研究背景

第一節 研究背景

(一 ) 強 迫 症 造 成 的 問 題 以 及 醫 療 保 健 的 重 要 性

強迫症（Obsessive compulsive disorder，OCD）是一種 對個人與家庭造成沉重困擾的慢性精神疾患。流行病學研究顯 示其終身盛行率約為 2-3% (Weissman et al., 1994)。雖然其 不比憂鬱症常見，卻幾近兩倍於恐慌症與精神分裂症

(Rasmussen and Eisen, 1994)。比起一般人，強迫症患者較常 沒有伴侶、有較高離婚或婚姻問題 (Hollander et al., 1997)，也表現社會退縮傾向。患者的家庭在許多方面的功能，

例如家務、日常活動以及人際關係和家庭經濟上有很大損失。

它在全球疾病負擔名列第十(Lopez and Murray, 1998)，其症 狀與失能往往影響終生。

強迫症患者常有其他共病(comorbidity)。常見的是憂鬱 症( major depression)、社交畏懼症(social phobia)、恐慌 症（panic disorde r）以及物質濫用(Rasmussen and Eisen, 1994)。雖然妥瑞氏症(Tourette's syndrome)、飲食疾患

(eating disorders)、拔毛症（trichotillomania）以及身體

變形症(body dysmorphic disorder)亦與強迫症有關(Pigott et al., 1994; Hollander et al., 1996)，其中仍以憂鬱症最 為常見，估計有 30% 到 60%強迫症患者達到診斷準則(Pigott et al., 1994; Rasmussen and Eisen, 1994)。

(二 ) 強 迫 症 的 臨 床 表 現 呈 現 異 質 性

強迫症的個案存有強迫思想（obsessions），強迫行為 (compulsions)或兩者同時都有。強迫性思想是指不斷重現而持 續的意念、衝動或感受。強迫性行為則是指某些具有目的的重 複動作，患者被驅使對強迫性思想作反應或是依據某些僵化規 則來行動。最常見的強迫性思想包括「怕污染」，「病態的懷 疑」，「身體有關的感受」，「要求對稱或秩序」，「攻擊或 暴力」，「不道德或性（sexual）」等其他主題。一般常見的 強迫行為則有「檢查」，「清洗」，「清點」，「需要詢問來 確認、告解」，「對稱和精確」，以及「蒐存（hoarding）」

( Rasmussen and Eisen, 1994; Sasson et al., 1997)。

早期的研究大多把強迫症視為單一疾病實體（disease entity）(Bannon et al., 2002)。臨床上個案的症狀卻往往混 合出現，純粹出現單一症狀的個案並不常見－例如僅有清洗行 為的個案；或是僅有強迫思想而沒有強迫行為的個案等。某些

研究使用因子分析（factor analysis）把上述症狀分為3到5 個症狀群，包括：（1）攻擊及身體相關的強迫思想伴隨檢查的 強迫行為。（2）對稱和精確的想法 伴隨計數以及安置與順序 等儀式行為。（3）擔心污染與疾病而伴隨清洗的強迫行為。（4）

儲存和蒐集的強迫行為。（5）性和宗教的強迫思想(Baer, 1994;

Leckman et al., 1997; Mataix-Cols et al., 1999)。

證據顯示這些症狀群有著不同的基因傳遞(Grado et al., 2001)、共病性(Hana et al., 2005)以及對藥物治療的反應。這顯 示了強迫症的異質性（heterogeneous）與複雜性，也反映在研 究者所提出各類對強迫症的原因的假設(McDougle et al.,

1990)。對強迫症的神經生物學基礎的瞭解經由神經解剖

( Baxter et al., 2003)，神經藥理學 (Zohar and Insel, 1987)，神經 生理學(Savage et al., 1994)，動物行為與演化學（MacLean, 1978；Baxter, 2003），以及神經影像學（Baxter et al., 1988;

