第一節 帕金森氏症 (Parkinson's Disease)
帕金森氏症是常見的中樞神經系統退化性疾病，於西元 1817 年 由英國 James Parkinson 醫師發現，首次在醫學文獻描述四位病患之 症狀為動作遲緩 （bradykinesia）、 靜止性顫抖（resting tremor）、
僵硬（rigidity）、以及平衡失調（posture instability）等，後 人於是將此病以其名命名。帕金森氏症多發生在中高年齡層，發生率 於 40 歲以上為每十萬人口 28.7 人，盛行率為每十萬人口 357.9 人。
帕 金 森 氏 症 之 病 理 特 徵 是 中 腦 的 黑 質 緻 密 區 (substantia nigra) 內的 多巴胺 神經細 胞 (dopaminergic neurons)退化死 亡
[58]。多巴胺 (dopamine) 是一興奮性的神經傳導物質，由於大腦黑質 產生多巴胺的神經退化，使得紋狀體 (striatum) 主要的輸入尾核 (caudate) 與殼核 (putamen) 接收到多巴胺的刺激減少，因此尾核 與殼核所產生的抑制性訊號因而減弱，同時抑制乙醯膽鹼的功能減 少，則乙醯膽鹼的興奮作用增加。因為多巴胺與乙醯膽鹼的失衡而出 現「震顫麻痺」。當黑質多巴胺神經細胞減少50%以上，紋狀體多巴胺 減少80%以上，臨床上才會出現帕金森氏症的運動症狀。至於為何製 造多巴胺的細胞會退化，至今仍不清楚。帕金森氏症的致病因素，許 多研究顯示基因並不是帕金森氏症的唯一發病原因，早發型之家族遺
傳性帕金森氏症 (familial Parkinson) 約佔5% [53]，與α-synuclein 及Parkin基因突變有關[35]。其他95%則大多屬於自發性的帕金森氏症 (sporadic Parkinson)[72]。目前的研究傾向於與年齡老化、遺傳易感 性和環境毒素的接觸等綜合因素有關。自發性帕金森氏症是長期累積 的過程，通常是先天基因再加上特殊環境相互作用的結果。感染性疾 病 [26, 27, 40]
、殺蟲劑[7]、重金屬[64]和暴露在環境毒素都可能會觸發帕
金森氏症 [73]。除此之外，氧化壓力亦扮演重要角色[68]，其可導致蛋
白質、DNA氧化、脂質過氧化、鐵離子濃度增加、GSH (glutathione) 含量減少，並且造成神經細胞凋亡 [38, 54] 。
第二節 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)
1980 年初期，美國加州有一群禁藥使用者罹患了與巴金森氏症 相 似 的 症 狀 ， 隨 後 發 現 此 乃 由 於 禁 藥 中 含 有 一 種 MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) 的化合物所導 致[45]。MPTP 是海洛英合成的副產物會選擇性的傷害黑質腦細胞。MPTP 屬於脂溶性藥物可以通過血腦屏障(blood-brain-barrier, BBB)，這 種藥物本身對腦組織沒有毒性作用。MPTP 在腦內單胺氧化酶 B (monoamine oxidase, MAO-B) 的 作 用 下 形 成 MPDP+ (1-methyl-4-phenyl-2,3-dihydropyridium)。MAO-B 主要存在於星
狀 膠 細 胞 (astrocyte) 中 。 MPDP+ 可 自 氧 化 成 為 MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium)，形成 MPTP 的代謝物 MPP+，則具有 神經毒性[66]。MPTP 在動物和 MPP+在細胞模式上可引起近似帕金森氏 症的症狀以及神經毒性[4]，因此常用於帕金森氏症毒性的研究。MPTP MPP+通過星狀膠細胞外的單胺轉運體 (monoamine transporter) 將 MPP+主動分泌到細胞外液[63]。隨後，可通過多巴胺神經細胞膜上的多 巴胺轉運體 (dopamine transporter, DAT) 進入神經細胞。多巴胺 轉運體不僅存在於神經末梢，在神經細胞的樹突上也有表現，因此，
MPP+的毒性作用不僅作用於紋狀體，而且還作用於中腦黑質區。MPP+ 造成神經細胞死亡的細胞內訊息路徑，推測主要是由於抑制電子傳遞 鏈 複 合 物 Ⅰ(mitochondrial electron transport chain complex
