選反應條件的起始物，選擇實驗室經常使用之路易斯酸（Lewis acid）及布忍斯特酸（Brønsted acid）作為催化劑，嘗試使起始物進行合環反應。在氮氣條件下，將化合物 III-37a 溶於二氯甲烷中，加入三氯化金進行反應（式 III-19），在粗產物經過 1H NMR 與 13C NMR 圖譜分析後，推測出有合環產物，經由結構鑑定，確定為吡咯衍生物 III-38a，產率為 68%（表 III-2, entry 4）。. 式 III-19：2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 環化反應測試. 一開始嘗試實驗室常用之路易斯酸如 FeCl3、AlCl3、InCl3、ZnCl2、 In(OTf)3 等催化劑，並未從 crude NMR 圖譜中發現產物的訊號（entry 1‒3, entry 5‒7），僅在三氯化金催化中可得到產物（entry 4）。因此我們決定嘗試金銀共催化及其他配位基的金(III)，用金銀共催化、NaAuCl4、HAuCl4 皆能得到吡咯衍生物 III-38a，產率分別為 16%（entry 8）、61%（entry 9）及 27%（entry 10），而使用 AuBr3 則會得到反式吡咯衍生物 III-38a’，產率為 31%（表 III-2, entry 11），而在實驗中也發現，若反應時間增長亦可得到經由順式轉換的反式吡咯衍生物 III-38a’（entry 12）。. 57.

(71) 表 III-2：篩選 2-炔醯胺呋喃化合物 III-37a 環化試劑之反應測試. 16 h 48 h 10 h 5 min 48 h 1h 3 min. yield(%)a III-38a III-38a’ 68 -. 25. 1 min. 16. -. 25 25 25 25. 50 min 90 min 10 min 60 min. 27 61 18. 31 53. entry. equiv. catalyst. solvent. 1 2 3 4b 5 6 7. 1.1 1.1 1.1 0.1 1.1 1.1 0.1. 0.1 M THF 0.1 M THF 0.1 M THF 0.1 M DCM 0.1 M DCM 0.1 M DCM 0.1 M DCM. 8. 0.1. 0.1 M DCM. 9b 10b 11 12. 0.1 0.1 0.1 0.1. FeCl3 InCl3 AlCl3 AuCl3 ZnCl2 BF3.OEt2 In(OTf)3 [AuCl(PPh3)] /AgOTf HAuCl4 NaAuCl4 AuBr3 AuCl3. temp (oC) 40 40 40 25 25 25 25. 0.1 M DCM 0.1 M DCM 0.1 M DCM 0.1 M DCM. a. time. Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.. b. Determined by 1H NMR of the crude ratio III-38a：III-38a’ is 20：1.. 藉由 1H NMR 與. 13. C NMR 光譜來比較並分析推測產物架構。在 1H. NMR 光譜中（圖 III-1），可觀察到起始物 III-37a 鄰氮之二級碳上化學位移在 4.65 ppm 的一組氫訊號（H-6）消失，在產物 III-38a 化學位移 10.01 ppm 多出一組氫訊號（H-8），推測應為醛類訊號，又在化學位移 6.00‒6.30 ppm 處發現一組分裂形式特別的氫訊號，化學位移偏移且氫數不同（H-7）。再比較 13C NMR（圖 III-2），可以明顯發現產物 III-38a 化學位移 70.0‒85.0 ppm 間並未發現起始物 III-37a 炔基上四級碳訊號（C-7 和 C-8），且起始物 III-37a 鄰氮之二級碳訊號（C-6）消失，產物 III-38a 化學位移 191.5 ppm 發現羰基訊號（C-8），由以上證據顯示，我們推測起始物有進行環化反應。 58.

(72) 2.053 1.008 5.032 3.045 3.224. 1.000. 7. 5. 3. 4. 3. 2. 1. ppm. 2. 1. ppm. 3.064. 6. 4. 3.099. 8. 5. 2.000. 9. 6. 1.980. 10. 7. 1.023. 8. 8.495. 9. 2.061. 10. 圖 III-1：起始物 III-37a 與產物 III-38a 的 1H NMR 光譜比較. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 圖 III-2：起始物 III-37a 與產物 III-38a 的 13C NMR 光譜比較 59.

(73) 比較 1H NMR 與 13C NMR 光譜後，並經由可能的反應推導，初步推測得到的產物是吡咯衍生物 III-38a 及 III-38a’，為了判斷 III-38a 與 III-38a’ 正確的立體架構，參考書籍上的資料，59 當 C-6 上的氫核與 C-7 上的氫核為順式氫核，理論的耦合常數（coupling constant）為 6.0‒15.0 Hz，若為反式氫核理論值為 11.0‒18.0 Hz，依據（圖 III-3）可以計算出產物 III-38a 的 C-6 上的氫核與 C-7 上的氫核，耦合常數為 11.5 Hz，而產物 III-38a’的 C-6 上的氫核與 C-7 上的氫核，耦合常數為 16.0 Hz，故我們推測產物 III-38a 為順式氫核，而產物 III-38a’為反式氫核。最後我們利用紅外線光譜 1678 cm-1（C=O）共軛系統的醛類、1597 cm-1 （C=C）雙鍵吸收，以及質譜測定其分子量與推測之產物 III-38a 相同（ HRMS (ESI) m/e calcd for C20H18NO3S [M+H]+ 352.1007, found 352.1008.），並藉 X-ray 的結果證明結構（圖 III-4）。. 60.

