雙胍類（Biguanides）

雙胍類藥物（臨床上代表藥物見表 2.5）的主要作用是抑制肝臟 製造與釋出葡萄糖，部分增加末稍對葡萄糖的利用，改善胰島素之 阻抗，可以減輕體重，降低血中三酸甘油酯、低密度脂蛋白膽固醇

（LDL）濃度及增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL）來改善脂質代謝，

無低血糖反應；故適用於糖尿病伴隨肥胖、高血脂、飯後血糖偏高 之病人。

雙胍類藥物的副作用主要為腸胃道不適，如噁心、腹痛及腹瀉。

有可能造成乳酸中毒，但發生率極低。對於腎臟功能有缺損之糖尿 病患者，不適合使用Metformin 藥物。

2.1.3.2.4 唑烷二酮類（Thiazolidinediones, TZDs）

亦稱 PPAR-γ agonists。TZDs（臨床上代表藥物見表 2.5）作 用在胰島素主要的標的器官（即肝臟、骨骼肌及脂肪組織），主要作 用是增進胰島素之作用，促進葡萄糖在末稍的利用，抑制肝臟葡萄 糖的輸出，可以降低血中胰島素、三酸甘油酯，並有抗氧化作用；

在分子機制上是作用在細胞核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-γ

（peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPAR-γ），調節某 些特定基因的轉錄，致使血中三酸甘油酯分解，增加脂肪組織三酸 甘油酯的合成，以及增強胰島素的敏感性。

TZDs 的副作用包括體重增加及水腫，較常見於合併使用胰島 素的病人；在歐洲建議 TZDs 應避免與胰島素併用，但美國糖尿病 學會（ADA）認為在心臟功能正常的患者上，並無足夠證據顯示 TZDs 與胰島素合併使用會導致心臟衰竭。另外，因troglitazone 造成肝細 胞損害而被禁止使用，現已被 pioglitazone、rosiglitazone 取代；雖 然目前使用pioglitazone、rosiglitazone 未發生引起急性肝衰竭的證 據，但美國食品藥物管理局（FDA）建議服用 TZDs 的病人應定期 追蹤肝功能。

2.1.3.2.5 α 葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitors）

在 人 類 小 腸 刷 狀 緣 （small-intestinal brush-border ） 上 的 α-glucosidases 是負責分解糊精（dextrins）的酵素；而 α-glucosidase inhibitors 則為競爭性抑制腸道這類酵素的藥物，其作用機轉主要是 延緩醣類分解成葡萄糖，減少腸道吸收葡萄糖進入全身循環，因此 可延遲並減少飯後血糖升高，進而減少平均血糖值。

目前臨床上應用的α-glucosidase inhibitors 有三種：acarbose

（Glucobay

^○

^R）、miglitol（Glyset

^○

^R）、voglibose（Basen

^○

^R），這些藥 物的化學結構（圖 2.5）和葡萄糖分子結構相類似。acarbose 對 α-glucosidase 之親合力比醣類大，因此可競争性抑制食物中的醣類 轉化成身體可吸收的葡萄糖。miglitol 為可溶性，在小腸被吸收效果 佳，其抑制蔗糖酶和麥芽糖酶的作用強於acarbose，胃腸道的副作

（C）voglibose

（B）miglitol

（A）acarbose

用反應較少，故適合用於老年人。voglibose 對 α-glucosidase 抑制 作用較acarbose 強、抑制澱粉酶（α-amylase）的作用弱，部分未 轉化為雙醣前的澱粉已被降解吸收而未進入大腸內產酸、產氣，因 此用量小、腸胃副作用較小

²²

。

圖 2.5 α 葡萄糖苷酶抑制劑（acarbose、miglitol、voglibose）的 化學結構

acarbose 是目前經臨床實驗證實可干預葡萄糖耐受受損（IGT）

階段的藥物，在預防第二型糖尿病臨床研究（STOP-NIDDM）顯示：

acarbose 可預防或延緩 IGT 階段轉變成第二型糖尿病

²³

；而且能顯 著降低心血管疾病及高血壓併發症的發生率

²⁴

；及減少動脈硬化的 風險

²⁵

。Kim 等研究結果顯示：voglibose 能矯正葡萄糖新陳代謝異 常，並且可改善 IGT 階段患者（已罹患擴張型心機病變（dilated cardiomyopathy, DCM））的慢性心臟衰竭

²⁶

，因此 α-glucosidase inhibitors 被視為慢性心臟衰竭的新治療藥物。

α-glucosidase inhibitors 主要有胃腸的副作用，原因為未吸收 的醣類在腸道中發酵，會引起胃腸不適，如脹氣、腹痛、腹瀉及腸 鳴。服用這三種藥均會出現胃腸的副作用，但不同藥物產生的副作 用大小各不相同。

