第二章 文獻回顧
第七節 空氣污染與自主神經系統效應
為了釐清懸浮微粒和心血管疾病間的關係，很多的流行病學研究介
入了可能機轉的探討當中，並且也獲得了一些具體成績。Pope 等人首先提 出了缺氧假說來連結空氣污染和心血管疾病死亡的關係，並且在 90 名猶 他州谷地的老年居民身上實際測量血中氧氣飽和濃度，雖然後來結果顯示 血中氧氣飽和濃度與氣象因子關係性較大，而與空氣污染的相關性較小，
此一假說於是被推翻，卻在研究中注意到空氣污染和心跳速率加快的關係 (Pope et al., 1999; Dockery et al., 1999)；此一關係並且得到 Peters 等人的證 實，他們在 2681 名 25 到 64 歲的成年人身上﹝為 MONICA 研究計劃所蒐 羅的研究世代，因此也稱為 MONICA Cohort﹞發現，在調整過相關的心血 管危險因子和氣象干擾之後，Augsburg 的每一個空氣污染指數﹝包括懸浮 微粒、SO
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、CO 和總懸浮物等﹞都會有加速心跳的潛能(Peters et al., 1999a)。透過此一假 設與否證的過程，流行病學已經將自主神經系統 (Autonomic Nervous System, ANS)納入了空氣污染的機轉範圍內了。既已鎖定自主神經系統在空氣污染和心血管疾病死亡率之間的關係 後，以心電圖(Electrocardiogram, ECG)為工具的研究便成為一大主流，雖 然目標瞄準自主神經系統對心血管系統的控制上，所採用的測量卻有兩個 途徑：一個注重在心律不整(Arrhythmia)的好發率上，另一個則著重在正常 心跳之下的心跳速率變異性分析(Heart Rate Variability, HRV)上。在關於心 律不整的研究方面，Peters 等人以 100 名麻州(Massachusetts)東部患有心律 不整而裝有心內整流器(Intracardiac Defibrillator, ICD)的患者為研究對象，
以門診追蹤下載的 ICD 資料和該地區的空氣污染指數作資料比對，其結果 顯示 NO
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的日平均值每增加 26ppb，便會增加 ICD 放電整流的機率達 80%﹝OR: 1.8 (1.1 ~ 2.9)﹞；其他的污染指標包括 CO 和 PM
2.5
等，也都有類似 的表現(Peters et al., 2000)。至此，自主神經系統在空氣污染中的角色又更 加重了一些。另一方面，由於電腦運算速度的大幅提昇，使得心跳速率變異性分 析(HRV)成為空氣污染研究中成長極快的一個領域。Pope 等人在前述猶他
州谷地居民中，再選出 7 名於空氣污染嚴重的幾天中配帶 24 小時心電圖 (Holter ECG)，以所記錄到的 ECG 進行時間義域(Time Domain)的 HRV 分 析，經過固定效應回歸模型(Fixed-Effect Regression Model)配適的結果顯示 PM
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會降低 HRV 中的 SDNN 和 r-MSSD 兩個參數值，這個結果更加強化 自主神經系統的重要性(Pope et al., 1999)。不過，就像所有方法都有其限制 般，Holter ECG 在配帶上的不方便性使得學界不得不另尋解決之道。Gold 等人選擇在實驗室中控制的情境之下為 21 名 53 到 87 歲的受試者測量每 節 5 分鐘的標準 HRV 片段，在所記錄到的 163 個觀察片段中可以發現 PM2.5
會降低 SDNN 和 r-MSSD(Gold et al., 2000)。Gold 更據此主張懸浮微粒和 臭氧是經由自主神經系統中副交感神經的抑制而達到降低 HRV 的效應 的。除了時間義域的 HRV 分析之外，頻率義域(Frequency Domain)的 HRV 分析提供了更詳細而即時的變化資料，被視為是自主神經系統的即時線上 (Real-time, On-line)分析技術。Liao 等人對懸浮微粒健康效應的研究，除了 使用時間義域的 SDNN 參數之外，更加入了頻率義域的參數，在其觀測 26 名平均 81 歲的受試者長達三週的期間，PM
2.5
和 PM10
降低 HRV 的效應 可以同時在時間義域和頻率義域的參數上見到(Liao et al., 1999)。此一結果 不僅強化自主神經系統在空氣污染的重要性，更加加強了 HRV 在空氣污 染研究方法學上的可行性。近年來，心跳速率變異性分析在空氣污染研究中成為極為有力的工 具，很多探討空氣污染心血管效應的研究均以心跳速率變異性分析為主要 的測量工具。以時間義域的測量值 SDNN 為例，他已經被發現在老年人族 群身上與空氣中的 PM
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(Gong et al., 2004; Liao et al., 2004)、PM2.5
(Gold et al., 2000; Liao et al., 1999; Pope et al., 1999b; 2004)、次微米(Submicrometer) 微粒(Chan et al., 2004)、 以及濃縮空氣微粒(Devlin et al., 2003)濃度有顯著 的負相關性。顯示空氣污染微粒可能透過某些尚待釐清的機轉影響自主神 經系統，破壞原有的衡定狀態，從而引發心血管系統的功能障礙。而且，不只是在老年人族群身上可以測量得微粒的心血管效應，最新的研究甚至 發現健康而相對年輕的族群，在暴露於職業性的空氣懸浮微粒(Magari et al., 2001; 2002; Riediker et al., 2004)和一般空氣中的次微米微粒之下(Chan et al., 2004)，也會有 SDNN 下降等毒性反應。在最近的研究中，HRV 不僅用 作空氣懸浮微粒的心血管毒性評估工具，甚至更進一步地被用來評估體內 的解毒作用。Schwartz 等人針對 497 位老年的退伍軍人所做的研究顯示，
