A. 甲狀腺素 (Thyroid hormones, THs)
甲狀腺素由甲狀腺體分泌，是調控哺乳類動物生長及維持生理恆 定作用的重要激素，可促進骨骼生長延長、控制身體的代謝效率、幫 助胎兒在母體時 (Obregon et al., 1984; Morreale de Escobar et al., 1988, Vulsma et al., 1989) 和出生後 (Chan and Kilby, 2000; de Escobar et al., 2004) 的腦部及神經發育成熟。THs 受下視丘-腦下垂體-甲狀腺調節 機制 (hypothalamic-pituitary-thyroid axis, HPT axis) 的調控：下視丘在 偵測到血液中 THs 含量下降時，分泌促甲狀腺素釋素
(thyrotropin-releasing hormone, TRH) 刺激腦下垂體前葉產生促甲狀 腺素 (thyroid-stimulating hormone, TSH)，甲狀腺經 TSH 刺激後會合 成並分泌 THs 至血液中，待 THs 含量恢復恆定後會負回饋調控 TRH 與 TSH 的分泌 (Dietrich et al., 2012)。THs 主要有兩種結構：
thyroxine (T4) 和 triiodothyronine (T3)，兩者皆為酪胺酸碘化物，T4 活性較低但半衰期較 T3 長，因此在血液中恆定濃度較 T3 高。兩 者在合成時皆需碘 (iodine) 的參與，若體內缺乏碘時，會造成 T4、
T3 濃度下降，可能引起甲狀腺機能減退 (hypothyroidism) (Markou et al., 2001)。在人體內，T4、T3 的反應活性可藉由活化不同型脫碘酶
(deiodinases) 進行多種代謝作用來調節，T4 也可藉第二型脫碘酶 (type-II deiodinase) 轉換為活性較佳的 T3 (Tanaka et al., 1981;
Courtin et al., 1988; Kansagra et al., 2010)。
B. 甲狀腺素對精神健康的影響 (The effect of THs in mental health) 在過去的研究中，THs 的功能調控也一直被認為與情感疾病 (affective disorder) 的表現有關。早在 1825 年 Parry 的研究即指出，
甲狀腺異常會增加情感疾病的發生率，近年許多相關的動物行為研究 更顯示 THs 會影響個體的認知和情緒功能，例如：THs 受器 α (TRα) 缺失的小鼠，在空間學習和記憶的莫氏水迷宮 (Morris water maze) 表現會較正常小鼠差，且會增加焦慮的情形 (Wilcoxon et al., 2007)；
在高架十字迷宮 (elevated plus maze) 的實驗中，甲狀腺機能亢進症 (hyperthyroidism) 之成年大鼠停留在開放臂 (open arms) 中活動的時 間增加，進出各臂的次數也增加 (Redei et al., 2001)；而甲狀腺機能 亢進症 (Redei et al., 2001) 或減退症 (Kulikov et al., 1997) 的成年大 鼠，在強迫游泳測試 (forced swimming test) 中的靜止不動時間 (immobility time) 都會明顯高於正常老鼠。目前許多研究推測，THs 與神經傳導相關系統的交互作用可能是造成情感疾病的原因 (Bauer et al., 2002)。在動物實驗中，甲狀腺機能亢進症大鼠腦中的血清素濃
度會增加，而甲狀腺機能減退症大鼠腦中的血清素濃度則會減低 (Singhal et al., 1975)；在臨床研究則已證實，人類的 TSH 和 T3 的 循環調控與中樞系統的血清素 (serotonin) 和多巴胺 (dopamine) 的 水平有關 (Strawn et al., 2004)。另外，常用的選擇性血清素回收阻斷 劑 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)－百憂解 (fluoxetine) 也被發現能顯著促進大鼠第二型脫碘酶作用，並抑制能將 T4、T3 轉 化為不具活性的 3,3',5'-triiodothyronine 或 3,3'-diiodothyronine 的第 三型脫碘酶 (type-III deiodinase) 的活性 (Eravci et al., 2000)。
