第一章、緒論 第一節、文獻回顧
一、異位性皮膚炎
過敏為過度免疫反應所產生的症狀，當身體暴露於過敏因子 (如：花粉、食物、
藥物…….等) 時，免疫反應若無法正常被調控，將會引起嚴重的發炎反應，輕微 症狀如：流鼻水、呼吸困難、搔癢等，嚴重則會引起休克甚至是死亡。統計至 2007 年為止，台灣過敏疾病罹患人口超過六萬六千人，許多人甚至同時患有多種過敏 性疾病 (Hwang et al., 2010)，其中異位性皮膚炎為常見過敏性疾病之一。
(一) 過度免疫反應 (hypersensitivity)
當身體的免疫反應無法受到調控時，將導致過度免疫反應，造成組織發炎或 是器官功能異常等情形，依照機制的不同可分為第 I、II、III、IV 型過度免疫反應。
第 I 型過度免疫反應為 IgE 所誘導產生的過敏反應 (IgE-mediated hypersensitivity)，
由於過敏原與特定 B 細胞結合後，會促使 B 細胞產生大量的 IgE 抗體，而後 IgE 會結合到肥大細胞 (mast cells) Fcε 受體上，促進細胞進行顆粒作用 (degranulation)，
釋出組織胺、細胞激素，造成紅、腫、癢等症狀，此類過敏疾病包含氣喘、過敏 性鼻炎 (allergic rhinitis)、異位性皮膚炎等。第 II 型為由抗體主導的毒殺性過度免 疫反應 (antibody-mediated hypersensitivity)，形成原因為 IgG、IgM 抗體結合到細 胞上，活化補體 (complement) 系統或毒殺型 T 細胞 (cytotoxic T cells)，進而破壞 目標細胞，由於血液不相容所引起的溶血反應即為此類。第 III 型為免疫複合體 (immune complex) 所導致 (immune complex-mediated hypersensitivity)，當抗體與抗 原結合形成的免疫複合體無法被清除時，將會堆積於組織，活化補體系統並吸引 嗜中性白血球 (neutrophils)，造成劇烈過敏反應，相關疾病如紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 。 第 IV 型 為 細 胞 主 導 的 過 度 免 疫 反 應 (cell-mediated hypersensitivity 或 delayed-type hypersensitivity)，因抗原活化的第一型輔助 T 細胞
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(type 1 helper T cells, Th1) 分泌細胞激素，促使巨噬細胞 (macrophages) 及毒殺型 T 細胞的活化及浸潤，所造成的過度免疫反應，此類疾病包含痲瘋 (leprosy)、結 核病 (tuberculosis)。
圖 1- 1. 過度免疫反應的四種類型 (Kuby, 2007) Figure 1-1. The four types of hypersensitivity.
(二) 異位性皮膚炎簡介
異 位 性 皮 膚 炎 (atopic dermatitis) ， 又 被 稱 做 異 位 性 濕 疹 (atopic eczema, eczema)，為常見慢性過敏皮膚疾病，全球約有 15-20%的兒童及 1-3%的成人罹患 此疾病 (Asher et al., 2006)，其中有 70%發生於五歲以下的孩童身上 (Nutten, 2015)。
ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood) 於 2006 年全 球統計結果，指出異位性皮膚炎盛行率有增加的趨勢 (Williams et al, 2008)，加上 持續性的搔癢感會嚴重地影響患者的作息，甚至影響患者家人生活品質 (McKenna
& Doward. 2008)，因此近年來有許多學者投入此疾病的研究。
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異位性皮膚炎常見症狀為反覆性搔癢感，此外皮膚上會有濕疹斑塊及受損破 裂的情形產生，其症狀隨著年紀分成三種階段，嬰兒時期，濕疹斑塊大多出現在 臉頰與頭皮上，到了兒童時期，症狀會開始蔓延至頸部及四肢的背面，接著青少 年及成年期，就會佈滿整個頭部、頸部及四肢。將疾病以疾病症狀分類則分為急 性及慢性，前者表皮部分會開始產生病變，並有血管擴張情況產生，後者則會出 現表皮增厚情形 (Thomas. 2008)。雖然異位性皮膚炎病理已知，但確切致病原及致 病機制及尚未完全清楚，目前只知一些因子如：遺傳基因、飲食、環境因子、免 疫調節等可能與此疾病發生有關 (Nutten, 2015)。由於異位性皮膚炎病患血清通常 含有過量 IgE 及劇烈發炎反應，因此多數大多學者著重探討免疫反應與異位性皮 膚炎關聯性。
圖 1- 2. 異位性皮膚臨床症狀及組織病理圖 (Thomas. 2008) 圖 A-C：異位性皮膚 炎臨床症狀。圖 D：急性異位性皮膚炎組織病理圖。圖 E：慢性異位性皮膚炎組織 病理圖。
Figure 1-2. Clinical, histologic aspects of atopic dermatitis.
