1-1 分子自組裝(Self-assembly of molecules)
1-1.1 分子自組裝簡介
自組裝(self-assembly)為系統之構成元素，在不受人為外力介入 下，自行聚集而組織成規則結構的現象[1]，如分子的結晶及液晶分子 藉由棒狀分子的排斥體積效應排列成各種液晶相，都屬於自組裝現 象。自組裝的發生通常會將系統從一個無序(disordered)的狀態轉化成 一個有序(ordered)的狀態，可以發生在不同的尺度，例如分子首先聚 集成為奈米尺度的單元(例如界面活性劑分子自組裝成微胞)，這些單 元間的作用力進而促使其在空間上做規則的排列，而使系統具有一種 有層次的超分子(supramolecular)結構。
自組裝普遍存在於自然界中，如生物體的細胞即是由各種生物分 子自組裝而成，分子自組裝的概念即是基於仿生學而發展出來。運用 各種分子的自組裝亦是建構奈米材料非常重要的方法，這種所謂的
「由下至上」(bottom-up)方法目前被廣泛應用在生物醫學、材料化學 和光電等相關奈米尺度的新科學領域[2]。
1-1.2 分子自組裝行為
[3]將 蛋 白 質 自 組 裝 後 的 超 分 子 結 構 ， 由 小 到 大(nanometer to micrometer) 做 細 部 的 探 討 ， 可 知 分 子 自 組 裝 主 要 可 以 分 為 一 級
(primary)、二級(secondary)和三級(tertiary)三種結構(Figure 1-1)[4] 。
Figure 1-1. The primary, secondary, and tertiary structure of a self-assembled morphology.
一級結構(angstrom to nanometer scale)定義為分子層級的彼此辨 識提升，非等方向性之一維或二維尺度的聚集。分子間經由氫鍵引 力、庫倫靜電力、凡得瓦力、離子鍵、兩性作用力(amphiphilic effects)、
分子極性或掌性(chirality)等非共價鍵的協同作用吸引聚集。氫鍵引力 在分子聚集的過程中原本是一種很普通的作用力，但是在水溶液的情 況下，它會失去其強度，除非分子間能以足夠緊密的方式連結[5]。相 反地，此時分子溶解或聚集平衡的趨勢即兩性作用力(親疏水效應)則 會在環境中扮演較重要的角色[6]。
二級結構(nanometer to micrometer scale)定義為受分子結構直接 影 響 所 聚 集 後 的 型 態(morphology) ， 包 括 ： 纖 維 (fibers) 、 微 胞 (micelles)、囊胞(vesicles)、緞帶(ribbons)、片狀(sheets)或螺旋結構等。
三級結構(micrometer to millimeter scale)是以獨立聚集作為基本 的結構單位，經過多次重複自組裝過程所生成的型態。從二級結構到 三級結構的過程主要是由這些二級結構間彼此的作用力所決定。
1-1.3 影響分子自組裝形成的因素
由生物的分子自組裝分析可知自組裝是由較弱且可逆的非共價 鍵相互作用力所驅動，如氫鍵、π-π 相互作用力等。而且自組裝之後 結構的穩定性和完整性，也是靠這些非共價鍵相互作用力來維持的。
因此，人為自組裝形成的關鍵是要理解和控制分子間非共價的連接，
以及克服自組裝過程中熱力學上的不利因素。下面概要介紹影響分子 自組裝形成的幾個主要因素。
(a)分子識別(molecular recognition)
分子自組裝的中心是分子識別。分子識別可定義為供體及受體 (donor-acceptor) 選擇性結合並產生某種特定功能的過程。它包含兩 種識別，一是分子間幾何尺寸、形狀上的相互識別；另一是分子對氫 鍵、π-π 相互作用力等非共價鍵相互作用的識別。分子的結晶過程被 認為是分子識別中最準確和典型的實例，分子晶體是上百萬個分子通 過極準確的相互識別自我建構之自組裝結果。
(b)溶劑
絕大多數對分子自組裝的研究都是在溶液中進行的，因此溶劑對
自組裝的形成有著關鍵作用。溶劑的性質及結構上的微小變化可能會 導致自組裝結構重大改變，如Wuest 等人發現[29]，若分子自組裝以氫 鍵為主要驅動力，則任何破壞氫鍵作用的溶劑同樣會破壞分子自組裝 能力。如Figure 1-2，化合物 dipyridones 在甲醇中僅以單體形式存在，
因為甲醇是一種質子活性溶劑，而在氯仿中，化合物 dipyridones 則 靠氫鍵作用形成高分子長鏈。
Figure 1-2. Impact on supramolecular structures of solvents.
