痤瘡桿菌與發炎

第二章 文獻探討

第一節 痤瘡桿菌與發炎

壹、 痤瘡與痤瘡桿菌

一、 痤瘡(Acne vulgaris)

痤瘡(Acne vulgaris)是一種常見的慢性皮膚發炎疾病，大多數人在青春期或成 年早期都曾受其影響。症狀是在臉部、胸部、背部和肩膀生成粉刺(comedos)、丘 疹(papules)、膿皰(pustules)等。痤瘡的成因主要為下列四項因子互相影響，其一是 細菌在毛囊皮脂腺的感染，特別是痤瘡桿菌(Propionibacterium acnes, P. acnes )，

其二是角質生成異常造成粉刺的形成，再來是由全身或局部性雄性素導致過多的 皮脂分泌，最後是 P. acnes 引起的發炎反應。確切的機制尚未明瞭，目前已知微粉 刺最先形成，之後轉變為粉刺、丘疹和膿皰，起因為雄性素刺激皮脂大量分泌並 影響毛囊過度角質化，除了上述，相關促發炎細胞激素也會大量增加，而 P. acnes

的移生作用會啟動先天性免疫和發炎反應，痤瘡的詳細致病流程見圖2-1。

痤瘡對於患者造成的影響可能是暫時的容貌變醜，但也可能會留下永久的疤 痕，而不適當或未及時的治療對患者也可能會有心理方面深遠的傷害(Perman &

Lucky, 2014)。

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圖2-1 痤瘡的致病機制

備註： IGF：胰島素生長因子、DC：樹狀細胞、IL：介白素、PMN：多 形核細胞、TNF：腫瘤壞死因子

(HPM Gollnick, 2015) 毛囊角質細胞

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二、 痤瘡桿菌

痤瘡桿菌(P. acnes) 是一種親脂性的兼性厭氧格蘭氏陽性菌，存在於皮膚的毛 囊管、口腔、腸胃道和生殖器管道中，對於痤瘡的形成扮演重要角色。除了上述，

P. acnes 也是攝護腺、人工關節、手術植入物、椎間盤和眼部等處發炎的主要微生 物(Yu et al., 2015)。P.acnes 生存在毛囊和皮脂腺中，代謝皮脂產生游離脂肪酸，

皮膚上的 P.acnes 會生成短鏈脂肪酸進而抑制 S. aureus 和 Streptococcus pyogenes 等病原菌的入侵(Tomida et al., 2013)，另外其可生成丙酸並分泌細菌素，像是硫肽，

這些物質可抑制 S. aureus 和其他治病菌的生長 (Brown et al., 2009; Shu et al., 2013)。

研究發現在痤瘡病人臉部無感染的皮膚區域給予 P. acnes，會造成發炎和膿包 的形成，而將 P. acnes 注射到角質核細胞中，會造成其破裂和發炎反應的發生，這 些證據顯示 P. acnes 為痤瘡的關鍵致病因子(Tanghetti, 2013)。P. acnes 會釋放游離 脂肪酸，並刺激IGF-1 和 IL-1α 等生成，使粉刺生成，詳細機制如圖 2-2。

圖2-2 P. acnes 造成粉刺形成的機制

(Shaheen & Gonzalez, 2013) P. acnes

P. acnes 分泌脂解酶將三酸 甘油酯分解為游離脂肪酸

P. acnes 卟啉(porphyrins)誘 導角鯊烯(squalene)氧化 增加角質細胞生成IL-1α

角質細胞異常增生 和分化

增加角質上皮細胞的IGF-1 和IGF-1R 表現量

粉刺

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貳、 痤瘡桿菌和發炎反應

當身體受到外來微生物入侵，白血球從血管中浸潤到受傷組織，對抗外來微生 物及清除損壞細胞，引起一連串的免疫反應，發炎反應是其中重要一環，急性發 炎發生在受到感染期間，而慢性發炎則可能發展為發炎疾病。在急性發炎期由嗜 中性白血球主導，而慢性發炎則為巨噬細胞等白血球。

單核球(monocyte)是巨噬細胞的前驅物，參與在皮膚發炎中，其受到刺激會進 入皮膚中並分化為巨噬細胞，是一種抗原呈現細胞。巨噬細胞在發炎初期，會被

活化並有消滅病原體的能力，研究發現其會誘導超過 400 種基因，以消滅細菌和

分泌相關細胞激素或趨化素來調節相關細胞功能(Valledor et al., 2010)。

大量的 P. acnes 聚集生長造成單核球細胞分泌促發炎細胞激素 IL-1β、IL-8 和 TNF-α(Vowels et al., 1995)，藉由調控 TLRs(toll-like receptors)來影響這些細胞激素 的生成(Jugeau et al., 2005)，TLRs 參與在宿主對抗細菌、寄生蟲、真菌等外來微生 物抗原的先天性免疫反應中(Kim et al., 2002; Netea et al., 2004)，可活化巨噬細胞和 使其凋亡而引起發炎反應(Into et al., 2004; Lopez et al., 2003)。在人類單核球細胞 (THP-1)中，TLR2 藉由 MyD88、Fas 相關蛋白和 caspase-8 誘導 NF-κB 的活化和 自體凋亡(Aliprantis et al., 1999)。

