脂泌素在肥胖相關疾病的關係

為了維持正常身體功能，每一個脂肪細胞分泌不同的激素和生物 活性物質到週邊的環境中，雖然每個脂肪細胞只生產少量脂肪激素，

但是分泌的總量會影響身體功能，更甚者，脂肪組織因被供應充足的 血流，故而能將脂肪激素釋放，帶入系統循環中（Maeda et al., 1996）。 脂肪激素被認為可能與肥胖的致病機轉有關。舉例來說，雖然脂肪組 織如何干擾胰島素敏感性的機制尚未明確，但胰島素抗性已被指出與 內臟型肥胖有關。脂肪組織分泌之激素可能是導致胰島素抗性的明顯 的發炎訊號（Wisse et al, 2004）。研究發現感染和發炎反應與胰島素 抗性相關，內臟型肥胖患者與慢性低程度的發炎狀態有關，這指出發 炎反應可能是肥胖導致胰島素抗性的可能原因。另外脂肪組織分泌的 一些激素如heparin-binding epidermal growth factor（HB-EGF）、瘦體 素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、plasminogen activator inhibitor type 1

（PAI-1）、resistin 的增加，會使內臟脂肪的聚集增加，也可能與胰島 素抗性、粥狀硬化有關。脂肪所分泌的激素包含TNF-α、IL-6、非酯 化脂肪酸、resistin、脂泌素也都被視為與肥胖相關的胰島素抗性有 關。白色脂肪組織的發炎反應，可能是進一步發展成代謝症候群，進 而導致糖尿病與動脈粥狀硬化的致病機轉（Wisse et al, 2004）。

在近來的研究指出脂泌素與能量平衡、胰島素敏感性、胰島素抗

性及動脈粥狀硬化之間具相互影響力，並提早在肥胖、第2 型糖尿病 及心血管疾病患者體內減少，故推論脂泌素不只與糖尿病、粥狀硬化 及代謝症候群等肥胖相關疾病具有相關性，更是一個好的第2 型糖尿 病及動脈粥狀硬化的預測者。以下依據脂泌素與肥胖、抗動脈粥狀硬 化、心血管疾病、糖尿病、代謝症候群之關係再作探討。

一、肥胖

雖然脂肪細胞是脂泌素唯一的生產細胞，但是脂泌素在脂肪組織 的表現卻逆相關於脂肪的累積。在肥胖動物的研究中，脂肪組織的脂 泌素表現會降低。在人體的研究也發現同樣的結果，在正常體重受試 者體內脂泌素含量為 8.9μg/mL，但是在肥胖者體內卻只有 3.7μg/mL

（Arita et al., 1999; Diez et al., 2003）。在 Arita 等人運用 ELISA 法

（enzyme-linked immunosorbet assay）測量血漿中脂泌素的研究中指 出，脂泌素濃度分布很廣，介於 1.9 到 17.0μg/mL，肥胖者比非肥胖 者低（Arita et al., 1999）。在 5 到 10 年長時間的肥胖孩童研究中也發 現，隨著脂肪組織量的增加，脂泌素會隨之而下降（Stefan et al., 2002），並且脂泌素顯著地相關於內臟脂肪。

二、動脈粥狀硬化

脂泌素被視為是一個具有潛力的抗動脈粥狀硬化預報因子。由於

脂泌素聚集於血管壁內膜，並可抑制粥狀動脈硬化的第一個步驟 TNF-α-induced cell 黏著於大動脈內皮細胞，對 TNF-α 黏著於人體動 脈內膜細胞有劑量效應的抑制作用，故被推測與抗動脈粥狀動脈硬化 有關（Ouchi et al., 1999）。

動物實驗中發現 Adipo-/-的老鼠在血管外部受損時，血管內膜新 生為正常的兩倍（Kubota et al., 2002）。低脂泌素血症與平滑肌的增生 生長因子如 EGF、HB-EGF、BFGF 過度產生有關。脂泌素主要聚集 在血管中，用以降低內膜的發炎反應、平滑肌細胞的增生和巨噬細胞 的轉變（Okamoto et al., 2002），顯示脂泌素具有抗動脈粥狀硬化特 質。在 352 位日本女性相關於 Apo B、 Apo E、粥狀硬化指數【(Total cholesterol － HDL-C）/HDL-C】的研究中指出，因為脂泌素會降低 粥狀硬化反應，故低脂泌素血症（hypoadiponectinemia）會加速動脈 粥狀硬化反應（Matsubara et al., 2002）。

脂泌素影響動脈粥狀硬化的原因可能與1.抗發炎特質有關：脂泌 素缺乏的老鼠在被機器性傷害動脈後，有新血管內膜變厚和平滑肌血 管增生的情形，並在進行腺病毒調節脂泌素（adenovirus-mediated adiponectin）管理後增生的新血管內膜會變薄，此現象顯示，提高脂 泌素可預防血管形成，與術後血管變狹窄（Matsuda et al., 2002）。2.