(c)熱力學平衡[30]
和所有自發過程一樣，自組裝的發生會使系統達到最低的 Gibbs free energy，自由能(G)與系統的能量(H)和熵(S)有關，亦即 G=H– TS，
系統能量越低或熵越大，該狀態的自由能就越低。系統能量與分子間 作用力有關，當分子因引力而進行規則排列，則系統能量降低。而熵 跟系統亂度有關，亂度越高，其熵越大。由於自組裝會將系統轉成一 個低亂度的有序排列，所以熵會下降。加上非共價鍵相互作用力比共 價鍵相互作用小的多，因而自組裝在多數情況下很不穩定。因此，對
於人為誘發的分子自組裝，為了達到依靠大量的非共價鍵相互作用把 超分子結構穩定下來的目的，科學家提出了一些促進自組裝超分子穩 定化的方法。
(1)提高非共價鍵相互作用的強度。這可通過選擇合適的溶劑來達到，
例如，若分子間主要是疏水相互作用，那麼自組裝過程最好在水溶液 中進行。反之，氫鍵和靜電相互作用力在極性且非質子溶劑(polar aprotic solvent)中最強，如 CHCl3。但特定相互作用的大小並不僅僅依 賴於溶劑等環境條件，如氫鍵的強度還直接與質子 donor- acceptor 的 結構及其空間相對取向有關。
(2)把自組裝所形成的超分子聚集從溶劑中分離出來，避免它在溶劑中 解離為單獨的分子。
(3)增加自組裝分子濃度，促使自組裝過程進行到底。但過量的分子不 能擾亂或破壞自組裝的功能活性。
(d)分子建構單元(molecular building blocks)
在分子中設置功能基團(functional groups)，可使不同的功能基團 如同磁鐵一樣相互吸引或排斥，整個過程就像堆積木一樣。分子的結 構對自組裝超分子聚集的結構有很大的影響，分子結構的微小變化可 能導致其參與形成自組裝結構上的重大變化，可以藉由改變分子的設 計，構造出形形色色有序的超分子自組裝結構。
兩性化合物(amphiphiles)因為其分子在化學上的可變化性，所以 提供在控制超分子結構生成上的許多條件。兩性分子的自組裝已大量
的被研究[7-8]，各式各樣的型態也被觀察出來，包括微胞(micelles)、
囊胞(vesicles)、層狀(lamellae)等形態(Figure 1-3)。Kunitake 等人研究 可生成雙層結構(bilayer)的化合物與自組裝後型態之間的相對關係發 現，化合物的自組裝行為是依據分子上形成自組裝所必要的官能基與 其位置及位向來決定[9-10]。此外，對於以氫鍵為驅動力的自組裝過程，
若分子帶有質子donor - acceptor，則所形成的自組裝結構最穩定。
Figure 1-3. Schematic illustrations of possible morphology of amphiphilic molecules in aqueous solution.
高分子鏈的尺寸約在數奈米至數十奈米之間，因此高分子相當適 合用作奈米材料的建構單元。高分子自組裝包含高分子結晶和團聯式 共聚高分子(block copolymers)。高分子結晶產生規則堆疊的奈米尺寸 晶體，而團聯式共聚高分子則產生各種長程規則性(long-range order)
的型態(Figure 1-4)，如層狀排列結構(lamellae)、體心立方堆積之 圓 球(body-centered cubic packed spheres) 及 六 角 堆 積 之 圓 柱 (hexagonally packed cylinder)等[11-12]。
Figure 1-4. Self-organization structures of block copolymers and surfactants.
掌性效應(chiral effects)已經被論證為產生螺旋型態的重要驅動力
[13-19]，至目前為止已經有許許多多不同的螺旋型態被觀察到[20-27]。
Boden 等 人 以 具 對 掌 性 的 棒 狀 (chiral rodlike) 兩 性 化 合 物 (Figure 1-5(a)，黑色是疏水基，白色是親水基)來探討其形成螺旋型態的過程
[28]: 在溶液中，棒狀分子首先經由分子識別(donor-acceptor)自組裝成 一維的絲帶(tapes)型態，Figure 1-5(c)，而分子的chirality導致tape產生 扭轉(twist)，使得絲帶變成螺旋彎曲(helical curvature)，Figure 1-5(c´)。
同時由於tape的兩邊具有不同的化學特性，對於不同溶劑會有不同的 喜好表現。這些tapes會因為疏水基的彼此吸引力進一步自組裝成緞帶 (ribbons)，Figure 1-5(d)，此時ribbon的兩邊具有相同的化學特性，導 致產生類似馬鞍彎曲(saddlelike curvature)的型態(Figure 1-5(d´))。隨著 濃 度 的 增 加 ， 伴 隨 自 組 裝 成 纖 絲(fibrils) 之 後 纖 維 (fibers) (Figure 1-5(e、f))，其寬度由相互作用引力和扭曲的變形能(distortion energies) 兩者所共同決定。
Figure 1-5. Model of the hierarchical self-assembly of chiral rodlike monomers.