Baxter,1992; Baxter et al.,1996; Saxena et al., 1998; Saxena and Rauch, 2000; Saxena et al., 2004; Pujo et al., 2004; Maltby et al., 2005）的研究，正逐步累積中。

(三 ) 強 迫 症 藥 物 治 療 遭 遇 的 困 境 與 發 展 需 求

雖然血清素回收抑制劑(serotonin reuptake inhibitors，SRIs)

是目前治療強迫症的首選藥物，仍舊有高達40–60%的患者對

SRIs 的療效不彰（Greist et al., 1995; Kobak et al., 1998），而且某 些患者症狀無法完全緩解(Goodman, 1999)。等待出現臨床療效亦

耗時費日，往往需要用藥到達十週以上才能確定某特定藥物是否 有效(Greist and Jefferson 1998)。

以增強血清素功能的藥物，像是鋰鹽lithium (McDougle et al., 1991; Pigott et al., 1991)，buspirone (Pigott et al., 1992)，

tryptophan (Mattes, 1986)，pindolol (Mundo et al., 1998)以及 clonazepam 對血清素回收抑制劑-頑抗型(SRI-refractory)患者作 加強治療（augmentation）的各種雙盲研究顯示，病症並無明顯 的改善(McDougle, 1997)。

依據強迫症的生物異質性觀點，McDougle 等人(1990)認為 強迫症病理涉及了5-HT(5-hydroxytryptophan)和 dopamine 兩 者。以dopamine receptor antagonist 併於 SRIs 的加強療法對於 併有類精神分裂人格疾患(schizotypal personality

disorder)(McDougle et al.,1990) 或者併有慢性抽動症( chronic tic disorder)(McDougle et al.,1994)的強迫症患者較為有效。

用非典型抗精神病藥物對SRIs 頑抗型(refractory)患者作加 強治療的研究：Saxena 等人(1996)以 risperidone 對 SRI-refractory

患者做加強治療的開放性研究顯示其有效且安全，但其療效受 症狀亞群影響(Erzegovesi et al., 2005)。以 risperidone 對

SRI-refractory 做加強治療、雙盲安慰劑控制的研究中，有 50%

患者有臨床明顯改善（安慰劑組為0%）（McDougle et al., 2000）。以 quetiapine 作加強治療的療效則無一致結論（Carey et al., 2005；Denys et al., 2004）。

(四) 強迫症的異質性與藥物療效的預測因子

與強迫症共病診斷有慢性抽動症( chronic tic disorder)這一 亞群，在臨床上除了使用SRI以外，合併使用抗精神病藥有較佳 療效（McDougle et al., 1994）。有蒐存症狀(hoarding syndrome ) 的強迫症患者，其腦血糖代謝型態與非蒐存行為強迫症患者或 一般控制組有所不同。可能表示這是個獨特的強迫症亞群；其 對藥物治療反應不佳可能與扣帶皮質活性較低有關（Saxena et al., 2004）。雖然不是所有影像學的研究結果都趨於一致，但是 大部分的數據顯示強迫症患者在眶額皮質(orbitofrontal

cortex)，前扣帶(anterior cingulate)，尾狀核(caudate nucleus)，以 及視丘(thalamus)所屬的CST迴路(cortico-striato-thalamic circuits) 有異常。而且這些區域的活性與強迫症的症狀有相關性。例如 orbitofrontal cortex的活性在治療前較控制組為高，而隨著治療

有反應而下降，又在症狀引發的情境下活性上昇。Caudate也呈 現類似的情形。有些研究則指出右側的orbitofrontal 區域與強迫 症的症狀或藥物治療的反應有關。對Anterior cingulate 雖然研 究結果不一致，也有相當證據顯示與強迫症相關。(Saxena et al., 1998; Saxena and Rauch, 2000)