抑制氧化低密度脂蛋白膽固醇誘發細胞（oxLDL-induced cell）的增生

和抑制細胞過氧化過程（Ouchi et al., 2000）：脂泌素抑制黏著分子如 血管細胞黏著因子1 (VCAM-1，vascular cell adhesion molecule-1)、細 胞內黏著因子1 (ICAM-1，intercellular adhesion molecule-1)、E-selectin 表現，來抑制TNF-α 刺激單核球黏著到人類細胞。其機制為 NFκβ 刺 激細胞激素和黏著分子參與發炎反應，TNF-α 經由刺激 NIK(NFκβ inducing kinase)來活化 NFκβ，NIK 會磷酸化 NFκβ 抑制者 Iκβ，啟動 而導致NFκβ 活化。在平滑肌細胞脂泌素會抑制的磷酸化和生成，且 此作用只專一的發生於 Iκβ NFκβ 路徑。脂泌素的抑制反應伴隨著 cAMP 的累積，並由 cyclase inhibitor 或 PKA (protein kinase A)所抑制

（Ouchi et al., 2000）。簡言之，脂泌素它抑制單核球黏著到內皮細胞，

藉由向下調節scavenger receptors 抑制巨噬細胞轉成泡沫細胞（Ouchi et al., 1999），及藉由減少黏著分子和抑制TNF-α 與 NF-κβ 的轉錄（Tan et al., 2004）。研究中指出IL-6 和 TNF-α 不論是在活體或培養細胞中，

對脂泌素的表現而言都是強有力的抑制者。因此，脂泌素具有潛力成 為一個抗動脈粥狀硬化的因子。

研究也發現，脂泌素隨體重變化而改變，其與粥狀硬化的相關性 是因為脂泌素直接調整血脂質的變化，而這些效應與體重減輕的程 度、脂肪重以及胰島素敏感性無關（Baratta et al., 2004）。基礎脂泌素 對於用來定義肥胖者是否具有脂肪代謝障礙和心臟血管疾病之高風

險是有意義的。肥胖者又具有高的脂泌素者其具有較低的粥狀硬化風 險與較佳的血脂質，並且可藉由脂泌素達成預防血管內膜功能障礙與 抑制動脈粥狀硬化的發生。相對的，肥胖又具有較低的脂泌素者則具 有較高的風險（Baratta et al., 2004）。

三、糖尿病

（一）脂泌素是一個具有潛力的第 2 型糖尿病預測因子

與其他激素如瘦體素、resistin 在肥胖和胰島素抗性狀況下會上升 不同，脂泌素表現和血清濃度在肥胖與胰島素抗性狀況下會下降。低 的脂泌素已被證明與胰島素抗性及第2 糖尿病有關，脂泌素被視為是 一個具有潛力的第2 型糖尿病預測因子。

一個重要的觀察發現，脂泌素在糖尿病發作前就已經下降，並且 平行於胰島素敏感性的下降（Hotta et al., 2001）。在印地安人的研究 亦顯示，無關於體脂肪率，低脂泌素血症會在胰島素敏感性降低前先 發生（Lindsay et al., 2002）。研究發現健康的印地安人脂泌素高於患 有第2 型糖尿病的印地安人脂泌素，高的脂泌素相較於低的腰圍、禁 食血糖、禁食胰島素是更好的第 2 型糖尿病的預測因子（Lindsay et al., 2002）。

Weyer 等人指出血清脂泌素濃度是一個更直接測量胰島素敏感性

的指標，其與禁食胰島素、胰島素刺激葡萄糖移除的相關性，更甚於 體脂率和飯後 2 小時的血糖濃度。並指出高胰島素濃度以及/或胰島 素抗性可能是肥胖者和第 2 型糖尿病患有低脂泌素含量的主要原 因。由於脂泌素可能是藉由干擾 TNF-α 產物和訊號來達成增加胰島 素敏感性，故肥胖者和第2 型糖尿病患有低脂泌素症可能的機制是，

