細胞週期

細胞增殖是細胞生命的一個基本特徵，單細胞生物(細菌和酵母)以此來繁衍後 代，而多細胞生物(如高等真核生物)通過細胞增殖完成個體發育。細胞增殖與機體 的生長、在生、修復、細胞凋亡腫瘤發生都有密切關係，它也是細胞分化形成組 織、器官、系統的基礎。細胞生長到一定階段開始分裂，細胞分裂後產生的新細 胞生長增大，此後又平均的分裂成兩個遺傳性相同的子細胞。這種周而復始的生 長分裂週期稱為細胞週期(Cell Cycle)。換言之，細胞週期是指親代細胞分裂結束稻 子代細胞分裂結束所經歷的過程，而這個過程所需的時間稱為細胞週期時間。細 胞週期基本任務就是確保DNA 在合成期(S phase)時有確實複製一次，以及兩個相 同的染色體在有絲分裂期期(M phase)時有被平均的分配到子細胞中[58]。

細胞週期與檢查點

細胞週期可分為間期(Interphase)和有絲分裂期(Mitosis)。間期又可分為三個時 期：G1(Gap1 phase)、S(Synthesis phase)、G2(Gap2 phase)。當細胞進入 G1 期時，

細胞代謝活化，複製所需胞器以及一些細胞質的組成，以供下一階段複製染色體 使用。細胞在檢查過大小、生長因子和DNA 後，即通過 G1 checkpoint，進入 S 期 開始進行DNA 複製。複製完後進入 G2 期，此時細胞已具有兩倍的遺傳物質，並 為有絲分裂期作準備。當細胞確定DNA 完全複製後，即通過 G2 checkpoint，並進 入有絲分裂期(M phase)。細胞在有絲分裂期時，進行核裂(染色體分離)和質裂(細 胞質分裂)。細胞在 M 期時，也有一個 checkpoint，稱為 Spindle assembly checkpoint，

主要檢查染色體是否附著在紡錘體上。Checkpoint 對細胞週期調控相當重要，在 G1 和 G2 checkpoint 時發現 DNA 受損或複製不完全，細胞就會進入 G0 期，暫時

停止分裂，待DNA 修補完後在進入下一個時期。若細胞週期失去調控，造成染色

體變異，導致部分基因流失、重組，往往會演變成癌細胞，無限制的分裂形成腫

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瘤。另外，細胞週期也受到生長環境(如細胞密度)的影響。當培養基長滿細胞後，

細胞即進入G0 期，不會進行分裂，若去除其中一些細胞，細胞又會開始進入細胞

週期直到長滿。

調控因子

在細胞週期中除了受到checkpoint 調控[59]之外，還受到兩個關鍵調控因素，

週期素(Cyclin)和週期素依賴激酶(cyclin dependent kinase，Cdk)[60]。這是由2001 年諾貝爾生理醫學獎得主利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)、保羅．納斯(Paul Nurse) 和蒂莫‧漢特(Timothy Hunt)的研究所發現。

1. 週期素 (Cyclin)

在 1983 年時，學者藉由蛙卵與海膽的研究，發現了一些會隨著細胞週期進 行而分解又出現的蛋白質，濃度在有絲分裂前增加，有絲分裂後消失，由於這種 蛋白質周期性的出現，因此將它命名為週期素cyclins (指週而復始出現的蛋白 質)[61]，之後許多學者紛紛展開對週期蛋白的研究，在不同的生物體中分離出數 十種的週期蛋白。目前已發現的週期素有數十餘種，如酵母細胞中Cln1、Cln2、

Cln3 及哺乳動物細胞中的 Cyclin A、B、C、D、E、F 及 H 等。依據它們在細胞週 期中調控階段的不同分別歸為(1)G1 期週期素(G1 cyclins 或 START cyclins)，如 Cyclin C、D、E，(2)M 期週期素(mitotic cyclins)，如 Cyclin A、B。而 Cyclin H 則 會和 CDK 7 形成一具有酵素活性的複合物，進而活化 cdc 2 (CDK1) 及 CDK2。

在週期素分子中都含有一段高度保守的氨基酸序列稱為cyclin box，負責辨認不同 的cyclin-dependent kinases (CDKs)並與之結合，才能在調控細胞週期中發揮作用。

2. Cyclin-dependent kinases (CDKs)

Cyclin-dependent kinases (CDKs)是一群蛋白激酶家族，會和特殊的Cyclin 結合 而活化。目前已知共有10種CDKs 被發現，分別是cdc 2 (CDK1)、CDK2、CDK3、

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CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK8、CDK10。在真核細胞中，藉由連 續的訊息，經過活化，與隨後一系列特殊的Cyclin-CDK 複合物(Cyclin-CDK complex)來調控細胞週期進行，讓細胞增生。例如，Cyclin D 與CDK4 形成之複 合體與G1 期的進行有關，Cyclin D 的表現及其與CDK2 的結合則是與細胞進入S 期相關；Cyclin A與CDK2 主導了S 期的進行，而Cyclin B 與CDK1 則和細胞進 入M 期的調控有關。

細胞週期與癌細胞

由於細胞週期是一相當複雜的過程，因此小心且綿密的調控乃細胞分裂是否成 功的保證，如果此一調控機制在任一環節失去控制，細胞即可能發生不正常之生 長調節、未成熟分裂，甚且影響到後續的細胞生理及細胞代謝，也可能導致個體 特定細胞數不正常增生，或許因此導致腫瘤之發生[62]。對大部分癌細胞而言，它 們在檢查點的調控作用通常是有缺陷的[63]。還有p53 的突變在癌細胞中也是很常 見[64]。一旦這些調控的蛋白質表現異常，導致癌細胞不受控制，則會不斷地進行 細胞週期而增殖分裂。因此，在抑癌機轉方面，槲皮素如何影響癌細胞之細胞週 期，用於癌症之預防與治療之可能方向，調控細胞週期之機轉、細胞週期素（cyclin）

或細胞週期素依賴激酶（cyclin dependent kinases, Cdks）表現如何受到調控以及抑 制癌症活性物質在細胞週期中扮演之角色等之探討，都是此實驗的研究課題。

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