肝臟醣類及脂質代謝的影響

肝細胞的葡萄糖轉變成glucose-6-phosphate ( G6P )，繼續進行糖解作用 (glucolysis)、肝醣合成作用 ( glycogen synthesis ) 以及磷酸五碳醣合成作 用，所以肝臟GK 是肝臟葡萄糖代謝的關鍵酵素 ( Girard, 1997 )。在低血

小鼠肝臟吸收葡萄糖能力顯著增加 ( Hariharan et al., 1997; Niswender et al.,

肝醣的代謝主要由glycogen synthase ( GS ) 和 glycogen phosphorylase ( GP ) 來調控，這兩個酵素活性則是經由磷酸化與輔助因子來調控。當

Pilkis and Granner, 1992; Saltiel and Kahn, 2001) 。糖質新生的速率主要受 控於某些酵素的活性，例如phosphoenolpyruvate carboxykinase ( PEPCK )、

fructose-1,6-bisphophatase ( FP₂ase ) 及 glucose-6-phosphatase ( G6Pase )。

PEPCK 為糖質新生的速率限制步驟酵素 ( limiting step enzyme )，可將草 醋酸 ( oxaloacetate ) 轉變成 phosphoenolpyruvate ( PEP )，G6Pase 為糖質

新生的最終步驟所需的酵素，可將G6P 轉變成游離葡萄糖。體內 G6Pase

過度表現會造成一些不正常的代謝，與早期的第2 型糖尿病具有相關性，

包括葡萄糖代謝異常、高胰島素血症、降低肝臟中肝醣含量及三酸甘油酯 堆積在肌肉組織 (Trinh et al., 1998)。在第 1 型及第 2 型糖尿病患身上，肝 臟生成過多的葡萄糖為空腹及餐後高血糖的主要原因之一 (Taylor,

1999)。上述幾個研究證明 PEPCK 或 G6Pase 的活性過度表現，增加肝臟

糖質新生作用，也是造成第2 型糖尿病代謝缺陷的原因。

四、肝臟的脂肪酸合成與膽固醇代謝

肝臟主要是由acetyl-CoA carboxylase ( ACC ) 及 fatty acid synthase (FAS) 來調控脂肪酸的合成，並由糖解作用提供碳來源，進行脂肪酸合 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase ( HMG-CoA reductase ) 的作用，再經過數個步驟之後可以合成膽固醇，而HMG-CoA reductase 所 作用的這個步驟稱為速率限制步驟 ( rate-limiting step )，HMG-CoA

reductse 為合成膽固醇的重要酵素，並且也扮演了緩衝的作用 ( Ness and Chambers, 2000 )。體內膽固醇的恆定會受飲食攝取膽固醇的多寡而影響。

當飲食攝取的膽固醇過多時，在肝臟中透過HMG-CoA reductase 製造出來 的膽固醇就會相對的減少，而達到體內膽固醇的恆定。有研究指出，在倉 鼠動物模式下，飲食中的膽固醇會使其血漿中膽固醇的濃度顯著上升，但

是肝臟中HMG-CoA reductase 的活性卻是下降的。由此可以知道，飲食中

有研究指出飲食中的膽固醇會顯著的刺激CYP7A1轉錄作用( Shefer et al., 1992; Spady and Luthbert, 1992 )。

週邊組織的LDL receptor亦會參與體內膽固醇的代謝。LDL的功能就 (liver-specific insulin receptor knock-out) 小鼠模式，其特徵為肝臟中胰島素 接受體被破壞，造成胰島素在LIRKO小鼠肝臟失去作用，即使給予LIRKO 小鼠大量胰島素，也無法抑制肝臟糖質新生作用 (Fisher and Kahn, 2003)。

LIRKO小鼠會有肝臟的G6Pase及PEPCK表現增加，導致糖質新生作用旺 盛，造成血糖濃度增加及嚴重的葡萄糖耐受不良 (Michael et al., 2000)。由 上述的研究結果，顯示肝臟糖質新生作用對於維持正常的葡萄糖恆定扮演