脂肪組織過度分泌 TNF-α。另一個可能是 Adipo R1/R2 在禁食/再餵 食、胰島素缺乏的狀態下，經由 Insulin/phosphoinositide 3-kinase

（PI3-kinase）/Foxo1 pathway 達成高胰島素血症，由胰島素做負向調 節，進而影響脂泌素敏感性（Tsuchida et al., 2004）。Tsuchida 等人指 出 AdipoR1/R2 是脂泌素的接受器，其藉由脂泌素參與脂肪酸氧化和 葡萄糖攝取的調節。在胰島素標的器官如骨骼肌與肝臟，Adipo R1/R2 在禁食老鼠表現會增加，在復食老鼠中則表現下降。胰島素補充會將 低Adipo R1/R2 在活體中表現。Adipo R1/R2 與血漿中胰島素呈逆相 關。在培育的肝細胞和肌肉細胞中，則觀察到胰島素經由 Insulin/

PI3-kinase/Foxo1 pathway 降低 Adipo R1/R2 表現。在肥胖老鼠中 Adipo R1/R2 的表現在骨骼肌和脂肪組織中更明顯下降，這可能與脂泌素連 結到骨骼肌細胞膜降低以及由脂泌素活化的AMP kinase 活性降低有 關 ， 脂 泌 素 抗 性 可 能 轉 而 扮 演 惡 化 肥 胖 老 鼠 胰 島 素 抗 性 的 角 色

（Tsuchida et al., 2004）。

在 第 2 型 糖 尿 病 或 是 葡 萄 糖 耐 受 性 不 良 的 病 患 中 發 現 其 Preinsulin/insulin ratio 會提高，並且相關於胰島素功能損失的程度，

增加 Preinsulin 值是發展成第 2 型糖尿病的指標。Bacha 等人提出低 脂泌素血症能可做為β 細胞的功能損傷的指標。由於低濃度之脂泌素 與發展成第2 型糖尿病有相關性，因此，低的脂泌素可能不只是胰島 素抗性的指標，同時也是 β 細胞功能損傷的指標，而這兩個問題都與 第2 型糖尿病的病理機制有關（Bacha et al., 2004）。

（二）高的脂泌素有較少的第 2 型糖尿病發生

在印第安和白人的兩個研究中指出，高的脂泌素相較於低的脂泌 素濃度者，有較少的第2 型糖尿病發生（Lindsay et al., 2002; Spranger et al., 2003）。也有研究證實血漿中脂泌素的濃度在肥胖者體內降低，

在體重減輕時回升，低的脂泌素與胰島素抗性和低胰島素血症相關，

脂泌素濃度在第2 型糖尿病患與心血管疾病病患中明顯降低（Bacha et al., 2004）。這可能可以用來解釋胰島素抗性和心血管疾病發生率於 肥胖者中增加的原因。

高的脂泌素會提高胰島素敏感度（Tschritter et al., 2003），在動物 實驗中，Adipo+/-、 Adipo-/-老鼠具有輕微、中度胰島素抗性，脂泌 素扮演對抗胰島素抗性角色（Okamoto et al., 2002）。注射脂泌素到非 胰島素依賴老鼠體內，在不須依賴胰島素情況下降低血糖濃度（Berg

et al., 2001），另一個動物實驗顯示注射脂泌素到非肥胖糖尿病老鼠體 內時，發現可導致胰島素依賴的血糖濃度降低，在肥胖的嚙齒類的研 究中，調節脂泌素回到正常值時，有助於血糖和脂肪代謝。顯示脂泌 素具類似胰島素敏感性的反應（Tsuchida et al., 2004）。

運用典型的胰島素敏感抗糖尿病藥物 TZD（Thiazolidinediones）

的實驗中指出，TZD 可用來提高胰島素抗性病患的血液中脂泌素含 量，研究並且發現高的脂泌素可以降低第2 型糖尿病的風險（Spranger et al., 2003）。

雖然在數種不同的肥胖者中，體重的減輕伴隨胰島素抗性的改善

雖然在數種不同的肥胖者中，體重的減輕伴隨胰島素抗性的改善