結 論

1. 鹽酸川芎嗪在血漿檢品中之 HPLC 定量法

鹽酸川芎嗪採用Merck LiChrospher 100 RP-18e (250×4 mm) 層 析管柱，移動相為甲醇:水（50:50），流速 1.0 ml/min，以

7-hydroxycoumarin 溶液為內部標準品，UV 偵測波長為 280 nm，分 析鹽酸川芎嗪可得良好的分析效果。鹽酸川芎嗪的標準溶液濃度範圍 在0.04~20 μg/ml 之間，與 peak area ratio 間有良好的線性關係(r²=0.999 以上)。於同日內(Intraday)及間日內(Interday)所作的精確性評估，與 定量極限試驗，其變異係數(C.V.)皆低於 10 %，顯示本實驗所採取的 HPLC 分析方法為一靈敏度、專一性、再現性良好及精確性佳之分析 法，可作為分析家兔血漿中鹽酸川芎嗪之定量法，並應用於藥物動力 學及相關的分析研究上。

2. 鹽酸川芎嗪靜脈注射後之藥物動力學研究

鹽酸川芎嗪在家兔靜脈注射給藥之後，在家兔體內的經時變

化，經由血中藥物濃度測定及藥物動力學與統計學分析之結果，係遵 循二室體模式。當家兔經靜脈注射鹽酸川芎嗪20、40 mg/kg 兩種劑 量後，平均半衰期T_1/2(β)依次為36.9±2.4、38.6±7.6 min；血中藥物濃 度對時間曲線下面積AUC 依次為 238.988±36.633、403.056±53.573 μg．min/ml。在靜脈注射劑量(20~40 mg/kg)之間具線性藥物動力學關

係。

3. 鹽酸川芎嗪口服後之藥物動力學研究

鹽酸川芎嗪在家兔口服給藥之後，在家兔體內的經時變化，經 由血中藥物濃度測定及藥物動力學與統計學分析之結果，係遵循一室 體模式。當家兔口服給藥鹽酸川芎嗪50 mg/kg 劑量後，平均半衰期

T_1/2(β)為142.4 min；血中藥物濃度對時間曲線下面積 AUC 為 201.325

±83.254 μg．min/ml，生體可用率為 40 %。

圖 5 . 鹽酸川芎嗪在血漿中之高效液相層析圖

Merck LiChrospher^® 100 RP-18e 層析管柱(250×4 mm)

UV 280nm

mobil phase :methanol:water :50:50 flow rate 1.0 ml/min

peak:

鹽酸川芎嗪 minutes : 7.499

7-hydroxycoumarin(內標) minutes : 6.877

空白血漿+鹽酸川芎嗪+內部標準品(7-hydroxycoumarin)

圖 6. 鹽酸川芎嗪(tetramethylpyrazine hydrochloride)之定量標 準曲線(0.04~20μg/ml)

y = 0.0613x - 0.0021 R2 = 0.9998

Conc.(ug/ml)

0 5 10 15 20 25

Peak Ratio(S/IS)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

表 9. 鹽酸川芎嗪在家兔血漿中 HPLC 定量分析之回收率試驗

Recovery Test(%) n=6

Conc. (μg/ml) 鹽酸川芎嗪Recovery (%)

20 94.43 10 94.89 5 94.49 2.5 94.58 1.25 95.71

0.5 94.31 Mean 94.74

S.D. 0.00517 C.V% 0.55

表 10. TMP 在家兔血漿中之(-30℃)同日內(Intraday)試驗

Conc.

(μg/ml) 早 中 晚 Mean S.D. C.V. Error(%)

19.347 19.114 19.206

20 19.891 19.473 20.299 19.567 0.410 2.093 -2.2

19.169 19.940 19.664

10.139 9.855 10.003

10 10.118 10.175 9.977 10.150 0.103 1.015 1.5

9.987 10.134 10.062

0.106 0.107 0.107

0.1 0.115 0.098 0.103 0.105 0.004 4.248 5.4 0.102 0.107 0.105

表 11.TMP 在家兔血漿中之(-30℃)間日內(Interday)試驗

Conc. Day Mean S.D. C.V. Error(%)

