肌萎縮性脊髓側索硬化症與額顳葉癡呆症

第一章、緒論

1.1 肌萎縮性脊髓側索硬化症與額顳葉癡呆症

1.1.1 肌萎縮性脊髓側索硬化症及額顳葉失智症簡介

肌萎縮性脊髓側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 在英語系的 國家中通常被稱為盧·賈里格症 (Lou Gehrig’s disease)，而在台灣俗稱漸凍人，為 一種罕見疾病，每年確診的罹患機率約為十萬分之二，一般發病的年齡介於 Disease, AD) 皆為早發型失智症 (Early Onset Dementia, EOD)，意即發生年齡低 於65 歲，其明顯不同之處為，額顳葉失智症初期的症狀並非記憶力的衰退。額 葉主要掌管的功能和做事動機、判斷力、專注力、衝動的控制力...等相關，若是 額顳葉失智症從額葉開始受損，患者會明顯地變得在行為、人格上產生異狀，舉 凡對任何事物缺乏動力、對社會規範的視而不見、個性變得暴躁易怒、同理心下

2 中意外地發現可能有相同的成因。2011 年，Renton 和 DeJesus-Hernandez 同時發 表了對C9orf72 (chromosome 9 open reading frame 72) 這段基因的發現，在家族 性的肌萎縮性脊髓側索硬化症中，當對病患的家族做基因定序的結果，都同時在 C9orf72 基因的第一段內顯子 (intron) 中發現了 (GGGGCC)n 中有嚴重的六核苷 酸重複序列擴張 (Hexanucleotide Repeat Expansion, HRE) 的現象，並且不分地域 皆然，然而此現象，亦存在於家族性的額顳葉癡呆症患者中[5][6]。在正常人的基 的差異性 (epigenetic difference) 相關[8]。

除同時在肌萎縮性脊髓側索硬化症以及額顳葉癡呆症中同時發現擴張的 (GGGGCC)n重複序列之外，在Renton 團隊的研究當中，針對五個家族性的 ALS、

FTD 或 ALS-FTD 的患者研究，圖一中的五個家族中僅患有 ALS、僅患有 FTD 以及ALS-FTD 可能在家族中產生共伴現象，亦即於家族中同時包含此三類型的

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患者。結合其基因、臨床上兩疾病的關聯，更多的研究即置重點於了解此 DNA 序列的擴張機制之外，另一方面，也有許多就 (GGGGCC)n 重複序列如何造成 RNA、蛋白質表現異常進而影響到患者身體機能作研究。

圖一、藍色所示病患為ALS 患者，橘色為 FTD 患者，而綠色為 ALS-FTD 患者。

黑色的小箭頭所指向的為首先被證實之罹患者 (proband) ，而正常的等位基因 (wild-type allele) 以黑色的 wt 表示，重複序列過長的等位基因 (mutant allele) 以 橘色的mt 表示，性別基於保護個人隱私僅以斜線呈現。摘自參考資料[5]。

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1.1.3 致病機制

目前了解到可能造成致病的機制有三，首先是 C9orf72 蛋白質功能喪失，

這種可能性最先被提出的原因，是發現在患者的纖維細胞中C9orf72 基因轉錄出 的mRNA 以及相應的 C9orf72 蛋白質大量減少。再來的可能為 RNA 團簇 (RNA foci) 的生成，如圖二所示，RNA 轉錄的過程當中需要 RNA 聚合酶 (RNA polymerase) 在 DNA 上行進，當過量的 DNA 重複序列形成特殊的構形，或是過 程中可能形成DNA‧RNA 複合體，都可能阻礙 RNA 聚合酶前進，而進一步造 成 RNA 聚合酶停滯 (pausing) 甚至轉錄失敗 (abortion) ，圖中轉錄失敗所剩下 的RNA (abortive transcript)，可能形成 RNA 髮夾結構 (hairpin structure) 或是 RNA G-四聯體 (RNA G-quadruplex) 的結構，並不斷被送至核仁 (nucleolus) 中堆積，

並和核仁中的蛋白質形成聚集並影響其功能[9]。最後可能的機制為二胜肽蛋白 質 的 聚 合 (dipeptide-repeat proteins aggregation) ， 照 理 說 (GGGGCC)n 位 於 C9orf72 中的非轉錄區 (non-coding region) 應是無法轉譯出相應的蛋白質，但研

究卻發現了二胜肽蛋白質的轉譯，如圖二的右下方所示，(GA)n、(GP)n、(GR)n這 三種類型的二胜肽蛋白質皆能在患者的細胞中被發現。目前的解釋為，由於過長 的 (GGGGCC)n 重複序列存在於基因序列中，造成重複導致的非 ATG 發起的轉 譯現象 (Repeat Associated Non-ATG-initiated translation, RAN translation) 的發生，

因而造成 (GA)n、(GP)n、(GR)n 在患者細胞內異常堆積[10]。

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圖二、擴張的(GGGGCC)n序列造成致病的可能途徑。摘錄自參考資料[9]。