HRV 不僅與住所附近 PM
2.5
觀察值有明顯的負相關性，而且其毒性程度還 和個體解毒酵素 Glutathione-S-Transferase M1 (GST M1)的基因型以及是否 服用抗氧化類藥劑 Statins 有明顯的交互作用(Schwartz et al., 2005)。此一流 行病學證據，不僅加強了 HRV 在空氣污染研究的工具性，並且支持氧化 壓力與空氣污染心血管毒性的相關性。不過，我們同時也見到各個流行病 學的研究中，HRV 對空氣懸浮微粒的反應並不完全一致(Gold et al., 2000)，因此尚無法斷言其自主神經系統的機轉。由於流行病學在研究方法上的限制，要釐清自主神經系統所扮演的 角色仍需借重毒理學的動物實驗模式來加以探討。有關大氣懸浮微粒對自 主神經影響的毒理學研究可以依懸浮微粒種類來加以分類，研究者再利用 血壓、心跳速率、心跳變異性甚至是心率不整（arrhythmias）等生理參數 來探討空氣懸浮微粒對自主神經的影響。目前有關這方面的研究主要是以 重油灰渣（residual oil fly ash, ROFA）及大氣濃縮微粒（concentrated ambient particles, CAP）為主。在 ROFA 對於自主神經系統影響的研究中，最早 Watkinson 等人在肺動脈高血壓 （pulmonary hypertension）大鼠身上發現 ROFA 暴露後有很高的心律不整發生率以及心因性死亡率（cardiogenic death） (Watkinson et al., 1998)。Campen 等人發現暴露 ROFA 後，不論是 在健康或有心肺疾病的動物身上都可以發現有心跳變慢、體溫下降、以及 心律不整等現象並呈現劑量反應關係，與健康大鼠相比，疾病動物有較明 顯且持續的健康效應(Campen et al., 2000)。Kodavanti 等人給予自發性高血
壓大鼠與健康 Wistar-Kyoto 大鼠（WKy 大鼠）濃度為 5mg/m
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的 ROFA 暴 露（每天 6 小時，連續 3 天），結果顯示自發性高血壓大鼠在暴露期間有 心電圖 ST 段下降（ST segment depression）的情形，而健康 WKy 大鼠則 無任何心電圖異常發生（Kodavanti et al., 2000）。Wellenius 等人以心肌梗 塞大鼠進行 ROFA 呼吸暴露，在暴露期間發現有心室早期收縮（premature ventricular premature）的情形且老鼠心跳變異性降低（Wellenius et al., 2002）。Muggenburg 等人則給予狗呼吸暴露 ROFA，發現心跳速率有些微 降低的情形（Muggenburg et al., 2000）。為進一步分析 ROFA 的組成對於心 血管系統的影響，Campen 等人分別或同時給予大鼠氣膠化之過渡金屬鎳（Ni）和釩（V）全身性暴露，結果顯示在最高濃度之下，釩不會改變實 驗動物的心跳和體溫，鎳則在 1.2 mg/m
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的濃度下造成血壓下降、體溫下 降、和心律不整；而在鎳與釩同時暴露時，0.5 mg/m3
的濃度會造成血壓下 降、體溫下降、和心律不整，且在 1.3 mg/m3
濃度下的效應比單獨只有鎳 2.1 mg/m3
的濃度下的效應還要顯著（Campen et al., 2001）。在以濃縮空氣懸浮微粒的心血管毒性研究方面，近年來許多研究都 是利用微粒濃縮器與實驗動物暴露系統來探討濃縮空氣懸浮微粒對心血 管系統的影響，但是研究結果並不一致。Gordon 等人最先在 1998 年發表 論文，研究顯示單一次的濃縮懸浮微粒暴露可以造成心跳速率增加達 2 至 6 小時之久，而連續三天每天 6 小時的暴露雖未使心跳速率增加的幅度增 大，卻會使心跳速率的增快持續長達 2 至 3 天(Gordon et al., 1998)。Godleski 等人利用健康及有心肌梗塞（myocardial infraction, MI）的狗為實驗動物，
發現在健康狗中，CAPs 暴露會降低心跳速率、增加心跳速率變異性及降 低 T alternans，而在 MI 的狗身上另有 ST 段上移（ST-segment elevation）
的情形(Godleski et al., 2000)。Wellenius 等人給予 MI 模式的狗 CAPs 暴露，
同樣的發現有 ST 段上移的情形，但是心跳速率並沒有顯著的變化。在以 肺高血壓大鼠為疾病動物模式的研究中 Gordon 等人發現 CAPs 暴露後不會
有顯著的心率不整事件增加，雖然觀察到有心跳速率的增加，但並非一致 發生在所有的實驗動物(Gordon et al., 2000)，而本實驗室則發現在 CAPs 暴 露期間肺高血壓大鼠有心跳率及血壓降低的情形（Cheng et al., 2003）。以 在自發性高血壓大鼠為實驗動物，Nadziejko 等人發現 CAPs 暴露會降低心 跳速率，但對血壓則沒有顯著影響(Nadziejko et al., 2002)，而本實驗室則 發現在 CAPs 暴露期間自發性高血壓大鼠有心跳速率、血壓增加及 QAI 降 低 (Chang et al., 2004)以及 SDNN 降低的情形(Chang et al., 2005)。