(74) 9 8. 6.450 6.430 6.410 6.390. 7. 6. 6.5. 6. 6.1. 5 4. 6.4. 5 4. 61. 3. 6.3 ppm. 3. 2 1. 2 1. 0.00. 6.2. 2.44 3.099. 7. 3.026. 10. 8. 1.023. 9. 1.002. 2.053 1.008 5.032 3.045 3.224. 1.000. 10. 2.011 1.023 8.078 1.019. 1.000. 9.53 9.51 7.85 7.83 7.56 7.56 7.43 7.41 7.39 7.37 7.37 7.36 7.35 7.34 7.30 7.30 7.28 7.26 7.22 7.21 6.45 6.43 6.41 6.39 6.3 ppm. 圖 III-3：產物 III-38a 與產物 III-38a’的 1H NMR 光譜比較 ppm. ppm. 6.189 6.170 6.160 6.141. 0.00. 2.44. 10.02 10.00 7.85 7.83 7.45 7.45 7.45 7.45 7.40 7.39 7.38 7.37 7.34 7.33 7.32 7.31 7.31 7.30 7.26 7.23 7.23 6.19 6.17 6.16 6.14.

(75) 圖 III-4：產物 III-38a 的 X-ray 單晶繞射分析. 在產物結構鑑定後，決定選用三氯化金作為催化劑進行條件篩選（表 III-3）。在室溫與氮氣條件下，以 0.1 M 二氯甲烷作為溶劑，首先改變三氯化金的使用量，降低用量改使用 5 mol %，反應時間稍微延長，仍可合成出吡咯產物 III-38a，產率提升至 69%（entry 2）。之後在三氯化金 5 mol %下繼續篩選，再來嘗試不同溶劑來比較產率，首先溶劑改為甲苯，可發現產率提升至 73%（entry 3），接著將溶劑改為四氫呋喃或是乙腈皆可得到產物 III-38a，產率分別為 48%及 22%（entry 4、5），因此我們溶劑改以甲苯繼續進行篩選，接著我們嘗試改變反應的溫度，在 0 ℃下進行反應，發現三氯化金完全不溶解，反應放置 4 個小時後，回收起始物（entry 6），之後在 60 ℃下進行反應，發現隨時間轉換成另一產物 III-38a’，反應放置 6 62.

(76) 個小時後，完全轉換過去，得到產物 III-38a’，產率為 66%（entry 7），最後想嘗試減少溶劑的使用，提高反應濃度進行反應，反應濃度 0.2 M 下，反應生成斷片未知物，且同時獲得產物 III-38a 及 III-38a’，產率分別為 28% 及 10%（entry 8），故我們最後使用 entry 3 作為最佳化的條件去進行後續不同取代基的環化測試。表 III-3：篩選合成吡咯衍生物 III-38a 及 III-38a’環化反應之條件. entry. mol %. catalyst. solvent. 1b 2b 3b 4 5 6 7 8. 10 5 5 5 5 5 5 5. AuCl3 AuCl3 AuCl3 AuCl3 AuCl3 AuCl3 AuCl3 AuCl3. 0.1 M DCM 0.1 M DCM 0.1 M toluene 0.1 M THF 0.1 M ACN 0.1 M toluene 0.1 M toluene 0.2 M toluene. a. temp (oC) 25 25 25 25 25 0 60 25. time 5 min 10 min 15 min 5 min 3h 4h 6h 15 min. yield(%)a III-38a III-38a’ 68 69 73 48 22 n.r. n.r. 66 28 10. Isolated yields from column chromatogrphy over silica gel.. b. Determined by 1H NMR of the crude ratio III-38a：III-38a’ is 20：1.. 依據上述最佳化條件，嘗試改變炔醯胺炔基上的官能基團，來測試官能基容忍度。在炔基上接上不同芳香環取代基及烷基之起始物環化結果如下（表 III-4）。無論是中性基團、拉電子基團或推電子基團所得到的吡咯產物的產率並無太大變化，產率在 67%‒76%之間。另外，吡咯產物 III-38a 與 III-38e 的結構有 X-ray 單晶繞射鑑定(圖 III-5)。. 63.

(77) 表 III-4：合成具不同取代的吡咯化合物 III-38a. entry. R. substrate. time. product. yield (%)b. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10. phenyl 4-methylphenyl 4-phenylphenyl 4-methoxyphenyl 4-carbomethoxyphenyl 3-nitrophthyl 4-bromophenyl 4-chlorophenyl 3-thienyl cyclopropyl. 37a 37b 37c 37d 37e 37f 37g 37h 37i 37j. 15 min 15 min 15 min 12 min 25 min 12 min 12 min 12 min 18 min 45 min. 38ac 38b 38c 38d 38ec 38f 38g 38h 38i 38j. 73 68 69 71 77 71 76 71 76 67. a. General conditions：III-37 (0.30 mmol), catalyst (5 mol % AuCl3), and toluene (3.0 mL) at. 25 ℃. bIsolated yields. cThe structures of 38a and 38e have been confirmed by X-ray diffractions.. 64.

(78) 圖 III-5：吡咯化合物 III-38a 與 III-38e 的 X-ray 單晶繞射分析. 65.