脂肪代謝相關的荷爾蒙

Zhang, Kumar et al. 2000; Hajer, van Haeften et al. 2008)。大腦下視丘在食物攝取、

能量的儲存與支出及血糖調控等訊息的整合中，扮演重要的角色 (Rabe, Lehrke et al. 2008)。Leptin 被脂肪組織分泌出後，會透過血液循環穿越血腦障壁與下視丘 的 leptin 接受器結合 (Sahu 2003)，並影響下視丘許多神經元的活性以及神經胜 肽 的 表 現 量 ， 如 抑 制 neuropeptide Y 與 agouti-related protein ， 促 進 pro-opiomelanocortin 等 ， 使 食 慾 降 低 (Cheung, Clifton et al. 1997; Klok, Jakobsdottir et al. 2007)。文獻指出，leptin 可以透過活化 AMP-activated protein kinase (AMPK)增加肝臟脂肪酸氧化作用及肌肉和脂肪細胞的脂肪分解作用，並抑 制下視丘的 AMPK 活化，進而抑制食慾 (Long and Zierath 2006)。研究顯示，大 鼠餵食高油飲食後，其體重與體脂肪皆增加，並發現血清中 leptin 濃度也隨之增 加 (Handjieva-Darlenska and Boyadjieva 2009)。另一研究指出，肥胖受試者的腦 脊髓液中 leptin 濃度與血漿 leptin 濃度皆較正常體重的受試者高 (Nam, Kratzsch et al. 2001)。由以上可知，肥胖常伴隨有高量的 leptin，但其卻沒有辦法控制能量消 耗以及降低食慾，並且可能會使肥胖的人仍然感到飢餓，進而使體重不易降低，

此為下視丘 leptin resistance 的概念 (Munzberg and Myers 2005)。動物實驗指出，

小鼠餵食高油飲食 12 週後，會使血清 leptin 濃度顯著上升，並抑制肌肉 AMPK 活性及提高下視丘的 AMPK 活性 (Martin, Alquier et al. 2006)。Cytokine signaling 3 (SOCS3)為一種 leptin signaling 的潛在抑制因子 (Wormald and Hilton 2004)。文獻 指出，SOCS3 會結合至 leptin 的接受器，阻斷 leptin signaling，並且 SOCS3 會受

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到 leptin 誘發而刺激其表現量。因此肥胖會增加 leptin 分泌，刺激 SOCS3 表現而 抑制 leptin signaling，進而造成 leptin resistance (Bjorbaek, El-Haschimi et al. 1999)。

此外以手術取得受試者的肌肉組織所做的體外實驗發現，肥胖者的骨骼肌會透過 cytokine signaling 3 (SOCS3) 抑制 leptin 所活化的 AMPK signaling，抑制脂肪酸氧 化作用，增加脂質生合成，進而導致肥胖，甚至引起 leptin resistance (Long and Zierath 2006; Steinberg, McAinch et al. 2006)。

(二) Adiponectin

Adiponectin 也是由脂肪細胞所製造產生，有線條型與球型等不同的型式在血 液中循環。人體研究指出，在肥胖、胰島素阻抗及代謝症候之受試者中，其血漿 adiponectin 較低 (Hajer, van der Graaf et al. 2007)。動物研究發現，餵食高油飲食 誘發肥胖的小鼠，其血漿 adiponectin 也顯著低於正常飲食之小鼠 (Kadowaki and Yamauchi 2005)。adiponectin 可透過活化 AMPK 而降低肝臟葡萄糖生合成，增加 肝臟及肌肉脂肪酸氧化作用；另一方面，adiponectin 在葡萄糖代謝的影響是透過 兩個接受器，adiponectin receptor 1 (AdipoR1) 及 adiponectin receptor 2 (AdipoR2)，

此兩者皆會在有肥胖及胰島素阻抗的動物模式中降低 (Yamauchi, Nio et al. 2007;

Ha, Kim et al. 2011)。文獻指出，在經 streptozotocin(STZ)誘發產生低胰島素及高 血糖症狀的小鼠，骨骼肌上之 AdipoR1 及 AdipoR2 的 mRNA 表現量明顯增加，

但是在給予胰島素治療後，兩者的 mRNA 表現量皆顯著降低，此表示 adiponectin 接受器與胰島素呈負向調控 (Tsuchida, Yamauchi et al. 2004)。同一文獻指出，有 胰島素阻抗的 ob/ob 小鼠，其肝臟及脂肪組織中 AdipoR1 及 AdipoR2 的 mRNA 表現量皆顯著低於控制組小鼠 (Tsuchida, Yamauchi et al. 2004)。小鼠給予高油飲 食發現 AdipoR1 及 AdipoR2 的基因表現量降低，並增加 insulin receptor substrate (IRS)-1、ACC、FAS、SREBP-1c 的基因表現量，此文獻也指出，高油飲食可透

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過降低 AdipoR1 及 AdipoR2 的表現量，使下游 AMPK 也受抑制，同時提高 IRS-1 的表現可刺激 SREBP-1c，促進脂肪酸生合成 (Matsunami, Sato et al. 2011)。另一 動物研究證實，餵食高油飲食誘發肥胖的小鼠，其血漿 adiponectin 濃度顯著低於 正常飲食之小鼠，並且與體脂肪及副睪脂質重成反比 (Razny, Wator et al. 2010)。