1-2 典型的兩性化合物
典型的兩性化合物[31]包含一個極性親水端的頭(hydrophilic head) 與一支或兩支疏水端的尾鏈(hydrophobic tail)。親水端的頭通常是一 個具有極性或離子性的原子團，包含：羧酸、胺基酸、醣類、磷酸鹽
或四級銨鹽，同樣的在疏水端尾鏈上也有各式各樣的變化，例如：碳 鏈數目不同、長度或柔軟度變化(有無不飽和碳鏈或環化物)。在早期 的一些文獻，Kunitake 等人試著定義兩性化合物的結構與其自組裝所 形成的形態之間的相對關係[32]，將兩性化合物分成四部份：具柔軟彈 性的尾鏈、剛性的區域、軟性的連接基和親水端的頭(Figure 1-6)，而 且彼此間可以在合成上單獨控制其中的變化。藉由改變尾鏈或軟性連 接基的長度，自組裝結構可能因此而改變。Kunitake 等人認為柔軟彈 性的尾鏈、剛性的區域與親水端的頭是穩定自組裝結構的重要部份，
另外 rods 和 vesicles 亦或 bilayers 和 sheets 表面的彎曲度可以經由剛 性的部分來增強。
Figure 1-6. The divisions of an amphiphilic structure.
脂質(lipids)是兩性化合物的一種[33-34]，分子的幾何結構及其在水 中較傾向形成何種自組裝型態，可由Israelachvili所提的臨界堆疊參數 P (the critical packing parameter: P = v/a0lc)來預測[35]，其中v為疏水端 碳氫鏈的體積，a0為極性頭基所佔據的面積，而lc疏水基的臨界鏈長 (critical chain length)則為疏水基完全伸展時的長度，如Figure 1-7。
Figure 1-7. Various self-assembled morphologies depending on the critical packing parameter (P) of each lipid.
1-3 醣脂質(Glycolipids)兩性化合物的分子自組裝
醣脂質(glycolipids)兩性化合物的醣基分子(如glucose、galactose 或cyclic/noncyclic sugars等)，富有旋光性質且相容於生物體的親水 端，其分子自組裝後所形成的特殊型態結構一直被廣泛地研究[36-38]。 其中以環狀糖(cyclic sugars)為親水端的兩性化合物已被證實可以在 水溶液中，形成具旋光性fibers或ribbons的超分子結構[39-47]。Shimizu 等人合成一系列醣脂質兩性化合物[48-49]，藉由改變疏水端尾鏈的不飽 和雙鍵數目和變換不同自組裝溶液比例，來探討其對自組裝後所生成 之形態結構的影響。研究發現當改變疏水端尾鏈的不飽和雙鍵數目或
混合不同分子比例，可以改變自組裝後所形成螺旋形態的螺距(Figure 1-8)。同時也發現glycolipid 1自組裝後的高度螺旋結構，隨著自組裝 時間的增長，慢慢變成管狀結構(Figure 1-9)。
a
b
c
d
glycolipid 1：a(5%) / b(50%) / c(16%) / d(29%) glycolipid 2：a
Figure 1-8. TEM images of one-dimensional, twisted (top), coiled (middle), and tubular morphologies (bottom) self-assembled from glycolipids 1 (middle and bottom) and glycolipids 2 (top).
a) b)
Figure 1-9. a) Schematic illustrations of the self-assembled morphologies of helical solid bilayers in high-axial-ratio nanostructures of glycolipids 1. b) Schematic representation of interdigitated lamellar layers in the nanotubes.
Shimizu等人亦發表具不同數目的反式雙鍵之苯基配醣體(phenyl glucosides)兩性化合物[50]。由TEM/SEM可證實隨著反式雙鍵數目的增 加，自組裝後所生成的形態可由twisted nanofibers (G)到helical ribbons
(F)至nanotubular結構(E)，Figure 1-10(A)。此外，經由CD光譜可發現，
當自組裝溫度超過其相轉移溫度時，其原來吸收峰強度會減弱且往長 波長移動，此時分子自組裝成micelles或vesicles。然而，數小時之後，
隨著自組成nanotubular結構，CD訊號再一次變強，Figure 1-10(B)。
E
F
G
H
(B)
(A)
Figure 1-10. A) EF-TEM and SEM images of the self-assembled morphologies
Figure 1-10. A) EF-TEM and SEM images of the self-assembled morphologies