研究目的

從化學反應平衡的觀點，若是相當快速的化學反應或者是完全反

應，大多數的反應最後幾乎都會走向平衡狀態，在生物體內的化學反 應亦是如此。而生化反應會為了需要達成某種目的而進行反應，當反 應完成隨即又會回復到一個新的穩定狀態之下，等待著下一次反應的 開始。這樣的情況稱為生理穩定(Physiological Steady State)，所以當代 謝反應進行後會有一個穩定狀態的存在，但要注意的是該狀態並不會 持續存在。

在我們的研究目標是希望藉由所使用的動力學模型計算反應過程 中系統總能量的變化，找尋總能量和實驗誤差同時最小化之一組動力 學參數最佳解，直接由智慧型基因演算法求出最適合這條反應的動力 學參數。

代謝系統之中的動力學參數之間所存在的熱力學限制：反應代謝 物的 Gibbs 生成自由能經由計算會決定反應平衡常數，它會產生出反 應之間的動力學參數以及橫跨整個網路的限制。一般將來自於實驗的 動力學參數值直接放入模型使用，但這樣的使用將有可能具有熱力學 上的錯誤[34,35]。從酵素活性、質量守恆、能量守恆跟反應平衡限制 之下，使用智慧型基因演算法搜尋具有反應過程中最低總自由能的整 組反應之動力學參數。利用基因演算法的特性能有效地求解並且毫無 簡化問題本身，在眾多基因演算法中被選擇使用的方法是智慧型基因 演算法(Intelligent genetic algorithm, IGA)以及智慧型多目標基因演算 法(Intelligent Multi-Objective Genetic Algorithm, IMOGA)，因為它能有 效解決大量參數的問題以及本身搜尋最佳解的優秀能力[46]，而能採 用整體最佳化考量的作法去避免局部解問題的發生。

我們所使用的目標函數有兩項：最小化系統 Gibbs 自由能之最小 值以及最小化模型估算與實驗濃度數據之誤差總和。以前研究通常單 獨使用其一當成它們的目標函數，但在我們實驗中發現當同時使用兩 者會造成自相矛盾的結果：當實驗濃度之記錄無誤只用最小化誤差總 和即可，但會導致違背熱力學原則；而當實驗濃度考量本身帶有誤差 存在時，僅使用誤差總和最小化無法求得最佳解。為了處理這樣問題 的發生，我們建議增加系統 Gibbs 自由能最小化當作另一項目標函數 為參考依據。

雖然兩目標函數存在著衝突，但藉由我們所提出的演算法可適當 處理，所以我們方法適合解決此類型的問題。而本篇研究目的就在於 提出一個方法可以提供具有參數不明確問題的生化反應系統一組經過

整體系統最佳化、正確且穩定的動力學參數，並能夠同時符合熱力學 上之限制及提高動力學模型與實驗數據的相似度。

圖 1.是概略性地表示具有複雜關係之動力學參數需要經過整體最 佳化的示意圖：

圖 1 系統概念圖

第二章會將我們所作的問題做個簡單的定義。敘述整個動力學模 型的三大架構：(1) 骨架：根據生化反應式的動力學方程式組；(2) 連 接關係：利用 Debye Hückel 定律 以及 Haldane relationship 計算反應 間之通量；(3) 溶液環境：利用鍵結多項式、H⁺和 Mg²⁺的離子平衡式 以及緩衝溶液的模擬，構成整個反應系統。在 2.3 應用於肌肉的肝醣 分解之代謝機制上。

第三章介紹本篇研究使用之智慧型基因演算法機制以及所使用之 評估函數。3.3 節更進一步利用智慧型多目標基因演算法(Intelligent Multi-Objective Genetic Algorithm, IMOGA)找出 Pareto Front，並從中 提供一組最佳解供人以後參考使用。

第四章為介紹本研究所提出之方法 EKTOM(Estimation of Kinetic parameters using Two-objective Optimization Methods)之說明。並分別再 對選擇不同最佳化演算法的搭配流程做詳細敘述。

第五章將針對本篇之應用簡單說明 EKTOM 其流程。

第六章為實驗結果及分析。首先證明在一個代謝網路中的系統總

能量中會有一個能量最低點的存在，說明使用 f_G的意義並驗證。再利 用 IGA 分別對 fG^、fE和 Hybrid(fG+fE)作實驗，分析當實驗濃度有無誤差 時的效果。由於 f_G與 f_E具有互相衝突的特性存在，故使用 IMOGA 作 Pareto front 從中提供一組最佳解以滿足雙目標之要求，將此最佳解與 Vinnakota[44]相比較其精確度及穩定性。