胰島素阻抗性

胰島素阻抗性 (Insulin resistance) 乃是指週邊組織對胰島素生

理反應降低的狀況⁴⁰。美國糖尿病協會則定義為對內源或外源胰島素生

理反應不全的狀態⁴¹。目前已經知道，胰島素組抗性會造成第二型糖尿

病、血脂肪異常、心血管病變及代謝症候群 (Metabolic syndrome)。

胰島素組抗性的測量，早期使用口服葡萄糖耐受測驗(Oral Glucose

Tolerance Test, OGTT) ， 之 後 又 因 為 放 射 免 疫 檢 定 法

(Radioimmunoassay) 的發展，發展出 Pancreatic suppression test、

Glucose clamp、Minimal model approach。這些方法耗時昂貴，不適

用於臨床研究。於是，發展出胰島素阻抗指標 (Hemeostasis model

assessment) (HOMA)、Fasting insulin resistance index (FIRI)、

McAuley index 、 Quantitative insulin sensitivity check index

(QUICKI)⁴²。其中，Glucose clamp 被視為測量胰島素組抗性的黃金標準

43，可以分成 Hyperglycemic clamp 及 Euglycemic clamp。Hyperglycemic

萄糖的靜脈滴注，一條用以採基血液樣本。測試前測出血糖基本值，然

後滴注葡萄糖使血糖升高到 125 mg/dL，達到穩定狀態後，每隔五分鐘

調整滴注速度使得血糖維持固定兩小時，藉由葡萄糖滴注速度及血液樣

本中的胰島素值，得到 M 值及 I 值，M/I 值可以作為組織對胰島素敏感

性的指標。Euglycemic clamp 做法相似，但會先滴注胰島素使血液胰島

素值維持在 100 μU/mL 共兩小時，滴注胰島素後開始滴注葡萄糖，使血

糖維持基本值，同樣求出 M 值、I 值及 M/I 值。胰島素阻抗指標

(Hemeostasis model assessment) (HOMA)則為一個方便研究的工具，

HOMA 是西元 1985 年，由 Matthews 等提出⁴⁴，其公式為

HOMA-IR index=insulin(μU/ml)×glucose(mmol/L)/22.5。

西元 2000 年，Bonora 研究 HOMA 與 Glucose clamp 的關聯性，並確認

HOMA 可以取代 Glucose clamp 而適用於臨床研究。

前面的章節已提到，胰島素分泌之後，透過細胞上的胰島素受體，

活化一系列的反應，使 GLUT4 (glucose transporter 4) 移動到細胞

膜，將血糖攝入細胞中，使血糖下降。從分子生物學的角度來看，胰島

素阻抗性可以是因為第四型葡萄糖轉運蛋白 (GLUT4) 活性降低或是量

不足、胰島素受體 (Insulin receptor) 缺陷或缺乏所造成。在第四型

葡萄糖轉運蛋白 (GLUT4) 活性降低這方面，一些研究顯示和 PI3-K

(Phosphoinositide-3 kinase) 有關，PI3-K 的作用在活化 GLUT4，使

其移動到細胞膜，使血糖下降。一些因子會造成 PI3-K 活化受阻，其中

包括注射游離脂肪酸⁴⁵-⁴⁶、肥胖、高脂肪飲食等、類固醇⁴⁷-⁴⁸使用。一些

因子造成 PI3-K 下游反應異常，這些都會造成胰島素阻抗性增加。

游離脂肪酸造成胰島素阻抗性增加的機轉有研究顯示是因為血漿

中過高的游離脂肪酸，進入細胞之後，使細胞中的 fatty acid CoA 上

升，進一步刺激 phospholipid kinase C θ 活化，使得能活化 PI3-K 的

IRS-1/IRS-2 磷酸化降低，因此 PI3-K 的活性隨之下降，最終造成 GLUT4

無法移動到細胞膜，導致胰島素組抗性增加及血糖升高⁴⁹。另外，一些

研究也顯示，游離脂肪酸會抑制葡萄糖刺激胰島素分泌及促進製造胰島

素的貝他細胞(β cell)凋亡⁵⁰。這些最終都造成血糖值升高。