緒論 - 廣泛抗藥性鮑氏不動桿菌抗藥性機轉及院內感染危險因子

一、廣泛抗藥性鮑氏不動桿菌簡介：

Acinetobacter baumannii (鮑氏不動桿菌，簡稱 A. baumannii)的抗藥性問題為

近年來在醫療照護相關感染防治上日益受到重視的主題。1991 年，美國首度出現了Carbapenem-resistant A. baumannii (CRAB)，自始，A. baumannii 的抗藥性問題開 始受到重視及研究。在國內則是在1998 年 5 月，臺大醫院首次於腫瘤科病房一位白血病患者血液培養中分離出CRAB，同時亦發現此菌幾乎對所有的抗生素產生抗藥性，當時稱之pandrug-resistant A. baumannii (PDRAB)。且在短短的 2 年間，

PDRAB 的比率由 0%驟升為 6.5%，其蔓延之迅速令人驚訝。此外，依據台灣 TNIS 統計資料顯示：醫學中心及區域醫院加護病房CRAB 的比率從 2003 年不到 20%，

逐年上升至2010 年第三季已達約 70%，可見抗藥性 A. baumannii 在台灣醫院內的 散佈問題已經十分廣泛且嚴重。於2000 年及 2002 年所發表、針對紐約布魯克林區的研究中發現，imipenem-resistant A. baumannii(IMRAB)在所有臨床分離菌種中高達53%，PDRAB 也高居 12%。由於在抗生素感受性測試中並無法全面將所有抗生素納入檢測，所以近年來已將除了1~2 種抗生素以外都具抗藥性的 A. baumannii 改稱為extensively drug-resisitant A. baumannii(XDRAB)。由於人類面臨越來越嚴重 的抗藥性問題，也使得研究人員投入許多心血進行研究。而在微生物抗藥性的研究過程中，約於1980 年代發現 Integron 的存在，此外國外有關醫療照護相關感染的研究，也指向這類病人抗藥性細菌的散布可能跟Integron 有關。

shine 二、文獻回顧：

A. baumannii為存在於環境中革蘭氏陰性球桿菌，亦是人類皮膚上的正常菌叢

之一，由於可以在環境和醫護人員手部存活很長一段時間，近幾年已成為院內感染的重要病原菌[1-4]，由此菌所引起的常見院內感染包括呼吸器所致之呼吸道感染、血流感染及泌尿道感染。此外，它對於燒傷的病人、具有免疫抑制疾病的病人以及重病的患者而言是引起呼吸器相關感染肺炎、菌血症以及敗血症的主要原因[5]。

在1970 年代早期認為此菌不具有致病性，且對gentamicin及cephalosporins均呈敏感性，但1980 年中期發現A. baumannii開始對許多的藥物產生抗藥性，包括 aminoglycosides、cephalosporins、quinolones、imipenem等[6]。近十年內亦發現多 重抗藥性A. baumannii經常引起院內感染群突發，且多數發生於加護單位[7-9]，1991 年於美國發現的CRAB，引起大家關切抗藥性問題[10]。也因其抗藥性越來越強，

多重抗藥性A. baumannii (Multidrug-resistant A. baumannii, MDRAB)已成最難以控 制及治療的革蘭氏陰性菌之一，並已經在世界各地被提出來討論[4]。Sunen 採用Matched univariate analysis分析發現：受MDRAB感染的病人比起感染抗生素敏 感性A. baumannii的病人或未感染的病人而言，具有較長的平均住院天數(27.5 天) 和ICU住院天數(13.3 天)。在住院死亡率方面，MDRAB感染的病人為 26%，抗生 素敏感性A. baumannii的病人為 18%，未受感染的病人則為 11%；且經過統計，感 染MDRAB與未感染的病人之院內死亡率具有統計上的差異[4]。由於受MDRAB感染的病人會增加住院天數，因此必須執行適當的感染控制措施，以避免其在醫院中傳播，甚至造成群突發。1998 年 5 月國內的臺大醫院於腫瘤科病房一位白血病患者血液培養首次分離出CRAB，同時亦發現此菌幾乎對所有的抗生素產生抗藥性，包括所有的cephalosporins、aztreonam、aminoglycosides、及quinolones，故稱之PDRAB[11]，這是國內PDRAB的首例。目前國內的A baumannii之抗藥性已相當嚴重，就臺大醫院2000 年的統計中發現，在短短的 2 年間，PDRAB的比率就由

