糖尿病

一、糖尿病盛行率與死亡率現況

在1993 ~ 1996 年的國民營養健康狀況變遷調查報告中顯示台灣地區 依19 ~ 44 歲、45 ~ 64 歲及 65 歲以上三個不同年齡層，其糖尿病盛行率分 別為4.8 %、12.8 % 及 14.0 % ( 潘等人，1998 )，隨年齡增加而上升。由 行政院衛生署在民國九十一年所公佈的統計報告，顯示糖尿病死亡率自民

國六十九年的每十萬人口有7.9 人增加至民國九十一年的每十萬人口有

39.3 人 ( 行政院衛生署，2002 )。此結果顯示，糖尿病死亡率二十年來上

升五倍。而到了民國九十六年糖尿病死亡率已經達到每十萬人口有44.6

人 ( 行政院衛生署，2007 )，仍有逐年增加的趨勢。因此，如何降低國人 糖尿病盛行率及死亡率的上升，是相當重要的課題。

二、糖尿病的定義與分類

糖尿病是一種新陳代謝失調的病症。主要是因為體內胰島素作用障礙 或胰島素分泌異常，而造成體內器官、肌肉對葡萄糖的利用能力降低，造 成體內維持高血糖濃度狀態。引起糖尿病的成因相當複雜，因此認定是有 異質性的多病因疾病，可能與家族遺傳、自體免疫、病毒感染、肥胖等因 子有關。1997 年美國糖尿病學會 ( American Diabetes Association, ADA ) 指出，餐後血糖值≧ 200 mg/dL 或禁食血糖值≧ 126 mg/dL 或葡萄糖耐受 性試驗2 小時後之血糖值≧ 200 mg/dL，則診斷為糖尿病 ( Bloomgarden , 1997 )。糖尿病分類如下:

第1 型糖尿病 ( Type 1 diabetes mellitus ):由於免疫媒介性及特發性原 因，造成胰臟β-cell 受到破壞，而導致胰島素完全缺乏，需終生注射胰島

素來維持生命。因此，被稱為胰島素依賴型糖尿病 ( insulin dependent diabetes mellitus, IDDM )。一般而言，常發生於青幼年時期，曾被稱為青 幼年型糖尿病。事實上，卻可能發生在任何年齡層。

第2 型糖尿病 ( type 2 diabetes mellitus ):包括有胰島素阻抗，或有胰

島素相對性缺乏的病人，以及胰島素分泌不足合併胰島素阻抗的病人， 通

常這些病人胰島素不會完全缺乏。因此，過去被稱為( non insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM )，由於大多數發生於 40 歲以後，也曾被稱為成 年型糖尿病。但事實上也會發生於年輕人。

其他特異類型: 包括胰臟 β-cell 功能的基因缺陷、胰島素活性基因缺 陷、外分泌胰臟的疾病、內分泌病變、藥物或化學物質誘發、感染以及不 尋常型式的免疫媒介的糖尿病等，以及妊娠糖尿病 ( gestational diabetes mellitus, GDM )，在妊娠中期後段，胎盤分泌的人類胎盤泌乳原 ( human placental lactogen, HPL ) 增加，促進胰島素分解，於是產生了顯著的胰島 素阻抗造成血糖上升，因此稱為妊娠糖尿病。

島素接受體受質 ( insulin receptor substrates, IRS1-2 )，磷酸化的 IRS1、IRS2 會與phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3k ) 的調控次單元 p85 蛋白質結合，

促使PI3k 合成 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate ( PIP₃ )，進而啟動由 PI3k、protein kinase B ( PKB/Akt )、atypical protein kinase C λ ( aPKC λ ) 構 成的PI3K 訊息傳導途徑，促使葡萄糖轉運蛋白 ( Glucose transporter 4, GLUT4 ) 分布至細胞膜表面 ( Okada et al., 1994 )，將血液中運輸的葡萄糖

帶入細胞內代謝或儲存。除了PI3k 訊息傳導途徑之外，在同一細胞的細

胞膜上有些富含膽固醇、sphingolipids、glycosylphosphotylinositol ( GPI ) -proteins、glycolipid 稱為脂筏區域 ( lipid raft microdomain ) 的胰島素接受 體，與胰島素結合會啟動由proto-oncogene c-Cbl protein、Cbl associated protein (CAP)、small G protein TC10 所構成的 CAP/Cbl/TC 訊息傳導途徑，

使GLUT4 分布至細胞膜上 ( Chiang et al., 2001 and 2002 )。然而這兩種胰 島素訊息傳導途徑是同時進行，來調控葡萄糖轉運蛋白在細胞膜上的分布 ( Chang et al., 2004 )。Tamemoto 等學者發現當小鼠體內 IRS1 表現減少時，