(μg/ml) 1 2 3

早 19.347 19.114 19.206 19.771 20.132 19.654 19.915 19.325 19.833

20 中 19.891 19.473 20.299 19.728 19.078 19.413 19.713 19.842 19.555 19.667 0.357 1.816 -1.67 晚 19.169 19.940 19.664 19.597 20.143 20.002 20.029 19.129 20.043

早 9.958 10.120 10.390 10.450 10.371 10.731 10.135 10.159 10.217

10 中 9.784 9.345 10.215 10.097 10.366 9.983 9.955 10.174 9.973 10.214 0.298 2.918 2.14 晚 10.598 10.379 9.980 10.458 10.423 10.771 10.257 10.383 10.094

早 0.106 0.107 0.107 0.109 0.110 0.109 0.108 0.099 0.111

0.1 中 0.115 0.098 0.103 0.109 0.109 0.107 0.107 0.108 0.105 0.106 0.004 3.628 6.11 晚 0.102 0.107 0.105 0.110 0.104 0.103 0.108 0.100 0.102

表 12. TMP 在家兔中 HPLC 定量法的定量極限試驗 (Limit of Quantitation)

Test No.

Conc.

(μg/ml) 1 2 3 4 5 6

Mean S.D. C.V.%

20 18.097 20.552 19.867

20.059 20.900 20.076 19.925 0.973 4.88

15 14.706 15.909 15.059

14.855 14.742 13.843 14.852 0.665 4.48

10 9.250 9.955 10.717

10.146 9.379 8.488 9.656 0.782 8.10

5 4.423 5.421 5.248

4.914 4.820 4.747 4.929 0.359 7.29

2.5 2.498 2.551 2.615

2.392 2.407 2.334 2.466 0.107 4.33

0.25 0.270 0.214 0.232

0.236 0.227 0.226 0.234 0.019 8.07

0.1 0.092 0.108 0.108

0.115 0.102 0.117 0.107 0.009 8.57 0.05

0.047 0.052 0.053 0.053 0.055 0.048

0.051 0.003 6.19

表 13. TMP 在家兔血漿中於 25 ℃之安定性試驗

Time μg/ml

(hr) 20 10 5

0 17.634 9.572 4.435

1 17.352 9.498 4.370

3 18.430 9.621 4.555

6 17.608 9.610 4.488

12 16.052 7.828 3.836

24 16.556 7.691 3.739

48 15.688 7.378 3.689

Mean 17.046 8.742 4.159

S.D. 0.978 1.048 0.385

C.V. 5.74 11.98 9.25

Error (%) -14.77 -12.58 -16.82

表 14. TMP 在家兔血漿中於-30 ℃之安定性試驗

Time μg/ml

(DAY) 20 10 5

1 17.375 8.473 4.397

3 17.021 8.780 3.956

6 17.403 8.572 4.653

10 17.360 9.083 4.358

15 17.215 8.398 4.350

21 17.505 8.934 4.122

Mean 17.313 8.706 4.306

S.D. 0.17 0.27 0.24

C.V. 0.97 3.11 5.59

Error (%) -13.43 -12.93 -13.88

圖 7. 鹽酸川芎嗪於 25℃下在家兔血漿中之安定性試驗

表 15.家兔靜脈注射 TMP 標準品(劑量 20 mg/kg)後的血漿濃 度值(μg/ml)

min NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 NO.5 NO.6 Mean S.D.

5 7.191 6.645 6.818 4.480 4.465 6.128 5.955 1.198 10 4.485 3.731 4.450 3.161 3.169 3.592 3.765 0.590 15 3.698 3.256 3.683 2.779 2.941 3.197 3.259 0.376 20 2.886 2.791 2.888 2.446 2.379 2.752 2.690 0.223 30 2.341 2.239 2.308 1.815 1.799 2.170 2.112 0.244 40 1.826 1.865 1.754 1.512 1.587 1.597 1.690 0.144 60 1.262 1.327 1.215 1.042 1.116 1.177 1.190 0.102 90 0.801 0.777 0.780 0.578 0.600 0.716 0.709 0.097 120 0.504 0.507 0.441 0.284 0.366 0.447 0.425 0.086 150 0.306 0.343 0.276 0.214 0.171 0.339 0.275 0.070 180 0.187 0.264 0.181 0.097 0.126 0.182 0.173 0.058 210 0.149 0.133 0.138 0.122 0.067 0.134 0.124 0.029

240 0.112 0.114 0.104 0.076 0.071 0.092 0.095 0.018 270 0.090 0.089 0.079 0.034 0.080 0.074 0.023 300 0.074 0.093 0.065 0.034 0.047 0.063 0.023

表 16. 家兔靜脈注射 TMP 標準品(劑量 40 mg/kg)後的 血漿濃度值(μg/ml)

min NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 NO.5 NO.6 Mean S.D.