因此，adiponectin 的降低在胰島素阻抗與脂肪生合成可能佔有重要的角色。文獻 也支持，肥胖會造成 adiponectin 接受器表現量下降，使組織對 adiponectin 的敏感 度降低，進而造成胰島素阻抗，並產生一個惡性循環，如【圖 2-5】 (Kadowaki and Yamauchi 2005)。

【圖 2-5】肥胖降低 adiponectin 的作用進而造成胰島素阻抗

(三) Ghrelin

Ghrelin 為 調 控 食 慾 及 能 量 代 謝 的 腸 道 荷 爾 蒙 ， 也 是 growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) 的配體，與之結合可刺激生長激素分泌。飢餓狀態 會刺激胃部分泌 ghrelin，並經由血液運送至下視丘活化 neuropeptide Y (NPY)及

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agouti-related peptide (AgRP)以刺激食慾 (Ukkola 2003; Murphy and Bloom 2006;

Li, Wang et al. 2010)。相反的，恢復進食或血糖上升後，會降低 ghrelin 的濃度 (Shiiya, Nakazato et al. 2002)。研究指出，人體禁食血漿 ghrelin 濃度會與體脂肪百 分比及空腹血漿胰島素成反比 (Tschop, Weyer et al. 2001)。當人體經由靜脈注射 胰島素後 30 分鐘，可發現血漿 ghrelin 的濃度降低，顯示胰島素可能是血中 ghrelin 的調控者之一 (Saad, Bernaba et al. 2002)。Ghrelin 與其接受器可表現於胰臟的β 細胞，ghrelin 的增加可經由神經元的調控，抑制胰臟分泌胰島素 (Wierup, Svensson et al. 2002)。另一方面，長期的血漿 ghrelin 濃度與體脂肪含量為負相關，

動物研究指出，給予大鼠高油飲食 11 週會增加其副睪脂質重，但降低血中 ghrelin 濃度 (Handjieva-Darlenska and Boyadjieva 2009)。研究顯示 ghrelin 可短期調控食 物攝取、胰島素代謝，長期則會受飲食及體脂肪量影響而降低 (Ukkola 2003; Klok, Jakobsdottir et al. 2007)。

(四) 胰島素 (Insulin)

胰島素是由胰臟的β細胞所產生的荷爾蒙並會被分泌至體內循環，主要反映 血漿中葡萄糖的濃度變化，可作用於醣類、脂質及蛋白質的代謝。胰島素敏感度 (insulin sensitivity)為一個量化值，是量化胰島素藉由刺激周邊組織和骨骼肌接受 葡萄糖，以及抑制肝臟產生葡萄糖來控制血糖濃度的能力。胰島素阻抗(insulin resistance)則是指胰島素在葡萄糖代謝的作用能力減弱 (Gastaldelli, Natali et al.

2010)。一般測量胰島素阻抗有很多種方法，常被使用的有 homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR)，公式 為 HOMA-IR index= insulin（μU/mL）

× glucose（mmol/L）/22.5，以及 Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)，

公式為 QUICKI=1/〔log insulin（μU/mL）+ log glucose（mg/dL）〕，這兩者皆是利 用空腹血糖以及胰島素做運算而得到結果 (Matthews, Hosker et al. 1985; Katz, Nambi et al. 2000)。當胰島素作用能力減弱時會使血糖升高，而體內血糖的狀況

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可 利 用 血 糖 機 直 接 測 定 ， 也 可 藉 由 測 定 糖化 血 色 素 (HbA1c) 及 oral glucose tolerance test (OGTT)分別得知長期血糖狀況與葡萄糖的耐受程度。

正常狀態下，胰島素可作用於骨骼肌，刺激其接受葡萄糖；在脂肪組織可刺 激脂肪酸酯化為三酸甘油酯，並抑制三酸甘油酯水解而釋出游離脂肪酸進入循環 中；在肝臟則是會抑制葡萄糖生合成和脂肪分解 (Gastaldelli, Natali et al. 2010)。

有許多研究指出，高飽和油飲食會使得體脂肪增加，並堆積在肝臟或脂肪組織中，

也會使血中胰島素濃度增加，但其敏感度降低，造成胰島素阻抗並可能發展出代 謝症候群 (Lee, Pinnamaneni et al. 2006; Isharwal, Misra et al. 2009; Siri-Tarino, Sun et al. 2010)。文獻指出，肥胖引起的胰島素阻抗可能一方面是因擴大的脂肪組織 增加釋出游離脂肪酸，可能增加肝臟葡萄糖生合成，降低葡萄糖進入肌肉細胞，

並增加胰島素分泌，如【圖 2-5】 (Galic, Oakhill et al. 2010)；另一方面，脂肪組 織會分泌 adipokines 調控脂質與能量代謝，例如增加 leptin、resistin 及 TNF-α濃 度，降低 adiponectin 濃度，也會造成胰島素阻抗 (Canete, Gil-Campos et al. 2007)，

如【圖 2-5】 (Galic, Oakhill et al. 2010)。

由以上介紹可知，高油飲食可造成脂肪堆積於器官或脂肪組織之中，使脂肪 組織擴大並刺激許多相關荷爾蒙調控體內代謝，造成胰島素阻抗，如【圖 2-6】

(Gastaldelli, Natali et al. 2010)。

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【圖 2-6】過多的脂肪堆積於脂肪組織可能造成的影響