會使胰島素訊息傳遞受阻而產生胰島素阻抗現象，會造成小鼠葡萄糖耐受 不良 ( Tamemoto et al., 1994 )。若是小鼠體內 IRS2 表現減少時，會產生胰 島素訊息傳遞中斷，會使小鼠產生第2 型糖尿病 ( Withers et al., 1998 )。

第2 型糖尿病的發病機制中，造成胰島素阻抗的原因有: (1) 胰島素接受體 的濃度及其激酶活性降低，(2) IRS-1、IRS-2 及 PI3K 的濃度和磷酸化的活 性下降，(3) 胞內胰島素訊息傳導酵素 ( intracellular signal transduction enzymes ) 活性下降，(4) 葡萄糖轉運蛋白位移至細胞膜的能力降低 ( Pessin and Saltiel, 2000 ) 。

四、葡萄糖轉運蛋白

葡萄糖轉運蛋白是由一個基因群 ( gene family ) 轉錄合成而來，在人 體中表現的GLUT1-4 的結構為 α-螺旋結構 ( α-helice ) 往返穿越細胞膜共 12 次的膜蛋白；在細胞外側形成 6 個環狀結構；在細胞內側形成 5 個環狀 結構。葡萄糖轉運蛋白的C 端與 N 端皆位於細胞膜內側 ( Olson and Pessin, 1996 )。依據其 cDNA 序列發表年代的先後順序來命名為 GLUT1、

GLUT2、GLUT3 到 GLUT12，共有 12 個具有功能性的同分異構型

( functional isoforms )，它們在受質 ( substrates ) 和組織的分佈有顯著的差 異性，如表一。

在葡萄糖轉運動力學研究中，發現GLUT2 的 K_m值為17 mM ( Thorens, 1996 ) 而 GLUT3 與 GLUT4 的 K_m值分別為10.6 mM 及 1.8-4.8 mM，顯示 GLUT4 葡萄糖的親和力最好，而 GLUT2 則是最小 ( Nishimura et al., 1993 )。因此，GLUT2 對葡萄糖的轉運，可能會直接受到血糖濃度的高低

來調控，在餐後高血糖濃度情況下，葡萄糖便透過GLUT2 轉運進入胰島

細胞會刺激胰島素分泌，以及進入肝臟中轉變成脂質、肝醣儲存或代謝；

在正常非餐後的狀態下，體內血糖濃度會維持在3.9-5.9 mM，此時肝臟會

進行糖質新生或肝醣分解，產生葡萄糖並經由GLUT2 運輸至血液中，來

維持血糖的恆定 ( Olson and Pessin, 1996 )。在小鼠初代肝臟細胞實驗中，

發現葡萄糖會增加GLUT2 的 mRNA 表現 ( Im et al., 2005 )。此外，在 2003 年Armoni 等學者利用大鼠初代脂肪細胞進行研究，發現脂肪細胞內 peroxisome proliferator activated receptor-γ ( PPAR-γ ) 在未和配體

( ligands ) 結合時，會抑制脂肪細胞的 GLUT4 的 mRNA 表現 ( Armoni et al., 2003 )。

五、糖尿病高脂血症的機轉

體內脂質代謝可分成兩個主要的生理狀況。在餐後，由食物消化的油 脂經由小腸黏膜吸收，大部分以三酸甘油酯形式由乳糜微粒

( chylomicron ) 及極低密度脂蛋白 ( very low-density lipoprotein, VLDL ) 攜帶，經由血液循環或淋巴循環至週邊組織及肝臟中代謝利用或儲存；少 部分是以游離脂肪酸 ( non-esterified fatty acids, NEFA ) 形式經由血液循 環或淋巴循環至週邊組織及肝臟中代謝利用儲存或再形成三酸甘油酯儲 存 ( Potts et al., 1991; Karpe and Hultin, 1995; Frayn et al., 1994 )。肝臟在脂 質代謝上扮演重要的角色。肝臟含有合成三酸甘油酯 ( triglycerides, TG )、磷脂質 ( phospholipid )、膽固醇 ( cholesterol ) 及脂蛋白

( lipoprotein ) 等酵素系統，以及合成與氧化脂肪酸之酵素系統。而在禁食

狀態下，肝臟會將所儲存的脂質或合成的脂質，以VLDL 攜帶並經血液循

環或淋巴循環至週邊組織利用。而週邊脂肪組織細胞則會將原本儲存的脂 質分解成游離脂肪酸釋放至血液，運輸至其他組織代謝利用 ( Potts et al., 1995 )。