C. 憂鬱症與抗憂鬱劑 (Depression and antidepressant)
憂鬱症 (depression) 現代一種常見的情感性精神疾病。依據聯合 國世界衛生組織 (World Health Organization) 預估，憂鬱症將在 2020 年成為造成人類失能 (disability) 的首要疾病，並將憂鬱症與癌症、
愛滋病並列為二十一世紀三大疾病。憂鬱症臨床症狀主要有：持續性 心情沮喪、失去動機或興趣、注意力不集中、產生自殺意念及行為等，
由於病徵多樣且因人而異，目前判定標準主要依照 DSM-IVTR
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV-TR)，可粗分 為重鬱症 (major depression disorder) 及神經官能性憂鬱障礙
(dysthymic disorder) 兩類 (Nease and Maloin, 2003)。
憂鬱症的病因一直是許多研究討論的重點，因其異質性高，許多 科學家提出不同的假說，至今也尚未有定論。最初，憂鬱症被認為是 心理因素引起的一種心理狀態失調，但隨著許多研究發現腦神經可透 過不同的神經傳導物質 (neurotransmitter) 調控動作、情緒與記憶等 認知行為後，於 1960 年代後半開始有許多文獻提出「單胺類假說」
(monoamine hypothesis)，主張憂鬱症的主要成因是神經傳導物質中的 多巴胺、正腎上腺素 (norepinephrine) 及血清素在體內的濃度失衡 (Weiss et al., 1981; Goodwin and Post, 1983; Siever and Davis, 1985;
Jobe et al., 1999)。其中，血清素為色胺酸 (tryptophan) 的衍生物，化 學名為 5-hydroxytryptamine (5-HT)，被許多基礎及臨床研究證實與憂 鬱症的病因最密切相關 (Asberg et al., 1976; Maes and Meltzer, 1995)。
臨床使用抗憂鬱和穩定精神相關藥物，雖屬不同類化學物質，但許多 都被發現和改變 5-HT 神經傳導有關 (Blier and de Montigny, 1994)。
目前，憂鬱症的主要治療方式有心理治療 (psychotherapy)、電痙攣治 療 (electroconvulsive therapy, ECT) 及抗憂鬱藥物治療
(antidepressant therapeutics) 等，詳見表一，其中抗憂鬱藥物治療中的 三環類抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressants, TCA)、選擇性血清素回收 阻斷劑 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、單胺氧化酶抑 制劑 (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)、鋰 (lithium) 和 ECT
都會直接或間接增加體內 5-HT (Blier et al., 1987)。另外先前研究也 發現，藉由減少體內色胺酸引發中樞 5-HT 量下降，會使
SSRI-responsive 憂鬱症病患病徵快速復發 (Delgado et al.,1994)。其 他研究如：在憂鬱症患者腦脊髓液 (cerebrospinal fluid ) 中，可反映 中樞 5-HT 活性的代謝產物 5-hydroxyindoleacetic acid 的量較正常 人低 (Maes and Meltzer, 1995)；在臨床大腦照影的研究上也發現，憂 鬱症與血清素轉運受器 (5-HT transporter) 的可用量有關 (Heinz et al., 1998; Malison et al., 1998)。由上述研究顯示，憂鬱症的致病機轉 與治療可能與血清素系統立即性的訊息傳遞調控有關。
抗憂鬱相關疾病藥物主要以增加神經傳導物質在突觸 (synapse)
間的濃度來緩解症狀，以下簡介常見的二類：（一）第一代抗憂鬱劑：