藥性

性

據文獻定義[14]，多重抗藥性 (multidrug-resistant, MDR)乃指對三種類型以上的

的抗藥性問題，也使得研究人員投入許多心血進行 0%驟升為 6.5%[11]；於 2000 年發表的一份針對紐約布魯克林區的研究[12]中發現，

IMRAB在所有臨床分離菌中高達 53%，PDRAB也高居 12%，並確定了多重性抗藥 性A. baumannii已經造成該地區的流行。澳洲首次因抗藥性A. baumannii造成爆發院 內感染的事件則發生在1996 年；所發現的A. baumannii已經對gentamicin,

cephalosporins, 和ticarcillin具有抗藥性，其中有些甚至也對quinolones具有抗 [13] 。在 2002~2004 年間，由 48 間歐洲醫院所進行的研究報告industry-supported surveillance report顯示：分離出的A. baumannii菌株中只有 73.1%對meropenem具有 感受性(susceptibility)，69.8%對imipenem具有感受性，但對其它抗生素的感受性則非常的低，ceftazidime 為 32.4%、ciprofloxacin為 34.0%，gentamicin則為 47.6%[13]，

而相信此數據到了2011 年會降得更低。在拉丁美洲的數據則指出：對於meropenem, imipenem, ceftazidime, piperacillin-tazobactam, ciprofloxacin, 和gentamicin的抗藥比例則是全球最高的[13]。由以上眾多資料，可見A. baumannii的抗藥性已經成為世界性的問題[9, 12, 13]，而A. baumannii於全球急速地發展出對於所有β-lactams 類抗生素(包含carbapenems)的抗藥性也表示了此細菌對於選擇性環境壓力的改變將先前被分類為PDR的菌株改稱為XDR (extensively drug-resisitance)，指除了 1~2 種抗生素以外都具抗藥性者。因此近年來將具多重抗藥性的A. baumannii改稱為 XDRAB而取代PDRAB一詞。extreme drug-resistant (XXDR)則是對最新一代開發的藥物就已發展出抗藥性者稱之。若是XDRGNB則表示該菌也對colistin和tigecycline 具有抗藥性[14]。

由於人類面臨越來越嚴重

這方

它會

-24 的結晶

也沒有明 MIC。

卡匣中的open reading frames裡的基因整合平台，一旦經 面的研究。在A. baumannii對β-lactam類藥物產生抗藥性的最主要機制為β -lactamases將藥物進行酵素性分解(enzymatic degradation)。而且這個酵素分解機制相當複雜，它具有多重機制且通常都會一起作用以產生具有相同功能及表現 (phenotype) [15-17]。blaOXA-23 基因是一個存在於質體的基因且可以轉移，

產生具有carbapenemase活性的OXA23 酵素，在英國、愛爾蘭、歐洲、韓國、新加 坡、中國的研究都發現抗藥性A. baumannii帶有blaOXA-23，也因此它被認為與A.

baumannii對carbapenem產生的抗藥性有關[18-25]。另兩種具有carbapenemase活性

的OXA-type gene clusters則是blaOXA-24-like 和blaOXA-58-like carbapenemase基 因。其中，blaOXA-24-like 可表現OXA-24, -25, -26, 和-40[13]。而OXA

狀結構則被認為可以提供對此類型的carbapenemases提供未來治療藥物的發展 [26]。blaOXA-58 是最近於 2005 年新發現的一種β-lactamase，它則和blaOXA-23 較為相似，也常存在於質體[27]，所以也較容易造成廣泛分布[23, 28]。

blaOXA-51-like 基因 (產生OXA-51, -64, -65, -66, -68, -69,-70, -71, -78, -79, -80, 和

-82)較獨特之處則是它為自然存在於A. baumannii的chromosome中[25]。它的功能和 ISAba 1 element有相關[29]，當不存在ISAba 1 element時，一些轉殖的研究結果顯 示A. baumannii對於carbapenem 的感受性很低，即便在overexpressed multidrug efflux pump (AdeABC)的情況下，A. baumannii對於carbapenem 的感受性 顯改變[30]。而比起blaOXA-58，blaOXA-23 的存在會使imipenem產生較高的 含有blaOXA-23 和blaOXA-58 的質體，由臨床分離出的細菌質體會比實驗室經由 人工重組製成的質體對carbapenems產生較高的抗藥性，這可能是因為臨床分離出的質體會帶有IS elements (insertion sequence element)的關係[31]。IS elements的重要性為轉譯出轉位子酶(transposase)，因此也具有移動性。此外，它也含有啟動子 (promoter)的區域，因此可以overexpression 下游的抗藥性基因[13]。