在角質細胞中，P. acnes 會釋放蛋白酶到胞外活化 PAR-2 (protease-activated receptor-2)增進促發炎細胞激素的轉譯作用，包括 IL-1α、IL-8 和 TNF-α，還有一 些基質金屬蛋白酶(MMPs)和 LL37(唯一知道的人類 cathelicidin 抗菌胜肽)。這些資 料顯示 P. acnes 除了透過活化 TLRs，也藉由活化 PAR-2 途徑引起發炎反應(S. E.

Lee et al., 2010)。其他相關影響發炎因子詳見圖 2-3。

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圖2-3 P. acnes 參與發炎的可能機制和相關因子

(Shaheen & Gonzalez, 2013) P. acnes

活化補體

細胞和體液性免疫

促角質細胞、單核球細胞 和皮脂細胞生成細胞激素

和化學趨化物

TLR2 和 TLR 4 的活化和作用

分泌酵素至胞外

促進嗜中性白血球和 單核球分泌相關細胞 激素或化學趨化物

促皮脂和角質細 胞生成hBD2

Christie-Atkins- Munch-Peterson

因子

促角質細胞生成 ROS

發炎反應

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參、相關細胞激素

IL-8、IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等促發炎細胞激素在發炎反應中扮演重要角色，活 化相關白血球的浸潤作用，增加發炎反應，詳細說明入下：

一、Interleukin-8 (IL-8)：

IL-8 是一個 CXC 種類趨化素(chemokine)，會和 CXCR1、CXCR2 結合(Robert C. Hoch, 1996)。在痤瘡扮演重要角色，會吸引嗜中性白血球(neutrophils)到發炎的 毛囊中，釋放溶小體酵素使毛囊上皮細胞破裂，並釋放更多相關促發炎細胞激素 加劇發炎反應。臨床研究比較健康和痤瘡病人患部皮膚的基因表現，發現相較於

前者痤瘡病患的IL-8 在所有比對基因中為最高，以免疫染色法分析健康人皮膚中

幾乎沒有IL-8，而痤瘡病人皮膚的毛囊發炎等處則聚集大量的 IL-8(Tanghetti, 2013)。

二、Interleukin-1β (IL-1β)：

在痤瘡病人患部皮膚中，發現大量的 IL-1β，研究發現 P. acnes 會活化

NLRP3-inflammsome(The NOD-like receptor family, pyrin domain–containing protein 3)和 caspase-1，使 IL-1β 大量分泌(Kistowska et al., 2014)，NLRs 是一群重要的細 胞溶質模式識別受體，可檢測微生物分子和危險訊號並引起發炎和抗菌反應(Qin et al., 2014)。IL-1β 會活化在痤瘡部位的 Th17 細胞(IL-17A positive T cells)和樹突細 胞，刺激相關細胞激素的釋放，IL-17 是嗜中性白血球活化和趨化的關鍵因子，並

可促進角質細胞、內皮細胞、單核球和纖維母細胞生成相關促發炎細胞激素IL-6、

TNF-、IL-1、PGE2、NO 等相關化學趨化物(Melnik, 2015)。因此 IL-1β 可以做為痤 瘡治療的一種指標，抑制其分泌或生成可改善痤瘡或相關皮膚發炎疾病。

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三、Interleukin-6 (IL-6)：

IL-6由嗜中性白血球、單核球/巨噬細胞、內皮細胞等產生，研究發現P. acnes 刺激小鼠巨噬細胞經由TLR-2路徑會產生IL-6(Kim et al., 2002)，而在痤瘡上皮組織 中，也發現大量的IL-6(Dréno, 1996)。動物實驗發現，IL-6可活化內皮細胞並使其 分泌IL-8和MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)，趨化嗜中性白血球和單核球 /巨噬細胞，加劇發炎反應(Gabay, 2006)。

四、Tumor necrosis factor- α (TNF-α)：

TNF-α主要由單核球/巨噬細胞分泌，可趨化嗜中性白血球、單核球到感染部 位，並活化這些細胞將病原菌消滅。並和GM-CSF(Granulocyte-macrophage

colony-stimulating factor)一起參與在Langerhans細胞的成熟和移動以及淋巴結T細 胞的抗原呈現，造成早期毛囊的T細胞的浸潤(Antiga et al., 2015)。P. acnes會藉由 TLR2活化角質細胞或單核球細胞生成TNF-α(Bakry et al., 2014)。

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