第31 醣基水解酶家族（glycosyl hydrolase family 31, GH31）

包含多種酵素，並且依據不同的作用及基質特異性（substrate specificities）分成四個小組

²⁷

。GH31 第一小組（subgroup 1）包 含所有已知的 α-glucosidases，並且廣泛分布於生物體中，包括植 物、動物、昆蟲、黴菌（fungi）及細菌；所以，人類的麥芽糖酶–

葡萄糖澱粉酶（MGAM）及本實驗使用的酵素來自於 Baker’s Yeast 皆是GH31 第一小組。

在澱粉消化水解的過程中，人類的麥芽糖酶–葡萄糖澱粉酶

（maltase-glucoamylase, MGAM）負責催化產生葡萄糖的最後一個 步驟。根據研究顯示

²⁸

：acarbose 作用在麥芽糖酶–葡萄糖澱粉酶 的活化位置結構，是由催化作用區域（catalytic domain）、N 末端環

（N-terminal loop）、鑲嵌物 1（Insert 1）及鑲嵌物 2（Insert 2）所 構 成 的 容 器 （ pocket ）， acarbose 利 用 其 偽 四 澱 粉

（pseudo-tetrasaccharide）的化學結構，和麥芽糖酶–葡萄糖澱粉 酶（MGAM）的活化位置結合而達到抑制酵素催化的作用（圖 2.6）。

acarbose 雖為當前在市場上廣泛使用的 α 葡萄糖苷酶抑制劑 之ㄧ，但根據多項研究顯示：acarbose 對 α-glucosidases（MGAM）

活性抑制效果相對地較弱

^{30, 31}

。另外，acarbose 抑制 α-glucosidases

（Baker’s Yeast）的能力並不明顯

³²

（表2.4）。本實驗以此機轉做 為篩選模型，將α-glucosidase 固定在晶片上進行研究。

IC

50 a

(mM) origin

voglibose acarbose (+)- catechin

glucono-1,5 - lactone baker's yeast 2.6 × 10

^{-2 b}

NI

^c

1.3 × 10

^{-1 b}

NI rat small intestine 7.3 × 10

^-5

6.3 × 10

^-2

NI 2.5

rabbit small intestine

1.4 × 10

^-4

6.2 × 10

^-2

NI 9.5 × 10

^-1

pig small intestine 1.7 × 10

^-6

8.7 × 10

^-2

NI 1.4 × 10

^-1

a

IC

50

value is defined as the concentration of α-glucosidase inhibitor to inhibit 50% of its activity under the assayed conditions, and 0.7 mM

p-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside (PNP-G) was used as a substrate in this

assay.

b

Matsui et al. (1996).

c

NI, no inhibition.

表2.4 從 Baker's Yeast、多種哺乳類動物小腸取得不同的抑制 劑用來抑制α-glucosidase 效果的比較

³²

圖 2.6 acarbose 作用在麥芽糖酶–葡萄糖澱粉酶活化位置容器

（MGAM active-site pocket）的表面圖形

^{28, 29}

。右圖 acarbose 用 黃色條狀表示；MGAM 活化位置容器結構的組成元素包括催化作 用區域（catalytic domain；紅色顯示）、N 末端環（N-terminal loop；

黃色顯示）、鑲嵌物1（Insert 1；紫色顯示）和鑲嵌物 2（Insert 2；

橙色顯示）。

acarbose

表2.5 口服降血糖藥（OHA）整理

種 類 代表藥物 作 用 機 轉 優 點 缺點/副作用

磺醯尿素類

（sulfonylureas）

glipizide glimepiride glyburide

刺激胰島素分

repaglinide nateglinide

刺激胰島素分

metformin

降低肝臟葡萄

糖輸出，及增

pioglitazone rosiglitazone troglitazone

改善肝臟及週 劑（α-glucosidase inhibitors）

acarbose miglitol voglibose

抑制腸道多醣

若剛發病或病情惡化時能即時控制，或肥胖者攝取較少熱量來 減輕體重，或者增加運動量等，皆可改善葡萄糖耐受性。只要糖尿 病患者能控制血糖在標準值內或近乎正常，將會降低併發症發生的 機率。

2.1.4.1 大血管病變

長期糖尿病患者發生血管病變是很普遍的，而糖尿病患者發生 大血管病變（如中風、高血壓、冠狀動脈疾病）的機率為非糖尿病 患者2～4 倍以上，大血管病變為糖尿病的主要死因。研究資料顯示 糖尿病患者降低膽固醇、控制血壓、戒菸，均能降低心臟血管疾病 的發生。