Ⅰ)(圖 A)[70]。並使質子從電子傳遞鏈轉入反應性氧族 (reactive oxygen species, ROS) 生成途徑[19, 78]，導致 DNA 受損。當 DNA 受損 或細胞受損時，p53 立即啟動細胞凋亡機制。接著，增加細胞質 BAX 的表現量。此時 BAX 轉位至粒線體膜上，並且開啟粒線體膜通透性。
隨 後 粒 線 體 內 的 cytochrome c 釋 放 到 胞 質[14, 24]與 Apaf-1 and procaspase-9 結合而使 caspase-9 的活化。最後，活化 caspase-3 導致細胞凋亡[10, 74]。
第三節 微小膠細胞在中樞神經系統的功能
中 樞 神 經 系 統 (central nervous system) 是 由 神 經 細 胞
（neuronal cell）與神經膠細胞 (glia cell) 所建構的。神經細胞 具有訊息傳遞的功能。神經膠細胞無訊息傳導的功能，主要為支持、
保護與供給神經細胞養份，並且對神經細胞的正常活動與物質代謝都 有重要作用。中樞神經系統估計約有109個神經細胞，而神經膠細胞 的數目為其十倍。中樞神經膠細胞依照它們的起源、型態和功能不同 而 分 成 : (1) 星 狀 膠 細 胞 (astrocytes);(2) 寡 突 膠 細 胞 (oligodendrocytes)；(3) 室管膜細胞 (ependymocytes)；(4) 微小 膠細胞 (microglia)。星狀膠細胞能吸收細胞間隙的鉀離子，以維持 神經細胞周圍環境鉀離子含量的穩定性，還能攝取和代謝某些神經傳 遞物質，調節細胞間隙中神經傳遞物質的濃度，以利神經細胞的活 動，並且提供神經營養及物理上的支持功能。寡突膠細胞分佈在神經 細胞本體附近和神經纖維周圍，其突起末端擴展成扁平薄膜，包捲神 經細胞的軸突形成髓鞘，可以保護軸突並且增加神經傳導速度。近來 許多研究認為寡突膠細胞有抑制神經再生的作用[20]。室管膜細胞
（ependymal cell）表面有具有纖毛，可協助管腔內之腦脊髓液之流 動與運送。微小膠細胞在中樞神經系統損傷時可轉變為活化的微小膠 細胞，吞噬細胞碎屑及外來的微生物。
在1932年Pio del Rio-Hortega 提出微小膠細胞是骨髓細胞衍生 之單核球細胞 (bone marrow-derived blood monocytes)，在胚胎發 育時期，通過血腦障壁進入大腦，進一步分化為成熟的微小膠細胞。
雖然，微小膠細胞的起源仍舊爭議不斷[39]，但是因為微小膠細胞與巨 噬細胞有許多共通的表面抗原和蛋白，如微小膠細胞與巨噬細胞皆可 表現組織相容性複合體分子Ι類和Π類(major histocompatibility molecules, MHC)。所以這個說法比較被多數學者所接受。微小膠細 胞與其他組織的巨噬細胞在特性上大致相同。但是在微小膠細胞未被 活化的狀態時，呈"分枝 (ramified) "的形態，而在其他器官的巨噬 細胞卻沒有。微小膠細胞有3個可塑的型態: 在胎兒初期，微小膠細 胞主要是以變形蟲狀 (amoebaoid phase) 存在。之後，逐漸的被分 枝狀的微小膠細胞取代，即休息階段 (resting phase) 的微小膠細 胞，存在於正常的中樞系統。當中樞神經系統損傷時，分枝狀的微小 膠細胞又會轉變為變形蟲形態，此時活化的狀態的反應性微小膠細胞 (reactive microglia)，會迅速地移動到損傷區增生繁殖，並且參 與吞噬活動 [44]。被活化的微小膠細胞會調節多種的表面接受器，如:
免 疫 球 蛋 白 超 家 族 (immunoglobin superfamily) 、 補 體 受 體 (complement receptor)、細胞激素受體 (cytokine receptor) 和 Toll樣受體 (Toll-like receptor, TLRs)、組織相容性複合體Ι類
和Π類 (major histocompatibility molecules) 等。
