結果討論

本研究初步發現：(1)sarcosine 2000mg/day 對未曾用藥治療 之強迫症患者療效顯著，可能在服用 1000mg/day 時，亦即開始 用藥兩週內即迅速產生療效，而且患者之焦慮症狀評分及整體功 能評分有明顯改善。(2) sarcosine 2000mg/day 對某併有抽動症之 強迫症患者的強迫行為(觸摸和拍打)有明顯療效，但在試驗期間 減用sarcosine 則症狀惡化。(3)併用 sarcosine 2000mg/day 予正在 服用SRI 之兩位 SRIs 頑抗型強迫症患者並無額外療效，但是對 另一位服用imipramine 100mg/day 併 valproic acid 600mg/day 中 度強迫症患者YBOC 評分有 19%改善。(4)三位曾經服用過 SRIs，

進入研究前已停用SRIs 四週以上之個案，sarcosine 2000mg/day 服用十週並無明顯療效。

是否「未曾暴露在SRIs 治療」是對 sarcosine 產生療效之預 測因子尚待進一步研究。我們原本假設sarcosine 與 SRIs 有不同 作用機轉，預期sarcosine 可能對 SRIs 頑抗型之強迫症患者可能 會有進一步療效，初步結果卻顯示對 SRIs 頑抗型強迫症患者無 明顯療效。特別的是，未曾用過 SRIs 者在試驗開始前 2 週即出 現明顯療效(兩位個案自陳，皆在開始服藥前三天即 1000/day 時

有明顯改變)，這與一般強迫症患者必須服高劑量 SRIs 達八至十 週才能確知是否有療效(Greist and Jefferson 1998)有極大差異。雖 然必須考慮是否為安慰劑效果，但兩位個案病程皆超過六個月、

且進入研究符合病情為中等以上嚴重度；而過去對強迫症藥物治 療研究顯示安慰劑效果並不顯著，所以值得設計雙盲對照研究來 比較sarcosine 和 SRI 的臨床療效。另一位 Y-BOCS 改善超過 35%

之個案（編號8）亦在前二至四週內即有明顯改變。未來的研究 設計可以考慮以彈性劑量增加（flexible dosing）方式，視臨床改 善狀況決定每兩週調升或維持sarcosine 劑量；或許在頑抗型患 者，劑量必須比開放性研究所使用之2000mg/day 增加至 3000 mg/day。

強迫症CST迴路高度活性呈現的是整體的麩氨酸傳導功能 過高或是局部性、區域間麩氨酸傳導功能失衡呢？Bolton等人

（2001）以H1-MRS研究發現在兒童強迫症患者使用paroxetine (一種SRI)治療十二週後，隨著臨床症狀之改善其尾狀核glutamate resonance明顯活性降低。Rosenberg等人(2000)亦發現SRIs治療有 效之個案其CST迴路之glutamatergic tone下降。但不能就此認為 強迫症是整體的麩氨酸傳導功能過高，這亦可能是病理生理上的 功能代償現象。例如：在紋狀體，tonic glutamatergic activity對於

phasic stress–related glutamatergic release具有抑制效果(Keshavan 1999)。SRIs對強迫症的療效與SRIs能減少ventromedial basal ganglia相對於dorsolateral的活性有關(Baxter, 1996)。Rosenberg等 人(2004)以氫1-磁振頻譜(H1-MRS)造影研究顯示，強迫症患者和 憂鬱症患者anterior cingulate gyrus的麩氨酸含量比正常控制組為 低。

我們目前尚未完全了解sarcosine 對強迫症患者的初步研究 所呈現的效果，其機制為何。各種麩氨酸受體在不同的腦區域(解 剖性或功能性)的分佈與功能會有差異；某種(麩氨酸傳導)藥物的

作用效果會依神經聯會在病理狀態或正常生理狀態下受體的表 現狀況而定(Mathew et al 2001;)。例如 NMDA-R 次單元(subunit) NR2B 在紋狀體各區域的分布不同以致 ventromedial 與

dorsolateral striatum 神經元的 NMDA-R 的功能性有所差異 (Chapman et al., 2003)；D-serine 僅在 dorsolateral striatum 造成 NMDAR-EPSCs 電流峰值增加(Chapman et al., 2003)。而 SRIs 在 體外研究顯示， lateral prefrontal cortex (LPFC)和 ventral frontal paralimbic 的血清素調節有不同的效應(El Mansari et al., 1995)。

Arnold 等人(2004)的研究顯示 NMDA-R 次單元 NR2B 基因 (GRIN2B)的 5072T/G 變異型與強迫症的致病性有明顯相關。理

論上sarcosine 的作用較為專一在促進 NMDA-R 傳導，而 Riluzole 是則是廣泛地降低包括 NMDA 和 non-NMDA glutamatergic receptors，如 AMPA、Kainate、metabotropic receptors 的傳遞。

Coric 等人(2005)以 Riulzole 作為頑抗性強迫症加強治療的開放性 研究顯示其具有明顯療效: 13 名個案中有 7 名(54%) Y-BOCS 評 分降低超過35%，5 位 (39%)為治療有效；而 riluzole 的作用機 制是降低麩氨酸神經傳導，包括抑制聯會前麩氨酸釋放

（presynaptic glutamate release）、去活(inactivate)皮質神經元的 電位相關鈉通道（voltage dependent sodium channels），以及阻

斷GABA 回收(Jehle et al 2000; Urbani and Belluzzi 2000)。

Hana等人(2002)與Willour等人(2004)證實SLC1A1(基因產物 ECCA-1，作用是維持glutamate胞外正常濃度及終止其作用)與強 迫症的相關性，特別是在男性(Arnold et al. 2006; Dickel et al., 2006)，但目前我們尚未了解其中機制。麩氨酸散佈在所有腦細 胞中，其參與的作用不僅只有神經傳導，未來可以運用碳13-磁 振頻譜(C13-MRS)造影，以區別神經膠細胞(glia)與神經元、聯會 與聯會外(extra-synaptic)的麩氨酸代謝，以了解強迫症之麩氨酸 傳導問題(Lebon et al 2002)。

強迫症的異質性使得治療反應的研究有模糊地帶，也使得尋

找致病基因更為棘手。透過NCBI之UniGene資料，我們已經找出 182個同時在大腦及週邊淋巴球有mRNA表現的基因，其中有幾

個特別與氨基酸類神經遞質之代謝或傳送有關的基因，包括：

aminomethyltransferase (AMT，與glycine代謝有關) (Toone et al 2001)、serine hydroxylmethyltransferase 2 (SHMT2，與glycine製 造有關) (Schirch et al 1980)、phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1，與L-serine磷酸化過程有關)、serine transporter (ASCT1，

與中性胺基酸之回收器有關) (Kanai and Hediger 2003)、serine racemase(將L-serine轉成D-serine)。

未來可以運用dimentional approach、亦即依照「症狀群」訂 出多個面向、將藥物治療結果(測驗分數)與神經影像強度作相關 分析(Bannon et al., 2002; Mataix-Cols et al., 2004)，更可以 (1)在 治療前後測定特定基因在週邊淋巴球之mRNA表現量，(2) 檢測 SLC1A1、GRIN2B、DRD4等基因多型性對麩氨酸遞質藥物療效 的預測性，以擴大對強迫症病理機制的了解。