5 11.099 11.261 11.197 13.677 10.937 13.655 11.971 1.317 10 5.767 5.862 6.339 6.634 6.469 6.510 6.264 0.362 15 4.002 4.050 4.718 4.985 4.577 5.174 4.584 0.480 20 3.873 4.132 4.111 3.952 3.826 3.904 3.966 0.127 30 3.227 3.245 3.234 2.951 3.127 2.966 3.125 0.136 40 2.494 2.537 2.425 2.631 2.427 2.730 2.541 0.120 60 1.587 1.865 1.666 2.070 1.573 1.972 1.789 0.210 90 0.846 0.860 1.066 1.438 0.822 1.495 1.088 0.307 120 0.459 0.451 0.420 0.916 0.431 1.142 0.637 0.313 150 0.223 0.160 0.318 0.548 0.236 0.532 0.336 0.166 180 0.156 0.129 0.149 0.426 0.187 0.272 0.220 0.113 210 0.088 0.089 0.066 0.286 0.118 0.150 0.133 0.080 240 0.056 0.060 0.191 0.078 0.084 0.094 0.056

270 ^{0.044 0.143}

300 ^0.125

表 17. 家兔靜脈注射兩種不同劑量的鹽酸川芎嗪後平均血漿 濃度值(μg/ml)

給藥劑量 時間(分)

20 mg/kg 40 mg/kg

5 5.955 11.971

10 3.765 6.264

15 3.259 4.584

20 2.690 3.966

30 2.112 3.125

40 1.690 2.541

60 1.190 1.789

90 0.709 1.088

120 0.425 0.637

150 0.275 0.336

180 0.173 0.220

210 0.124 0.133

240 0.095 0.094

表 18.家兔口服 TMP (劑量 50 mg/kg) 後之血漿中經時變 化濃度(μg/ml)值( N = 6 )

Time (min.)

No.1 No.2 No.3 No.4 No.5 No.6 Mean S.D.

5 0.034 0.068 0.540 0.482 0.091 0.076 0.215 0.231 10 0.096 0.205 1.465 1.916 0.112 0.110 0.651 0.819 15 0.123 0.143 3.065 3.067 0.156 0.159 1.119 1.508 20 1.177 1.198 3.764 3.797 1.118 1.133 2.031 1.355 30 1.657 1.830 3.443 3.467 1.640 1.663 2.283 0.910 40 1.650 1.749 2.428 2.344 1.557 1.543 1.879 0.401 60 1.384 1.368 1.416 1.398 1.345 1.367 1.380 0.025 80 0.825 0.830 1.092 1.000 0.743 0.767 0.876 0.139 100 0.547 0.609 0.839 0.775 0.537 0.525 0.639 0.135 120 0.476 0.511 0.614 0.730 0.420 0.375 0.521 0.131 150 0.234 0.307 0.474 0.437 0.286 0.242 0.330 0.102 180 0.144 0.153 0.415 0.285 0.173 0.132 0.217 0.112 210 0.130 0.135 0.159 0.178 0.124 0.123 0.142 0.022 240 0.081 0.088 0.084 0.094 0.098 0.094 0.090 0.007

表 19. 家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪 (20mg/kg)後之血漿中濃度 值經 WINNOLIN 二室模式處理之相關藥動學參數

Parameter NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 NO.5 NO.6 Mean S.D.