我們可以合理推論，不同強迫症狀的表現應該有不同的病 理基礎；除了血清素與多巴胺系統，已有證據顯示麩氨酸系統 亦可能涉及其中(詳見如下)。

(五) 麩氨酸神經傳導(Glutamatergic Neurotransmission)於強迫 症扮演的角色

麩氨酸(Glutamate)屬於「刺激性氨基酸」（excitatory amino acid，EAA)，也是人腦中含量最豐富的氨基酸類神經遞質。其 離子性受體(ionotropic receptors)中的亞型 N-methyl-D-aspartate Receptor (NMDA-R)，在記憶、學習上均扮演重要的角色。

A. 強迫症基因學的研究:

家族及雙胞胎研究顯示遺傳因素在強迫症致病因扮演重要

角色:大規模家族控制研究顯示強迫症有家族聚集性( familial aggregation)(Pauls et al. 1995; Nestadt et al. 2000; Hana et al., 2005)，聚集風險達8.3%。而強迫症患者一等親手足罹病是一般

人四倍。異卵雙胞胎有47%-50%的強迫症共同罹病率，而同卵 雙胞胎則高達80%-87%(Inouye et al., 1965；Carey, 1981)。

基因連鎖研究推論的易感對偶因子（susceptibility alleles）

包含了血清素、 麩氨酸，以及多巴胺系統(Rosenberg and Hanna 2000)。Hana等人(2002)對早發性強迫症患者罹病手足所作的基 因掃描分析(genome scan)顯示chromosome 9p24為可能連鎖區 域(region ofsuggestive linkage)。Willour等人(2004)的研究亦有 相同發現。已知chromosome 9p24區域中的SLC1A1基因在大腦 皮質、紋狀體以及視丘等，與強迫症相關之CST迴路

(cortico-striatal-thalamiccircuits)有高度表現(Kanai et al.,

2004)；而SLC1A1基因產物是「神經/上皮刺激性氨基酸運輸子」

(neuronal/epithelialexcitatory amino acid transporter ，ECCA-1)。

在腦部，ECCA-1對於維持glutamate胞外正常濃度及終止其作用 具有關鍵性影響，促進有效率的麩氨酸神經傳遞(Shigeri et al., 2004)。

Arnold等人(2004)的遺傳研究顯示NMDA subunit receptor gene (GRIN2B)的5072T/G 變異型與強迫症的致病性有明顯相 關。最近的研究顯示強迫症的遺傳性在男性與SLC1A1有明顯相 關(Arnold et al., 2006; Dickel et al., 2006)。

B. 動物模式研究

強迫症有麩氨酸功能失調的間接證據包括基因轉殖動物模 式顯示：妥瑞氏症(Tourette’s syndorme )併強迫症行為涉及的神 經迴路是由於cortical-limbic projection neurons的麩氨酸性輸出 (glutamatergic output)至紋狀體的過度活化所激發(Nordstrom et al., 2002)。這與臨床報告的皮質高度活性、紋狀體的麩氨酸及 紋狀體的抑制性多巴胺D2受體(striatal inhibitory D2 receptors) 的增加，以及紋狀體反應性的減少是一致的（Nordstrom et al., 2002）。

C. 臨床研究

Rosenberg 等人(2004)發現未曾用藥之兒童強迫症患者其 前扣帶迴麩氨酸濃度較正常控制組為低。Bolton（2001）發現 在兒童強迫症患者使用paroxetine治療十二週後，其尾狀核 glutamate resonance有明顯改變。愈來愈多報告顯示強迫症與憂 鬱症經過治療有療效後，其腦部麩氨酸狀態產生可逆性變化 (Michael et al., 2003; Pfleiderer et al., 2003; Rosenberg et al., 2000)。SRIs對NMDA- R的功能有明顯作用；其產生的療效可能 是經由對麩氨酸系統的調節(Zarate et. al, 2002; Skolnick

1999)。在雙盲安慰劑控制研究中, D-cycloserine(某種NMDA

receptor partial agonist)併用於接受消除恐懼(fear-extinction)行為 治療的懼高症(acrophobic)患者有明顯助益(Ressler et al.,

