細胞週期

生物體依照DNA 序列的指示重複進行著生長、發育及生殖等過程。當母 細胞生長、分裂成第一代子細胞，子細胞再生長、分裂為第二代子細胞，如此 不斷地進行，這種週期則稱為細胞週期（cell cycle）。細胞生長經由細胞週期 和部份的轉錄調節，像是DNA 複製就是利用一些蛋白質去調控其他的基因，

並調節細胞週期中多方面的機制，而其中 cyclin 和 cyclin-dependent kinases

（CDKs）顯然在活化轉錄的影響上扮演著重要角色。

圖 1-4 細胞週期（cell cycle）

細胞週期（cell cycle）指的是包含了 G0/G1、S、G2、M 等階段時期。

Gap 0（G0）：細胞處於休眠的狀態，也許是暫時性休眠或是永久性休眠，

需有適當的訊息才會重新進入細胞週期。

Gap 1（G1）：細胞維持正常代謝與繼續生長，在進入S（synthesis）時期之 前會檢查染色體（chromosome）DNA是否受到破壞而進行修 補（repair）工作，此時期需要花十小時到十二小時。細胞亦 可由此脫離細胞週期進入不生長的休止狀態（G0）。

Synthesis（S）：當細胞進入S時期會花六到八小時進行DNA之複製，將原本 的二十三對染色體加以複製。

Gap 2（G2）：當細胞進入G2時期需要花三至四小時，此時期細胞繼續生長 並且合成蛋白質，此外，細胞亦負責檢查染色體DNA的複製 是否完整而準備進行下一步的有絲分裂（mitosis）。

M（mitosis）：細胞會由一個母細胞變成兩個子細胞，當染色體複製完成之

後便會各自分配到子細胞內，讓子細胞內的染色體與母細胞 完全一樣，此時期約為一小時，最後子細胞便準備再進入下 一個細胞週期。

在細胞週期方面癌細胞與正常細胞最大差別在於癌細胞的細胞週期調控 脫離常軌，使其不正常的增生。調控細胞週期的因子最為廣泛研究的是p53，

而p53的調節包括DNA錯誤配對修復（mismatch repair）、鹼基的切除修復（base excision repair）或核苷酸的切除修復（nucleotide excision repair）三種系統。

在細胞週期中，每個階段之交界處都有所謂的「檢查點」（checkpoint），由 1980年美國的Leland Hartwell所提出，主要是說細胞週期有暫時停止的現象

（cell cycle arrest），並觀察細胞是否受到破壞，而進行修補（repair）或是進 行DNA的合成（synthesis），最後進行細胞有絲分裂（mitosis），當其無法修 復時，會走向細胞凋亡（apoptosis）的途徑，最後導致細胞死亡。而p53基因 的調節錯誤往往會導致細胞癌化的現象發生。

週期素（cyclins）D和E主要存在G1 期，並在G1-S 時期會被分解，像是 幾種cyclin-dependent kinases （CDKs），皆與G1期調控有關，當靜止細胞進 入細胞週期時，基因編碼（encoding）在D-type週期素上（D1，D2，和D3），

並且誘發細胞分裂的訊息，而週期素亦會催化一些因子，如CDK4和CDK6，

進而促進G1期。

由Cyclin D1去調節holoenzymes的次單元並使其磷酸化，而視網膜母細胞 瘤蛋白(retinoblastoma protein；pRb)呈現未活化狀態而抑制細胞週期，pRb可說 是G1期的看門人，亦可說它會穿越過限制點而導致DNA的合成。當cyclin D1

過度表現時，會是導致癌症和腫瘤因子的形成和轉移的開始。故cyclin D1在 G1期的調控扮演重要角色。

關於真核細胞的G1/S期的檢查點(checkpoint)，主要是G1 期進入DNA合 成期(synthesis phase)時，由兩群細胞激素調控，包括(CDK4/6-cyclin D和 CDK2-cyclin E)，及轉錄複合物包括(Rb and E2F) 扮演在此檢查點的關鍵角 色。在G1-phase，發現Rb-HDAC的抑制複合物會與E2F-DP1轉錄因子結合並抑 制下游路徑的轉錄。藉由CDK4/6和分離的CDK2與Rb-repressor complex會使Rb 磷酸化，容許轉錄的S期基因與蛋白編碼(encoding)，成為一個G1往S期的開 關，並進行DNA複製。多數不同的刺激會影響檢查點(checkpoint)的控制，如 TGF-β，DNA 損傷，接觸抑制（contact inhibition），和生長因子消退。在INK4 家族蛋白中，包括p14、p15（INK4B）、p16（INK4A）、p18（INK4C）以及 p19（INK4D），會抑制CyclinD/CDK4與Cyclin D/CDK6而調控G1期。還包括 Kip/Cip families亦與G1期調控有關。而TGF-β會抑制Cdc25A的轉錄，並活化細 胞週期激素的磷酸化。而KIP/CIP families，包括了p21^（CIP1/WAF1/SDI1^）、p27^（KIP1） 以及p57^（KIP2）。在細胞週期和細胞凋亡的路徑，轉錄因子p53扮演一個重要的 角色，它是一個多頻率的腫瘤抑制基因，當細胞缺p53時會導致DNA損傷和裂 殖原（mitogenic）受到刺激而使細胞死亡。造成細胞損傷可能是由蛋白質激素，

ATM（ataxia telangiectasia mutated）和ATR（ATM-related）所引起的。ATM 藉由離子放射線或其他因子辨識雙股的斷裂。ATM和ATR分別活化轉換調節 點CHK2和CHK1。CHK1藉由細胞核的互斥或降解抑制CDC25磷酸化並抑制 CDKs磷酸化。CHK2和ATM的訊息經p53誘發p21Cip1/WAF1的表現，多種前 凋亡因子（Puma, Bax, Noxa），DNA修補和氧化壓力基因和回饋調節HDM2。

p53 是 一 種 壽 命 較 短 的 蛋 白 並 藉 ATM 的 磷 酸 化 而 活 化 轉 錄 ， 而 遍 存 素

（ubiquitin）接合酶HDM2結合p53使細胞核p53互斥或破壞。另一個G1的調節 點功能為p53和Rb去調控高度活化的Ras，Myc和E2F訊息。故與細胞週期有關 的因子包括p15、p16、p21、p27、p53、CDK2、CDK4、CDK6、cyclin D、cyclin E等等都在G1期扮演著重要的角色。