AUC(μg min/mL‧ ) 268.529 274.877 256.049 190.507 196.202 247.762 238.988 36.633 α(min^-1) 0.191 0.371 0.168 0.278 0.190 0.401 0.267 0.100 β(min^-1) 0.018 0.018 0.018 0.021 0.019 0.020 0.019 0.001 t1/2α(min) 3.624 1.870 4.127 2.495 3.643 1.727 2.914 1.018 t1/2β(min) 39.396 39.107 38.504 33.458 36.528 34.657 36.942 2.477 A(μg/mL) 9.455 19.330 7.708 5.018 3.553 18.378 10.574 6.741 B(μg/mL) 3.855 3.948 3.783 3.573 3.369 4.039 3.761 0.249 Cmax(μg/mL) 13.310 23.278 11.491 8.591 6.922 22.418 14.335 6.963 CL(L/min) 0.298 0.284 0.312 0.346 0.347 0.307 0.316 0.026 MRT(min) 47.338 46.230 46.661 44.034 48.184 41.219 45.611 2.564 Vss(L) 14.103 13.118 14.579 15.255 16.700 12.644 14.400 1.474 Vt(L) 8.092 9.767 7.617 7.572 6.876 9.254 8.196 1.101 CLD2(L/min) 0.549 0.758 0.513 0.966 0.704 0.821 0.719 0.170 Vp(L) 6.011 3.351 6.962 7.683 9.823 3.390 6.203 2.528 K10(min) 0.050 0.085 0.045 0.045 0.035 0.090 0.058 0.023 K12(min) 0.091 0.226 0.074 0.126 0.072 0.242 0.138 0.077 K21(min) 0.068 0.078 0.067 0.128 0.102 0.089 0.089 0.023

表 20. 家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪 (40mg/kg)後之血漿中濃度 值經 WINNOLIN 二室模式處理之相關藥動學參數

Parameter NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 NO.5 NO.6 Mean S.D.

AUC(μg min/mL‧ ) 372.252 387.093 368.663 470.444 349.413 470.472 403.056 53.573 α(min^-1) 0.341 0.353 0.270 0.248 0.230 0.261 0.284 0.051 β(min^-1) 0.020 0.020 0.021 0.014 0.021 0.015 0.018 0.003 t1/2α(min) 2.034 1.963 2.563 2.793 3.019 2.655 2.504 0.422 t1/2β(min) 34.029 34.480 33.201 49.364 33.374 47.594 38.674 7.630 A(μg/mL) 33.275 35.401 22.548 31.692 18.688 33.087 29.115 6.799 B(μg/mL) 5.593 5.767 5.956 4.813 5.566 5.006 5.450 0.446 Cmax(μg/mL) 38.869 41.168 28.504 36.505 24.254 38.093 34.565 6.654 CL(L/min) 0.430 0.424 0.445 0.366 0.446 0.366 0.413 0.037 MRT(min) 36.985 37.596 37.905 52.980 37.947 51.198 42.435 7.507 Vss(L) 15.897 15.929 16.862 19.370 16.942 18.718 17.286 1.447 Vt(L) 11.780 11.945 11.108 14.658 10.510 14.202 12.367 1.684 CLD2(L/min) 0.783 0.797 0.811 0.658 0.722 0.667 0.740 0.067 Vp(L) 4.116 3.984 5.754 4.712 6.432 4.515 4.919 0.971 K10(min) 0.104 0.106 0.077 0.078 0.069 0.081 0.086 0.015 K12(min) 0.190 0.200 0.141 0.140 0.112 0.148 0.155 0.033 K21(min) 0.066 0.067 0.073 0.045 0.069 0.047 0.061 0.012

圖 9. 家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪(20 mg/kg)後血漿中濃度-時

圖 10. 家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪(40 mg/kg)後血漿中濃度-時

表 21. 家兔口服鹽酸川芎嗪 (50mg/kg)後之血漿中濃度值 經 WINNOLIN 二室模式處理之相關藥動學參數

Parameter NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 NO.5 NO.6 Mean S.D.

