研究動機與合成策略

2-1 研究動機

在近代藥理研究發現蛇床子素對於抑制癌細胞^{2、3、6、7}具有不錯的

效果，但是討論其結構與活性關係(SAR)的文獻卻很少，我們希望能 更進一步的討論其SAR。根據文獻記載，在 umbeliferone（3）的 benzene ring 上接上 isoprenyl group 能夠增進其抗癌活性⁶，所以我們選擇幾 種isoprenyl group 接在 umbeliferone（3）不同位置上的化合物（osthenol

（2）、demethylsuberosin（16））來發展新的衍生物。另一方面，文獻 指出在3,4-olefinic bond 對於毒殺癌細胞活性效果是必須的⁵，所以我 們在osthenol（2） C4 的位置上接上甲基，希望能更進一步的探討其 毒殺癌細胞的運作機制。此外，在 osthenol（2）的 7-hydroxy 位置接 上prenyl group 也能提高抗癌活性 ⁵，所以我們分別在化合物（2）、

（3）、（9）、（11）、（16）的 7-hydroxy 位置上接上其他取代基，希望

能進一步探討SAR 並找到有發展潛力的抗癌前驅藥物。

至於要接上何種取代基，我們選擇了薑黃素（curucmin）部分結 構所形成的化合物ferulic aicd（23）來和osthenol（2）、demethylsuberosin

（16）……等化合物反應合成出新的衍生物。至於為甚麼會挑選薑黃 素來做為取代基的基礎結構，主要是因為薑黃素具有抗發炎、抗氧化

和抗癌作用。在抗癌作用方面²⁴，薑黃素會引起人類大腸腫瘤細胞株

(lovo)細胞凋亡及細胞週期停滯於 S，G2/M 期²⁵ ，也會引起腫瘤細 胞如HL-60、HT-29的細胞凋亡（apoptosis）^26、27。薑黃素也被發現對 於人類大腸上皮細胞之NF-κB活性起抑制作用，並進而降低

Cyclo-oxygenase 2 (COX2)的過度表現來達到防止癌化的作用²⁸。所以 我們選取薑黃素做為取代基的基礎架構來發展衍生物。

O O

HO OH

2-2 合成策略

由於我們希望能在osthenol（2）的 7-hydroxy 上接上其他取代基 形成新的衍生物，因此我們先拿台北醫學大學王靜瓊副教授實驗室所 提供的osthol（1）做 demethylation²¹，希望能得到osthenol（2），但 是所得到的產物卻是環化後的pyranocoumarin。另一方面，雖然經由 CLAISEN REARRANGEMENT 合成的方法可以獲得 osthenol（2）^15、

19、20

，卻無可避免的會同時得到isomer（16）的產物增加純化分離上

的困難，但我們還是選擇用合成的方法來得到osthenol（2）。

首先，我們先由umbeliferone（3）做為起始物，接上

3-methyl-3-chlorobut-1-yne 後做氫化，進行CLAISEN REARRANGEMENT 後得到主產物osthenol（2）、副產物 demethylsuberosin（16）以及 umbeliferone（3）¹⁵。

O O

再來，為了探討3,4-olefinic bond 接上不同的官能基對於毒殺癌細胞 活性效果有何影響，我們利用相同的方法¹⁵，選擇4-methyl-ubeliferone

（6）作為起始物合成出 4-methyl-osthenol（9），亦同時得到 4-methyl-7-demethylsuberosin 及 4-methyl umbeliferone。

O O

此外，為了探討對於不同位置與不同數量的isoprenyl 接在

umbeliferone（3）上、以及將 osthenol（2）上的 isoprenyl group 替換

O O

CH₃ONa/MeOH

Prenyl Bromide

CH₃ONa/MeOH Prenyl Bromide

K₂CO₃, acetone

再者，由於在7-hydroxy 的位置接上 prenyl 後可增進毒殺癌細胞活性 的效果⁵，因此我們便在7-hydroxy 的位置上接上 ferulic acid（23）等 取代基，希望能增進其抗癌活性。

O O

O O

HO O O O

O

R1 R2 R3 R1

R2 R3

OH O

EDC, DMAP, DCM

3 38~40

圖15