2.1.4.2 小血管病變

糖尿病發生小血管病變的機率，常與糖尿病病史長短、血糖控 制之好壞、是否合併有高血壓、以及遺傳等因素有關：

（1）糖尿病視網膜病變：糖尿病合併視網膜病變為目前成年人 引起失明之主因，可分為兩大類，即單純性視網膜病變和增殖性視 網膜病變，兩者早期的變化是視網膜微血管通透性增加，剛開始並 不會明顯影響視力，但最後可能會導致失明

³⁴

。而且糖尿病病史愈 長，失明發生的機率愈高，不管是那一型的糖尿病，約有 85%患者 終究會有某種程度的視網膜病變；第 2 型糖尿患者約 20%～30%會 有視網膜病變，在發病 20 年後，則罹病率有增多之趨勢。故小於 30 歲（糖尿病病史 5 年以上）或大於 30 歲的患者，每年至少應接 受一次視力及眼底檢查，以期早期發現病變及治療。

（2）糖尿病腎病變：腎病變在糖尿病初起時是毫無症狀的，當 開始有症狀時往往是以「功能亢進」來表現，接著才出現蛋白尿；

一旦蛋白尿出現時，腎絲球過濾率將呈穩定性下降。因此當從尿液 中檢查有微量白蛋白來偵測早期腎病變，此時應加強控制血糖和血 壓，預防並治療尿路感染，避免食用會增加腎臟負擔的食物（如高 鹽、高蛋白）、及使用有腎毒性的藥物等，以減緩腎功能下降。

（3）糖尿病神經病變：糖尿病神經病變常見的表徵是多發性周 邊神經病變：常見於第二型糖尿病患者身上，其症狀往往是兩側性、

遠端性，大部份是末稍感覺功能異常，包括感覺異常或麻木、嚴重 過敏及疼痛，踝反射通常減弱或消失；而且通常會合併自主神經病 變，症狀有姿態性低血壓、排汗異常、陽萎、逆行性射精、膀胱功 能障礙、胃排空減緩、食道功能障礙、便秘或泄瀉等。另外，急性、

疼痛性單一神經病變可能發生在年老的糖尿病患者身上，其症狀往 往在數週到數月之內消失

³⁴

。當糖尿病患者發生神經病變的症狀 時，除了要加強控制血糖外，並針對症狀給予治療，同時亦應加強 病患衛教，做好自我防護措施。

2.1.4.3 足部問題

足部問題常是糖尿病患住院的主因，其截肢率佔無外傷截肢病 人的50%以上。糖尿病足部潰瘍（diabetic foot ulcers）的發生在於 神經病變致使足部壓力感覺異常，由於足部無法適當轉換壓力，造 成血液循環不佳導致潰瘍壞死。造成糖尿病足部潰瘍的三大因素，

分別為下肢血管病變、神經病變與局部感染。而易造成糖尿病足部 潰瘍的危險因子，包括年齡 40 歲以上、抽菸、糖尿病病史超過 10 年、末梢感覺遲鈍、有足部潰瘍或截肢病史等；通常建議患者應養 成經常檢視足部的習慣和避免穿戴新鞋，以降低足部病變的潛在性 威脅。

2.2 α-glucosidases 在醣類代謝中扮演的角色

人類最主要且直接的能量來源是葡萄糖，而葡萄糖大部分是由 植物澱粉催化水解所產生；在澱粉催化水解產生葡萄糖的過程中，

需要多種酵素參與：唾液和胰臟的 α 澱粉酶（α-amylases；EC 3.2.1.1）負責打斷澱粉內部 α（1–4）糖苷鍵，水解形成較短的直 鏈和支鏈的低聚醣（oligosaccharides；或稱糊精（dextrins））。

隨後，藉由小腸刷狀緣（small intestinal brush-border）上的兩個外 水解酶（exohydrolases）的作用，使糊精（dextrins）進一步被水 解形成葡萄糖。

小腸絨毛膜刷狀緣上皮細胞上的兩個外水解酶是種膜附酵素

（membrane-bound enzymes），分別為麥芽糖酶–葡萄糖澱粉酶

（maltase-glucoamylase, MGAM；EC 3.2.1.20 和 3.2.1.3）及蔗糖 酶–異麥芽糖酶（sucrase–isomaltase, SI；EC 3.2.148 和 3.2.10）。

而麥芽糖酶–葡萄糖澱粉酶（MGAM）即是 α-glucosidases，負責將 1,4-linked α-D-glucose residues 末端非還原部份進一步水解產生

而麥芽糖酶–葡萄糖澱粉酶（MGAM）即是 α-glucosidases，負責將 1,4-linked α-D-glucose residues 末端非還原部份進一步水解產生

在文檔中 應用高效率固定化接受器動態擷取技術從中草藥篩選α葡萄糖苷酶抑制劑的有效成分;High efficiency of screening α-glucosidase inhibitor from Chinese Herbal medicines using After Flowing Through Immobilized Receptor (AFTIR) (頁 26-0)