1995 年 Howard 等人認為糖尿病發生胰島素阻抗的狀態下，會使 lipoprotein lipase ( LPL ) 活性降低，導致分解脂蛋白中三酸甘油酯的能力 顯著降低。此時，肝臟也會釋放出較多極低密度脂蛋白攜帶三酸甘油酯至 血液中，造成糖尿病患或實驗動物的極低密度脂蛋白三酸甘油酯濃度顯著 上升。此外，在胰島素阻抗發生狀態下，週邊脂肪組織內的hormone sensitive lipase ( HSL ) 的活性會不受調控，導致大量分解脂肪細胞所儲存 的三酸甘油酯，而產生游離脂肪酸釋放至血液中，造成血液中游離脂肪酸 濃度升高 ( Howard et al., 1995 )。

六、糖尿病的治療

糖尿病的治療可分為飲食、運動、藥物三個部份。糖尿病患者可在生 活型態上作調整，特別是飲食習慣及運動的修正，以輔助維持血糖、血脂 的正常，進而延緩併發症的發生。

(一) 飲食

醫療營養治療 ( Medical Nutrition Therapy，MNT ) 是糖尿病控制成功

重要的一環。飲食控制是第2 型糖尿病病患整體治療的基礎，也是最自然

而安全的控制方式，血糖值達正常或趨近正常範圍是糖尿病醫療營養治療 的目標之ㄧ。胰島素的分泌能維持血糖的恆定，但糖尿病患者在缺乏胰島 素或胰島素作用不良時，都會導致血糖異常。餐後血糖值主要決定於葡萄 糖的消化吸收以及葡萄糖從循環血中清除的速率 ( Schenk et al., 2003 )。有 研究指出約1/3 的第 2 型糖尿病病人是可以藉由飲食控制就達到較佳的血 糖值 ( Funnell et al., 1992 )。

在美國國家膽固醇教育計畫成人治療指引第三版 ( National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III, NCEP-ATP III ) 中，已將糖尿病列在與心血管疾病同等危險的疾病 ( Talbert, 2002 )。飲食 建議如下: (1) 總熱量攝取以維持理想體重及預防體重增加為目標。(2) 碳 水化合物佔總熱量的50-60 %，來源應盡量由複合型醣類食物而來，包括 全穀類、蔬菜、水果。(3) 蛋白質約佔總熱量的 10-20 %。(4) 脂肪佔總熱 量的25-35 % ( 飽和脂肪應小於總熱量的 7 %，多元不飽和脂肪酸最高至 10 %，單元不飽和脂肪酸最高至 20 % )，膽固醇每天應小於 200 毫克。(5) 纖維每天20-30 克，與一般人的建議量相同。

(二) 運動

島素敏感性 ( Scarsi et al., 2007 )，包括 glipizide、gliclazide 和 gliquidone

等。臨床上常使用這類的藥物，但是這類的藥物最主要的副作用為血糖過 低及加速β細胞耗損，因此在使用時要特別小心(Del Prato and Pulizzi, 2006)。(2) Meglitinide 異構物 : 促進胰島素分泌的藥物，可促進周邊組織 對葡萄糖的吸收，與磺醯尿素類最大的不同是作用的receptor 不一樣。(3) 雙胍類 ( biguanides ) : Metformin 為雙胍類的藥物，主要作用在減少肝臟 葡萄糖的製造;也可以改善胰島素抗性 ( Bailey, 1992 )。(4)

Thiazolidinediones 類 ( TZD ) : 近幾年上市的藥物，包括 rosiglitazone 和 pioglitazone，是 PPAR-γ的促效劑 ( agonist ) ( Lehmann et al., 1995 )。在 Armoni 等學者的大鼠初代脂肪細胞研究中，發現脂肪細胞內 PPAR-γ在未 和配體結合時，會抑制脂肪細胞的GLUT4 的 mRNA 表現。然而，跟 rosiglitazone 結合後，便失去抑制脂肪細胞 GLUT4 mRNA 表現的能力 (Armoni et al., 2003 )。主要的作用是促進周邊組織對胰島素的敏感性、減 少游離脂肪酸的釋放以及增加Adiponectin 的分泌; TZD 類的藥物病人接 受度頗高 ( Wagstaff and Goa, 2002 )。(5) α-葡萄糖苷酶抑制劑類

( α-glucosidase inhibitors ) : 包括 acarbose 和 miglitol，其主要是抑制α-醣 苷酶的作用，使多醣或雙醣無法分解成單醣，減少進食後血糖的升高幅 度，能顯著影響血液葡萄糖糖及胰島素濃度，有助於糖尿病患者控制血 糖。約有二成的病人服用後會有腹部不適、脹氣及腹瀉等腸胃症狀 ( Van de Laar et al., 2005 )。