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(三) 異位性皮膚炎的免疫反應
1. 先天性免疫反應系統 (innate immune response system)
先天性免疫反應為非專一性免疫防禦機制，能第一時間快速防止外來物入侵，
但不具記憶性，也無法提供長久性保護 (Alexander et al., 2002)。先天性免疫反應 系統包含皮膚、黏膜等物理屏障，以及胃酸及體液抗菌物質等化學屏障，參與的 細胞包含自然殺手細胞 (natural killer cells)、肥大細胞、嗜酸性白血球 (eosinophils)、
嗜鹼性白血球 (basophils)、巨噬細胞、嗜中性白血球、吞噬細胞 (phagocytic cells) 以及樹突細胞 (dendritic cells) 等。
皮膚為先天性免疫系統第一道防線，正常皮膚會產生抗菌肽 (cathelicidin) LL-37、防禦素 (human β-defensins) HBD-1、HBD-2、HBD-3 以及抗生素 (dermcidin) (Thomas. 2008) 防禦外來病菌入侵，但異位性皮膚炎患者因皮膚受損，無法正常分 泌這些抗菌肽對抗外來物，加上皮膚上的角質化細胞 (keratinocytes) 會誘導由樹 突細胞促進的第二輔助型 T 細胞 (type 2 helper T cells，Th2) 極化 (polarization)，
分泌大量的細胞激素 (cytokines) 及趨化素 (chemokines) ，使得皮膚發炎、紅腫 等。
皮膚上也存在兩種表皮樹突細胞：蘭格罕細胞 (Langerhans' cells) 及發炎樹突 表皮細胞 (inflammatory dendritic epidermal cells, IDECs)，差異在於前者存於正常 皮膚，而後者則是出現於發炎皮膚，兩者皆會表現 IgE 的受體 FcεRI (Novak & Bieber.
2005)，並活化下游相關後天性免疫反應。關於異位性皮膚炎的先天性免疫反應相 關文獻較少，但先天性反應常與調控後天性免疫反應有關，因此扮演相當重要的 角色。與異位性皮膚炎相關後天性免疫反應將於以下做詳細說明。
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2. 後天性免疫反應系統 (adaptive immune response system)
後天性免疫反應又稱為適應性免疫反應，為專一性免疫防禦機制，透過先天 性免疫反應細胞，將抗原呈現給能辨認特定抗原的後天性免疫反應細胞後，啟動 專一性的免疫防禦作用，藉此清除外來病原菌，具有多樣性及記憶性特性。後天 免疫反應可分成以 T 細胞主導的細胞性免疫 (cellular immunity)，以及 B 細胞主導 的體液性免疫 (humoral immunity)。
T 淋巴球前趨細胞來自骨髓，經血液循環進入胸腺發育成成熟 T 細胞，接著 進行正選擇 (positive selection)，淘汰掉無法辨認自我主要組織相容性複合體 (major histocompatibility comples, MHC) 的 T 細胞後，存留下來的 T 細胞再經由負 選擇 (negative selection) 去除會辨認且殺死自身細胞的 T 細胞，最後發育成熟為 CD4+或 CD8+T 細胞，這些先天性 T 細胞 (naïve T cells) 辨認到外來抗原，會活化 形成作用型 T 細胞 (effector T cells)，包含毒殺型 T 細胞、輔助型 T 細胞 (helper T cells, Th) 及調節型 T 細胞 (regulatory T cells, Treg)。
異位性皮膚炎的患者會有第二型輔助 T 細胞極化現象，其所分泌的 IL-4、IL-5、
IL-13 能促使 B 細胞產生 IgE，導致急性異位性皮膚炎產生。若外在過敏原、病菌 或是持續性的搔癢行為造成皮膚受損後，將吸引 IDECs、嗜酸性白血球及巨噬細 胞浸潤至皮層，分泌 IL-12 誘導 T 細胞趨化成 Th1，並分泌 γ 型干擾素 (interferon-γ, IFN-γ)，促使角質化細胞行細胞凋亡 (apoptosis)，此時為該疾病的慢性階段。
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圖 1- 3. 異位性皮膚炎免疫調節途徑 (Leung et al., 2004) Figure 1-3. Immunologic pathways in atopic dermatitis.