非專一性抑制突觸間神經傳導物質，如三環及異環抗憂鬱劑 (tricyclic and tetracyclic antidepressants) 和 MAOIs；（二）第二代抗憂鬱劑：可 選擇性對專一受器作用，增加特定神經傳導物質在突觸間的濃度，如 SSRI、正腎上腺素與血清素回收抑制劑 (selective serotonin and
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI )、多巴胺與正腎上腺素回收 抑制劑 (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitors, DNRI)、血清 素調節劑 (serotonin modulators) 等。第一代抗憂鬱劑為早期臨床主要 用藥，後發展出專一性較高的第二代抗憂鬱劑，在治療中產生的副作
用及藥物交互作用，都較第一代抗憂鬱劑輕微，因此現多以第二代抗 憂鬱劑作為主要治療藥物。
Prozac (學名 fluoxetine) 為常見的 SSRI 抗憂鬱劑，可抑制中樞 神經對血清素的再回收，增加血清素在突觸間隙內作用的時間，且與 其他如：擬交感神經激素 (adrenergic)、血清素、多巴胺、組織胺、
蕈鹼毒型 (muscarinic) 及 GABA 的受器結合力極低，在人體肝臟中 fluoxetine 會被廣泛代謝為 norfluoxetine 及其他尿中代謝物，而 norfluoxetine 為一活性代謝物，作用與 fluoxetine 相當。由於 fluoxetine 在水中溶解度高且代謝過程緩慢 (短期給藥之半衰期為 1-3 天，長期給藥為 4-6 天)， norfluoxetine 半衰期為 7-15 天，因此 可確保體內藥物濃度維持，但藥物濃度並不會無限制增加，符合長期 慢性病治療需求 (Altamura et al., 1994)，因此，目前 fluoxetine 被廣 泛用於臨床治療憂鬱相關疾病。另外，在先前動物實驗中可觀察到，
對成年大鼠投予 fluoxetine，會增加其海馬迴齒狀迴(dentate gyrus, DG)的新生神經細胞，並影響中樞新生細胞的分化與成熟 (Malberg et al., 2000)；以 X-ray 阻斷小鼠海馬迴神經新生後，會減低 fluoxetine 改善憂鬱行為的治療效果 (Santarelli et al., 2003)，臨床研究也證實，
在接受 SSRI 抗憂鬱劑治療的病患海馬迴齒狀迴組織中也觀察到 neural progenitor cells (NPCs) 有明顯增加的現象 (Knoth et al., 2010;
Boldrini et al., 2012)。綜合以上研究結果顯示， fluoxetine 之治療效 果似乎與海馬迴神經新生現象密切相關。
D. 海馬迴與憂鬱症 (Hippocampus and depression)
海馬迴為邊緣系統 (limbic system) 構造之一，並陸續在動物實 驗及臨床中被證實與學習記憶及情緒控制相關 (Moser and Moser, 1998)。在臨床憂鬱症患者的磁共振照影 (magnetic resonance imaging, MRI) 顯示不論性別或年紀皆會有海馬迴體積減少的現象 (Videbech and Ravnkilde, 2004; Campbell et al., 2004)，而且減少的體積大小會與 憂鬱病徵發生頻率，及未接受治療的時間長短有關 (MacQueen et al., 2003)，雖然此類研究還無法直接證明憂鬱症患者的海馬迴功能缺失，
但有研究利用與空間記憶相關的虛擬實境空間記憶導航測試
(virtual-reality spatial memory navigation task) 評估憂鬱症患者海馬迴 的功能，發現病人的表現會顯著較正常人差 (Gould et al., 2007)。在 臨床相關文獻也顯示，將近半數的憂鬱症患者皆有對壓力反應失調之 情形，而海馬迴又被認為是調控下視丘-腦下垂體機制
(hypothalamic-pituitary axis) 的關鍵，能幫助調節壓力引起之相關反 應 (Carroll et al., 1968; Sapolsky, 2000)；而對投予 SSRI 抗憂鬱劑的 憂鬱症病患做正子放射照影 (positron emission tomography, PET)，也
