這 幾 十 年 來 的 臨 床 研 究 已 經 證 實 低 密 度 脂 蛋 白(low density lipoproteins, LDL)對於膽固醇在體內的運送扮演相當重要的角色6；由 於隨著生活型態的改變，導致人類飲食習慣及食物的改變，造成現在 許多人都有膽固醇過高的現象以及困擾，同時血液中的膽固醇含量也 往 往 會 與 高 膽 固 醇 症 (hypercholesterolemia) 、 動 脈 粥 狀 硬 化 (atherosclerosis)、及心血管疾病(cardiovascular diseases)的發生有著密 不可分的關聯2, 6-8，另一方面，血漿中低密度脂蛋白的升高與冠狀動 脈心臟病(coronary heart disease）的相互關聯性已經被確定，而且膽 固醇的降低也證實了對於避免冠狀動脈心臟病的發生有很好的效 果。且經由臨床醫學的研究指出接受降低膽固醇療程的許多心肌梗塞
（myocardial infarction）存活者、患有心絞痛（angina pectoris）的患 者和其他患有動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)的病人其症狀都獲得了 (Ubiquinone)等【圖二】，而有較嚴重的副作用產生 72。例如，近幾年 以肌毒性的產生較為大眾所關注，包含肌病變中的肌肉疼痛或無力等 症狀，更有一部分服用此 Statins 類藥物的患者併發高致命性的橫紋 肌溶解症( Rhabdomyolysis )，且併發肌毒性的機轉也未完全的明確。
因此，我們需要繼續設計更有效及更安全的新式降膽固醇藥物，
以改善現有藥物的不足；而這幾十年來氧化鯊烯環化酵素的研究特別 對於其催化受質進行環化/重排反應的反應機制和其對於設計抗真菌 劑(antifungal)、降膽固醇藥物(hypocholesterolemic)等的化學治療劑其 應用潛力感到興趣9, 38, 73。因為羊毛硬脂醇可說是首先具有固醇類特
有的四環中心結構，調控羊毛硬脂醇生成的酵素即是氧化鯊烯環化酵 素，若能夠有效地抑制其催化作用，相對地就能夠降低膽固醇的生 成。另一方面，由於氧化鯊烯環化酵素位在代謝途徑較下游的位置，
且部分抑制其酵素活性也會促進膽固醇生合成雙機制的作用，使得 24(S),25-氧化膽固醇的量增加，進而抑制膽固醇的生成，另外也希望 可以降低使用後副作用的產生；且由於氧化鯊烯-羊毛硬脂醇環化酵 素只存在於動物及真菌中，現在已有許多藥廠針對此酵素發展出抗真 菌(antifungal)的藥物 74，具有相當良好的效果；因此，未來不論是發 展可以降低高膽固醇症或是抗真菌的藥物，都將是非常具有市場競爭 力的研究方向。
從以往的研究發現，(氧化)鯊烯環化酵素家族以鯊烯或氧化鯊烯 作為受質，分別依循不同反應路徑，形成了許多相似卻不相同的中間 物 ， 造 成 各 物 種 間 代 謝 產 物 的 差 異 結 果 ， 對 於 這 類 具 有 複 雜 性 (Complexity)、效率性(Efficiency)及立體選擇性(Stereo-selectivity)的環 化酵素，利用分生定點突變技術來研究突變的氧化鯊烯環化酵素的演 化以及影響產物多樣性的因素，用以解釋氧化鯊烯環化酵素在環化機 制和酵素結構兩者之間的關聯性15, 73；對於了解氧化鯊烯環化酵素催 化環化和重排反應的機制有很重大的貢獻，並且對於酵素催化機制的 了解也有助於抑制劑的設計跟研發。
細菌(A. acidocaldarius)中的鯊烯-蛇麻烯環化酵素的晶體結構在
氧化鯊烯環化酵素的酵素構造及催化機制上提供了很好的參考依 據，對於探討結構-功能關係間的影響也具有重大的突破。
本論文的實驗目標則是希望藉由發展一種新型式且具螢光性質 的抑制劑與氧化鯊烯環化酵素作結合，利用螢光的特性來偵測抑制劑 與酵素之間的相互作用關係，以獲得更多有關哺乳類動物中氧化鯊烯 環化酵素活性區結構上的特性，並希望能夠對於酵素的催化反應機制 及受質進入酵素的通道和活性區相關胺基酸之間的作用有更進一步 的瞭解，且進而對於設計降低膽固醇生成的藥物提供一個良好的發展 方向。