至於被活化的微小膠細胞是具有保護神經 (neuroprotective) 還是毒害神經 (neurotoxic) 的功能，目前仍無定論。被活化的微小 膠細胞會吞噬細胞碎屑以及外來的微生物，並且釋放一些可影響神經 細胞存活的可溶的因子。微小膠細胞也會透過釋放神經營養物質 (neurotrophic) 和抗發炎因子 (anti-inflammatory factor) 增加 神經細胞的存活 [48, 55]。亦有報告指出微小膠細胞會釋放誘發發炎反 應和細胞死亡的因子，例如: 細胞激素 (cytokine)、補體蛋白 (complement)、超氧化自由基 (superoxide, O2． -)[16] 、一氧化氮 (nitric oxide, NO)[15]、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor alpha, TNFα)[47]等 (圖 B)。被活化的微小膠細胞會增加神經細胞存 活或會造成神經細胞的死亡的詳細機制仍不明確。
第四節 活化的微小膠細胞與帕金森氏症
1988年McGeer在帕金森氏症病患死後的大腦黑質區染色發現組 織相容性複合體分子 (major histocompatibility molecules, MHC) 增加[2]，並且有較正常人多量的活化微小膠細胞[37]。顯示微小膠細胞 在神經退化性疾病中可能扮演著重要的角色。在流行病學的研究和個 案報告中，也指出腦部曾經受到外傷和帕金森氏症之間的關係呈現正
相關，顯示大腦的發炎反應以及活化的微小膠細胞在神經退化性疾病 發病的初期扮演關鍵角色 [51]。亦有學者指出暴露於某些病毒或傳染 病引起腦炎 (postencephalitic) 的人也會提高日後引發帕金森氏 症的可能性 [13]。此外，在胎兒暴露到病毒或內毒素引發大腦炎症反 應亦有可能引發帕金森氏症[32]。因此，推論被活化的微小膠細胞與帕 金森氏症有很大的關聯，當神經細胞受到損傷或感染，微小膠細胞可 能扮演觸發多巴胺神經細胞的漸進性退化的危險因子。
通常，任何原因造成的神經細胞死亡通常都有潛能可使微小膠細 胞活化。依據Jau-Shyong的看法，由於微小膠的活化，使得微小膠細 胞造成神經毒素的作用不斷重複惡性循環[9]。目前，學者建議的模式 大致可分為3條引發多巴胺神經毒性之途徑 (圖C)。一是雙路徑的混 合型毒素，包括巴拉刈 (paraquat)[77]、rotenone[31]。低濃度之雙路 徑毒素，主要是經由微小膠細胞的活化釋放出氧化自由基 (oxygen free radical) 傷害多巴胺神經細胞。高濃度之雙路徑毒素，可以直 接抑制呼吸鏈的複合物Ι，造成多巴胺神經細胞的損傷。另一條路徑 是間接危害神經細胞。如:PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate) 和內毒素 (lipopolysacharide, LPS) 誘發微小膠細胞活化並釋放 出神經毒素，造成神經細胞死亡[11]。第三種路徑是直接傷害多巴胺神 經細胞，如: MPP+可直接破壞多巴胺神經細胞，引起氧化的粒線體損
害導致神經的死亡，接著引起微小膠細胞活化。被活化的微小膠細胞 釋放出發炎物質，使多巴胺神經細胞退化情形更加惡化。這可由有研 究證明在帕金森氏症動物模式中，iNOS (inducible nitric oxide synthase) 缺陷的老鼠能阻抗MPTP引起之神經傷害，或者阻礙微小膠 細胞的活化產生神經保護作用來得到支持 [22, 49, 77]
。
第五節 抗氧化劑與帕金森氏症
維生素C，又名抗壞血酸 (ascorbic acid)，為抗氧化水溶維生 素，所以可以溶在血液中，伴隨血液流至全身。它能夠清除超氧化陰 離子 (superoxide anion)[12]、過氧化物 (peroxyl) 和烷氧基自由基 (alkoxyl radical) 並抑制類脂過氧化物 (lipid peroxidation)。
維生素C是以提供電子及穩定自由基的方式來中斷氧化的連鎖反應。
維生素 E，又名生育醇 (α-tocopherol)，是脂溶性抗氧化維生 素，主要是對抗細胞膜及次細胞膜的磷脂質所含的多不飽和脂肪酸之 過氧化作用。粒線體、內質網和細胞膜的磷脂質對 α-生育醇具有親 和力，且 α-生育醇似乎會在這些地方聚集。生育醇可作為抗氧化 劑 ， 是 因 為 將 酚 上 的 氫 傳 遞 給 氧 化 不 飽 和 脂 肪 酸 上 的 過 氧 化 (peroxyl) 自由基而中斷自由基連鎖反應。
有許多文獻指出抗氧化劑可能經由降低腦部氧化壓力的傷害，達 到延緩帕金森氏症病程進展的效果。在神經退化性疾病的體外研究
有許多文獻指出抗氧化劑可能經由降低腦部氧化壓力的傷害，達 到延緩帕金森氏症病程進展的效果。在神經退化性疾病的體外研究