關鍵性的角色，也得知胰島素可以經由抑制肝臟G6Pase及PEPCK表現，調

SREBPs ( sterol regulatory element binding proteins ) 是可以分為三個 同分異構型 ( isoforms ) 的轉錄因子，分別為 SREBP-1a、SREBP-1c 及 (peroxisome proliferator activated receptor α ) 增效劑來降低 SREBP-2 在細 胞核膜內表現時，SREBP-2 調控的 HMG-CoA reductase 與 LDL-receptor 的基因轉錄作用也減少；顯示出SREBP-2 受到 PPAR-α的調控 ( Konig et al., 2007)。目前已經找到 SREBP-1c 與 ACC 和 FAS 的基因鍵結位置 sterol regulatory element ( SRE )，SREBP-1c 可以經由與 ACC 與 FAS 的基因結 合，提昇ACC 與 FAS 基因的轉錄作用 (Bennett et al., 1995；Magana et al., 1997 ) 。在初代肝細胞培養模式下，利用基因轉殖方式，發現 SREBP-1c

也會調控GK 基因的轉錄作用，也發現 SREBP-1c 需要有 ChREBP

( carbohydrate responsive element binding protein ) 的存在，才能調控 ACC 及FAS 的轉錄作用 ( Dentin et al., 2004 )。在過去的研究中，發現初代肝細 胞因為高濃度的葡萄糖濃度造成及胰島素添加，造成初代肝細胞的fatty acid synthase 蛋白質表現增加，並增加脂質生成作用將葡萄糖轉變為脂質 儲存( Giffhorn and Katz, 1986 )。因為葡萄糖是細胞的主要能量來源，以及 生化合成作用的碳來源。在動物體內的葡萄糖新陳代謝作用的調控，受到 飲食醣類攝取狀況及體內血糖狀況的影響( Towle, 2005 )。1995 年 Shih 等 學者發現，當攝取高醣類飲食之後，在肝臟L-type pyruvate kinase

( L-PK )、acetyl-CoA carboxylase 和 fatty acid synthase gene 的啟動子部位 ( promoter )，有調節蛋白的鍵結來啟動 mRNA 表現，證實了轉錄因子 Carbohydrate response element binding protein ( ChREBP ) 的存在 ( Shih et al., 1995 )。

在Yamashita 等學者利用 northern blot 發現在肝臟、腎臟及小腸組織 ChREBP 有兩種 isomer 存在，只有存在肝臟的 ChREBP 具有進入細胞核調

控轉錄作用的能力。因此，確認了ChREBP 是肝臟特有的轉錄因子。也發 素的mRNA 表現；並且經由 cAMP/AMP 調控的 cAMP-dependent protein kinase ( PKA ) 或 AMP--dependent protein kinase ( AMPK ) 的磷酸化成為 非活化型態，而離開細胞核回到細胞質中(Kawaguchi et al., 2001)。

由過去的研究發現，PPAR-α主要表現在一些高度需要經由脂質氧化 來獲得能量的組織，包括肝臟、心臟、腎臟、肌肉及棕色脂肪組織 ( Braissant et al., 1996 )。而且也證實 PPAR-α的表現增加會促進細胞在微粒體

( microsome )、粒線體 ( microsome )、過氧化氫酶體 ( peroxisome ) 的脂 肪酸β-氧化作用 (Issemann et al., 1990 and 1993)。而 PPAR-α是經由調控細 胞內脂質β-氧化的相關酵素包括 microsomal triglycerides transfer protein、

medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)、acetyl-CoA oxidase(ACO) 等的mRNA 及蛋白質表現，來影響細胞的脂肪酸β-氧化 ( Ljungberg et al., 2007 )。有些不飽和脂肪酸包括 oleic acid ( C18:1 )、linoleic acid ( C18:2 )、

linolenic acid ( C18:3 )、 arachidonic acid ( C20:4 )、eicosapentaenoic acid ( C20:5 )和 docosahexaenoic acid (C22:6)都可以增加 PPAR-α與 PPAR-γ的 mRNA 表現，並進一步影響下游酵素蛋白質 ( Kliewer et al., 1997; Forman et al., 1997 ) 。近年來，有越來越多的學者在探討 PPAR-γ 的功能，以再進 一步了解PPAR-γ 對脂質代謝的影響 ( Vamecq and Latruffe, 1999; Kersten et al., 2000)。

在Armoni 等學者的研究中，發現 PPAR-γ蛋白質具有配体依賴性轉錄 調節活性 ( ligands-dependent transcriptional activity )及非配體依賴性轉錄 調節活性 ( ligands-independent transcriptional activity ) 的特性;利用大鼠初

代脂肪細胞進行實驗，發現脂肪細胞內PPAR-γ在未和配體結合時，會抑

制脂肪細胞的GLUT4 的 mRNA 表現。然而，當跟 PPAR-γ配體 rosiglitazone 結合後，便失去抑制脂肪細胞GLUT4 mRNA 表現的能力 ( Armoni et al., 2003 )。

第三節 脂肪酸