2004)。以Riulzole作為頑抗性強迫症的加強治療的開放性研究 顯示其具有明顯療效(Coric et al., 2005)。而riluzole的藥理作用 機轉是透過調節麩氨酸神經傳導。以尼古丁作用劑(Nicotine agonist)或memantine對強迫症個案作加強治療產生之效果可能 是經由促進麩氨酸神經傳導及對眶額葉(orbitofrontal cortex)至

扣帶迴及紋狀體及視丘之迴路的麩氨酸神經傳導產生穩定作用 (Pasquini et al., 2005, 2006)。

D. CST 迴路麩氨酸神經傳導失調假說

強迫症患者腦部的CST迴路有過度活化現象(Baxter, 1992, Breiter et al., 1996, Rauch et al., 1994 and Saxena and Rauch, 2000)。Saxena 等人（1998）認為這可能是striato-pallidal的直接 和間接路徑(“direct” and “indirect” pathways)兩者的基調(tone)

失去平衡所致。間接路徑的基調不足以抗衡直接路徑的驅動 力，造成thalamus 與orbital cortex彼此間的激活不受抑制，以致 出現強迫症狀。特別是在striatum，麩氨酸基態活性(tonic glutamatergic activity)對於壓力下產生的局勢性麩氨酸釋放 (phasic stress–related glutamatergic release)具有抑制效果

(Keshavan 1999)。在anterior cingulate cortex的tonic glutamatergic release不足可能促使striatum的phasic glutamatergic release過度 活化(Rosenberg 2004)。SRIs對強迫症的療效與SRIs能減少 ventromedial basal ganglia (direct pathway) 相對於dorsolateral (indirect pathway)的活性有關(Baxter, 1996)。體外研究顯示，SRI 長期的使用在lateral prefrontal cortex和ventral frontal paralimbic 的血清素調節有不同的效應(el Mansari et al., 1995)。在limbic tissues的5-HT2A受體能刺激GABA interneuron，使之對傳至 ventral striatum的glutamatergic output受到抑制。

(六) 是否能調節NMDA-R神經傳導來治療強迫症

過去對NMDA-R功能的研究主要在精神分裂症的病理機轉 (Faber, 1999)。NMDA-R功能促進劑(如：D-serine、

N-methylglycine、D-cycloserine等)已被嘗試用作精神分裂症的 輔助治療(Tsai and Lane et al., 2004; Lane et al., 2005)或單一治 療(Lane et al. in press)。活體研究亦顯示glycine或D-serine能選擇 性地增加在dorsolateral striatum產生的NMDA-R-EPSCs電流 (Chapman et. al., 2003)。這些證據支持NMDA-R在不同腦區域的 功能有所差異。麩氨酸刺激性輸入在ventromedial 和dorsolateral striatum有不同的作用，其分別與limbic和sensorimotor的神經傳

遞過程有關。

麩氨酸對 NMDA-R 的活化必需有甘氨酸(glycine)結合在 NMDA-R 上的 glycine-binding site (GlyB)，作為麩氨酸的共同 作用劑(co-agonist) ((TThhoomsmsoon netet aall..,, 11998989))。第一型甘氨酸運輸子

（glycine transporter-1, GlyT1）在中樞神經元上的表現和分佈與 glutamate synapse 一致(Bergeron et al., 1998)。而 NMDA-R 周圍

的glycine 濃度是由神經膠細胞上的 GlyT1 所調節(Bergeron et al., 1998;Chen et al., 2003)。

N-methylglycine (sarcosine)，是一種內生性的甘氨酸運輸子 抑制劑（endogenous GlyT1 inhiitor），能促進 glycine 在 NMDA-R 上GlyB 位置的作用(McBain et al., 1989; Bergeron et al., 1998)。

已知其相當安全，且除了對精神分裂症活性、負性症狀有幫助

已知其相當安全，且除了對精神分裂症活性、負性症狀有幫助