顯示腦部亞屬扣帶區域 (subgenual cingulate region)、海馬迴和前額葉 在代謝活動上有改變 (Seminowicz et al., 2004)，其相關作用迴路可能 與皮質-邊緣迴路 (cortico-limbic circuits) 有關 (Mayberg et al.,
2000)。
另外，鳥類、齧齒類、非人靈長類及人類的成體腦部皆陸續被發 現成年後仍然有神經新生現象的發生 (Lledo et al., 2006)。許多文獻 指出，哺乳動物成體神經新生現象主要出現在側腦室旁區
(subventricular zone, SVZ) 和海馬迴齒狀迴顆粒細胞下區
(subgranular zone, SGZ) (Gross, 2000; Abrous et al., 2005; Christie and Cameron, 2006; Lledo et al., 2006)，而海馬迴的成體神經新生會影響 DG 的功能與結構，並被認為與憂鬱症的成因有關 (Wiskott et al., 2006; Becker and Wojtowicz, 2007)。此「神經性起源假說」 (neurogenic hypothesis) 主要依據以下幾個研究結論：許多有研究顯示壓力會造成 海馬迴成體神經新生現象減少 (McEwen, 2003; Mirescu and Gould, 2006)，而目前普遍認為壓力是導致憂鬱症發病的因子之一；而在許 多憂鬱症治療，如 ECT (Scott et al., 2000)、運動 (Ernst et al., 2006)、
環境改善 (Nilsson et al., 1999) 及 SSRI 抗憂鬱劑 (Malberg et al., 2000)相關的研究中皆發現，進行治療後成體神經新生皆會有增加的 現象，且有些 SSRI 抗憂鬱劑在動物成體神經新生現象被阻斷後對行 為的治療效果會消失 (Santarelli et al., 2003; Airan et al., 2007)。
E. 甲狀腺素在憂鬱症中所扮演的角色 (The role of THs in depression)
除上述文獻指出，憂鬱症與 SGZ 中的成體神經新生現象改變可 能有關連外，許多研究也證實，THs 的調控和 SGZ (Madeira et al., 1991; Ambrogini et al., 2005; Desouza et al., 2005; Uchida et al., 2005;
Montero-Pedrazuela et al., 2006) 的成體神經新生現象有密切的關聯。
尤其，體內 THs 不足會使成年大鼠海馬迴 DG 的新生細胞減少並 影響神經細胞的成熟 (Madeira et al., 1991)，但在人工投予 THs 後此 區新生細胞數目會有回復的現象 (Montero-Pedrazuela et al., 2006)。
在臨床研究上，早在 1960 年代即有許多研究指出，較嚴重的甲 狀腺功能缺失病患常同時具有類似憂鬱及癡呆的表現 (Whybrow et al., 1969)，至近年一項義大利的臨床研究則指出，所有參與研究的甲 狀腺機能減退症病患中，有 63.5 % 被判斷具有憂鬱病徵，但單獨給 予甲狀腺素治療卻無法使憂鬱病徵完全消失 (Demartini et al., 2010)。
而約在 1970 前後，臨床開始出現以 THs 作為抗憂鬱治療之輔助劑，
幫助加速 (accelerate) 和增進 (augment) 病人對抗憂鬱劑的反應效 果。在早期臨實驗中，給予 T3 及 TCA 共同治療的非抗藥性憂鬱症 (non-refractory depression) 患者，顯現較快速且良好的治療效果 (Prange et al., 1969; Wilson et al., 1970; Wheatley, 1972; Altshuler et al.,
幫助加速 (accelerate) 和增進 (augment) 病人對抗憂鬱劑的反應效 果。在早期臨實驗中，給予 T3 及 TCA 共同治療的非抗藥性憂鬱症 (non-refractory depression) 患者，顯現較快速且良好的治療效果 (Prange et al., 1969; Wilson et al., 1970; Wheatley, 1972; Altshuler et al.,