另外，在研究微生物抗藥性的過程中，約在1980 年代發現Integron的存在；

它是鑲埋在的外生性基因

過正 Kraniotaki 等發表，利用Integron的特性分析多重抗藥性的A. baumannii (MDRAB) 群突發時，發現Integron與該菌所造成的院內感染有相關[33]，該篇文獻表示：於希臘一家醫院內之加護病房(ICU)爆發了為期 3 個月的MDR A. baumannii之群突發，有31 個病人數。在調查過程中，除病人外，另收集ICU環境表面和工作人員手上的細菌來辨識可能的污染時，經由分子分型技術(molecular typing)在環境中找到帶有Class 1 Integrons的MDR A. baumannii，其中並分別帶有 3.1kb、2.5kb 和 2.2kb大小之基因卡匣(gene cassettes)，其 3.1kb大小的Integron更是首度在A.

baumannii中被發現帶有五個抗藥性基因卡匣。關於Integron與抗生素抗藥性與院內

感染(又稱：醫療照護相關感染)的關係之探討，除Eleni Kraniotaki的研究認為 Integron與A. baumannii院內感染具有關聯的文章以外，尚有印度的Abhishek Gaur 與Laura Rojas[34, 35]等。Abhishek Gaur的研究乃利用聚合酶鏈鎖反應(polymerase chain reaction, PCR)檢測 86 株A. baumannii的 integrase gene，發現 43.02% (37/86) 帶有Integrons，其中 81.1% 是Class1 Integrons。而 2005 年時A. baumannii含Integron 的比例則上升到63.6%；因此Abhishek Gaur認為Integron與鮑式不動桿菌的抗生素抗藥性及院內感染也有關聯[34]。此外，在國內也有Hung和Chiu等人的研究都指出：Integron和A. baumannii的多重抗藥性有關[36, 37]。2010 年發表，於台灣北部某區域教學醫院[38]所執行的研究則發現，在所分離的 134 株carbapenem

susceptibility A. baumannii菌株中，54.5%(73 株)帶有class I Integrons，並且這 73 株 只攜帶有2 種基因卡匣，分別是aacA4-catB8-aadA1 和

aacC1-orfP-orfP-orfQ-aadA1。且在susceptibility data中顯示出，這些帶有Integrons 的菌株除了ampicillan/sulbactam, imipenem以外，對其他所有

15 萬台幣)，因A. baumannii菌所造成的感染人數則分別為 18 人(8%)與 16 人(6%

三、研究目的

研究主要目的在偵測從實習單位臨床病人所收集XDRAB 院內感染菌株的 Integron 抗藥性基因及 OXA typing 的分布情形，以了解其所存在水解酵素的種類，

然後可得知其存在的抗藥性機制為何；並進而將收集到的菌株透過脈衝電泳分型

（Pulsed-Field Gel Electr ）的方法分析菌種之間的病例組：

具有抗性。因此，Integron可能對於和aminoglycosides 及chloramphenicol 抗藥性基 因的水平轉移有關，且它也是A. baumannii菌是否具有多重抗藥性的一個指標[38]。

台灣發生醫療照護相關感染時的額外住院天數在醫學中心為20.1 天，區域醫

ophoresis Analysis, PFGE XDRAB 關係，以了解院內XDRAB 菌株的分佈與流行情形，並以病例對照方式(

=1 4 ) XDRAB

XDRAB 院內感染時，在相同時間、相同病房選取和病例年齡相差 XDRAB 院內感染的病人。本研究從 2008 11 2010 12 25 位符合 XDRAB 院內感染病例與 100

、 conditional logistic regression XDRAB

四、實習單位特色與簡介

三軍總醫院成立於民國三十五年，其前身為台灣陸軍八○一總醫院，組織由台灣陸軍醫院，聯勤第五總醫院，陸海空軍第一總醫院，陸軍第一總醫院依序遞嬗

改組為「三軍總醫院」，由小南門遷建於水源地營區

（今台北市汀州路三段八號），為我國之軍醫醫療開新紀元。現今編制上屬國防醫學院之教學醫院，負有臨床醫療、教學與研究之責，醫療服務對象為現役軍人、

健保民眾及一般民眾，為衛生署評定之醫學中心級教學醫院。為因應醫療環境快速變遷與尋求軍醫教育及醫療作業整體之改進與發展，特將國防醫學院及三軍總醫院，一併考量運用臺北市內湖區實施整建，稱為「國防醫學中心」。工程基地面積約四十三公頃，自七十九年一月開工，八十九年四月完工，並於同年十一月完成搬遷醫療作業移轉。

醫學、海底醫學及核輻射傷害防治等相關醫療作業，納

在文檔中廣泛抗藥性鮑氏不動桿菌抗藥性機轉及院內感染危險因子 (頁 7-16)