異位性皮膚炎急性階段會有大量 IgE 產生，且患者血清 IgE 含量與疾病嚴重程 度有顯著正相關 (Laske & Niggemann. 2004)，雖然仍有一些研究發現例外的病例 (Novak & Bieber. 2003)，但若血清 IgE 含量過高，將可能造成更劇烈發炎情況。現 今治療異位性皮膚炎的方法有許多種，大多會使用類固醇、抗發炎或抗組織胺的 藥物，使得發炎反應被抑制，但治療效果有限。為了可以提早預防此疾病產生，
許多研究致力於找出影響異位性皮膚炎的因子，近年來發現飲食營養素含量會影 響免疫反應，因此目前許多研究開始著重於探討飲食習慣與異位性皮膚炎間的相 關性。
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(四) 飲食因子與異位性皮膚炎
已有研究證實飲食會影響異位性皮膚炎的產生，一些會引起過敏反應的食物，
如：精緻穀物、牛奶、蛋、花生……等，都可能增加罹患異位性皮膚炎的風險 (Chang et al., 2015)。Shaheen 及 Newson 等人 (2004) 調查指出，異位性皮膚炎患者與正常 人相比血中亞麻油酸含量較高 (linoleic acid, n-6 PUFA precursor) 及 n-3 PUFA 含量 較低，此外一些研究調查也指出孩童飲食若攝取較多的魚類，罹患異位性皮膚炎 的風險較低 (Alm et al., 2009; Oien et al., 2010)，補充 DHA (docosahexaenoic acid) 也有助於減緩病情 (Koch et al., 2008)。另有研究指出維生素 A 與 D 在異位性皮膚 炎中扮演重要的角色，關於維生素 A 與 D 與免疫反應的關聯性，將於後續做詳細 的介紹。
二、母乳 (一) 簡介
世界衛生組織 (WHO)、聯合國兒童基金會 (The United Nations Children's Emergency Fund, UNICEF) 等國際組織皆建議哺餵純母乳 (exclusive breastfeeding) 直至嬰兒六個月月齡，並於六個月後添加副食品。母乳為嬰兒早期主要營養來源，
提供嬰兒生長發育所需養分，內含營養素及生物活性因子 (bioactive factor)，包含 蛋白質、碳水化合物、脂肪酸、維生素、礦物質、生長因子 (growth factor)、細胞 激素 (cytokine) 及免疫球蛋白 (immunoglobulin) 等 (Ballard&Morrow, 2013)。母 乳內含成分約有 6.9-7.2%乳糖 (lactose)、0.8-0.9%蛋白質及 3-5%脂肪等巨量營養 素 (macronutrient)，且每 100 mL 母乳能提供 60-75 kcal 熱量，不同母乳分泌階段，
其內含成分會有所差異 (Jenness, 1979)，以因應嬰兒不同時期生長所需 (Fujita et al., 2012)。
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依照產後的時間，將母乳分成初乳 (colostrum)、過渡乳 (transitional milk) 及 成熟乳 (mature milk) (Andreas et al., 2015)。初乳為分娩後 0-5 天內所分泌，與後期 成熟乳相比，內含較少的乳醣及脂肪，含有較多的蛋白質、生長因子、細胞激素 及免疫球蛋白 (Kulski&Hartmann, 1981; Saint et al., 1984; Castellote et al., 2011)；成 熟乳則為分娩後 10-14 天後所分泌，提供較多熱量 (Gidrewicz&Fenton, 2014)。
(二) 母乳對嬰兒免疫系統與疾病的影響
研究指出哺乳能夠預防孩童肥胖、降低免疫疾病罹患率及死亡率，對成長與 發育也有良好影響 (Goldman et al., 2007)，此外母乳內免疫球蛋白、免疫細胞及細 胞激素等也能影響嬰兒體內免疫系統發育 (Turfkruyer&Verhasselt, 2015)。
母乳內含有許多免疫細胞，如：巨噬細胞、幹細胞及白血球 (leukocyte) 等 (Ichikawa et al., 2003; Indumathi et al., 2012)，其中含量最多的為白血球 (Hassiotou et al., 2013)。初乳白血球包含 40-50%巨噬細胞、40-50%嗜中性白血球及 5-10%淋 巴細胞 (lymphocyte) (Brooker , 1980; Goldman&Goldblum, 1997; Xanthou, 1998)。這 些源自於母親血液的細胞，能透過乳腺上皮細胞 (mammary epithelium) 轉移至母 乳內，嬰兒再藉由母乳獲得以上細胞；此外，嬰兒消化系統尚未發育完全，胃中 pH 值相較於成年人高，能使這些白血球生存 (Sheldrake&Husband, 1985; Jain, 1989)，並進一步影響嬰兒免疫系統，如：抗體或細胞激素的分泌 (Parigi et al., 2015)，
過去也有研究指出，母乳的巨噬細胞能夠促使嬰兒體內樹突細胞分化，進而活化 T 細胞 (Yagi et al., 2010)。
IgA 為母乳內含量最多、最主要的非特異性抗體，能夠協助嬰兒出生後黏膜免 疫系統的形成 (Parigi et al., 2015)。母乳的 sIgA (secretory IgA) 則能被嬰兒腸道樹 突細胞所辨識，活化下游抗發炎訊息傳遞，進而使嬰兒腸道環境較為抗發炎 (Kadaoui& Corthésy, 2007)。母乳也含有許多細胞激素，細胞激素能通過嬰兒腸壁，
進入血液循環影響嬰兒免疫細胞活性 (Ballard&Morrow, 2013)，其中以 TGF-β 含量 最多 (Penttila, 2010)。母乳 TGF-β 能夠藉由胃酸轉換成活化態，調節嬰兒發炎反