AUC(μg min/mL‧ ) 145.843 152.382 316.412 150.557 142.146 300.610 201.325 83.254 α(min^-1) 0.023 0.025 0.041 0.024 0.024 0.043 0.030 0.009 β(min^-1) 0.004 0.018 0.002 0.000 0.002 0.003 0.005 0.006 t1/2α(min) 29.715 27.693 17.012 29.012 29.477 16.079 24.831 6.463 t1/2β(min) 177.304 39.468 283.618 1721.205 373.647 229.470 470.785 622.642 A(μg/mL) 109.630 46.841 206.649 125.968 127.205 314.650 139.543 119.278 B(μg/mL) 0.014 1.059 0.334 0.006 0.009 0.388 0.302 0.409 Cmax(μg/mL) 1.252 1.330 3.060 1.216 1.211 3.130 1.866 0.953 CL F(L/min) 1.371 1.280 0.632 1.096 1.196 0.632 1.035 0.325 Tmax 42.318 41.930 24.957 41.381 42.073 23.826 36.081 9.067 Vt F(L) 4.948 0.588 89.435 251.547 17.243 68.806 72.095 95.021 CLD2 F(L/min) 0.020 0.011 0.354 0.112 0.033 0.330 0.143 0.158 Vp F(L) 59.805 52.660 25.145 50.640 52.384 23.272 43.984 15.648 K01(min) 0.024 0.023 0.042 0.025 0.024 0.044 0.030 0.010 K10(min) 0.023 0.024 0.025 0.022 0.023 0.027 0.024 0.002 K12(min) 0.000 0.000 0.014 0.002 0.001 0.014 0.005 0.007 K21(min) 0.004 0.018 0.004 0.000 0.002 0.005 0.006 0.006

圖 11. 家兔口服鹽酸川芎嗪(50 mg/kg)後血漿中濃度-時間曲

圖 12. 家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪(20 mg/kg)後血漿中對數濃

圖 13. 家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪(40 mg/kg)後血漿中對數濃

圖 14. 家兔口服鹽酸川芎嗪(50 mg/kg)後血漿中對數濃度-時

圖 15.六隻家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪兩種劑量後之平均血漿 中濃度與時間曲線圖

time(mins)

0 50 100 150 200 250 300

conc(ug/ml)

0 2 4 6 8 10 12 14

iv 20 mg/kg iv 40 mg/kg

圖 16.六隻家兔靜脈注射鹽酸川芎嗪兩種劑量後之平均血漿 中對數濃度與時間曲線圖

time(mins)

0 50 100 150 200 250 300

log conc(ug/ml)

0.01 0.1 1 10 100

iv 20 mg/kg iv 40 mg/kg

圖 17.六隻家兔口服投予鹽酸川芎嗪劑量(50mg/kg)後之平均 血漿中濃度與時間曲線圖

time(mins)

0 50 100 150 200 250 300

conc(ug/ml)

0 1 2 3 4

po 50 mg/kg

圖 18.六隻家兔口服投予鹽酸川芎嗪劑量(50mg/kg)後之平均 血漿中對數濃度與時間曲線圖

time(mins)

0 50 100 150 200 250 300

log conc(ug/ml)

0.1 1 10

po 50 mg/kg

附錄一

二室體模式(Two compartment model) A：藥物在中央室之濃度(μg/ml) B：藥物在組織之濃度(μg/ml) α：藥物之分布速率常數(min

^-1

) β：藥物之末端排除速率常數(min

^-1

)

K

₁₀

：藥物在中央室之排除速率常數(min

^-1

)

K

12

：藥物在中央室向組織移行之速率常數(min

^-1

) K

₂₁

：藥物從組織向中央室移行之速率常數(min

^-1

) T

1/2α

：藥物之分布半衰期(min)

T

_1/2β

：藥物之末端排除半衰期(min)

AUC：血中藥物濃度對時間曲線下面積(μg·min/ml) CLD2 : 由中央室至第二室之藥物之清除率(L/min) Vp：藥物在中央室之擬似分布體積(L)

Vt : 藥物在組織之擬似分布體積(L)

VD

SS

：體內藥物分布達穩定狀態之分布體積(L) CL：藥物之清除率(L/min)

C

max

：血中藥物最高濃度(μg/ml)

T

_max

: 達血中藥物最高濃度之時間(min)

相關公式：二室體模式(I.V.)

附錄二

MODEL 7. 2 compartment IV-Bolus, micro-constants, no lag

time, 1st order elimination

MODEL 11.

2 compartment 1st Order, micro-constants, no lag time, 1st order elimination

C(T)=A*EXP(-ALPHA*T)

+B*EXP(-BETA*T)

+C*EXP(-K01*T)

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在文檔中 鹽酸川芎嗪在家兔之藥物動力學研究; Pharmacokinetic studies of tetramethylpyrazine hydrochloride in Rabbits (頁 46-82)