第一章 序論
第三節、 生物藥物
製造過程由生物細胞製造，例如 cell、E.coli、yeast 等6，非化學合成。
早期生物藥品多由生物樣品萃取製造，像是從人 （血液或尿液） 或動物 器官 （如胰臟） 中萃取。但這種方法產率、產量都很低，來源不易取得，
成本非常高，而且各種傳染病盛行，很難保證藥物不被病原體污染。而現 今由於基因工程以及重組蛋白技術發展，以基因工程生產的藥物，利用生
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物細胞製造，可在實驗室中即作篩檢確保不受病原體污染。
生物藥物主要產品類別包含紅血球生成素 (erythropoietins, EPO)、干 擾 素 (interferons, IFN) 、 胰 島 素 (insulins) 、 單 株 抗 體 (monoclonal antibodies)、血液因子 (blood factors)、生長賀爾蒙 (growth hormones, GH) 、 介 白 素 (interleukins) 、 成 長 因 子 (growth factors) 、 治 療 疫 苗 (therapeutic vaccines)、細胞集落刺激因子 (colony stimulating factor, CSF)、其他蛋白質藥物 (other therapeutic proteins) 等。
二、小分子藥物與生物藥物比較 體，又稱免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig)。
Immunoglobulin G 1 結構上，由四條多肽鏈組成，如圖一所示，兩條 重鏈 (heavy chain) 與兩條輕鏈 (light chain)，之間利用雙硫鍵 (disulfide
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bond) 所組成的 Y 型分子，共有 16 條雙硫鍵，4 條鏈間雙硫鍵、12 條鏈 內雙硫鍵，每個分子含有兩個與抗原結合的位點 7,8。上下兩功能區分成 Fab 區 (antigen-binding fragment)、Fc 區 (crystalline fragment)。Fab 區，較具有彈性，可以結合抗原的點位，是識別外來物的關鍵所在。Fc 區，較為剛硬，易於結晶，負責抗體之生物活性作用，可與補體結合，不 具抗體作用。當上述雙硫鍵鍵結產生異質性連結時，將導致抗原與抗體無 法專一性結合，使其失去活性或是效力降低9,10。
哺乳動物的免疫球蛋白重鏈依據類型不同分、δ、ε、γ、μ 五種。依 據不同重鏈類型，抗體分為不同亞型依序分別為 IgA、IgD、IgE、IgG、IgM
11。人體免疫球蛋白中含量最高的抗體為 IgG，佔血液中抗體量的 70~75
﹪作為抗菌、抗病毒，能有效地預防相應的感染性疾病。
四、蛋白質藥物（protein pharmaceuticals）
Bevacizumab 與 Trastuzumab 都為 IgG-like 的蛋白質藥物結構。如圖 二所示，具有兩條重鏈以及輕鏈，含有 16 條雙硫鍵鍵結，經由蛋白水解 酶水解後分別產生 CH1、CH2、CH3、VH、VL、CL、hinge region、H-L 等 domain。C 表示為 constant region，結構剛硬易於結晶區；V 表示為 variable region，結構具彈性的可變區。
1. AvastinTM 學術名稱為 bevacizumab，是 Genetech 利用基因重組技
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bevacizumab 可選擇性地結合至人類血管內 VEGF，抑制 VEGF 與位 於內皮細胞表面上的受體結合，中和 VEGF 的生物活性降低腫瘤的血 管形成，使癌細胞在得不到養分的情況下逐漸死亡，抑制腫瘤的生長。
表 1 為 bevacizumab 序列，其蛋白質藥物序列參考自 drug bank (http://www.drugbank.ca/)。
2. HerceptinTM 學術名稱為 trastuzumab，是 Genetech 利用基因重組技 術製成的單株抗體，在 1998 年時通過 FDA 審查上市。由於乳癌患者 中，有 20~30%其癌細胞具有第二型人類表皮生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 的過度表現，此蛋白過度 表現將使得細胞分裂及增殖加快，造成腫瘤。Trastuzumab 可選擇性 地作用在腫瘤細胞 HER2 上，降低 HER2 蛋白的過度表現，進而減少 腫瘤細胞增生。表 2 為 trastuzumab 序列，其蛋白質藥物序列參考自 drug bank (http://www.drugbank.ca/)。