II. 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌，且在雄性素去除療法失敗後屬無症 狀或輕度症狀而不須使用化學治療者
II-1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究：PREVAIL study [22, 23]
Beer (2014)的研究結果，是針對去勢抗性的轉移性前列腺癌尚未接受過化學 治療患者，使用 enzalutamide 治療之影像學無疾病惡化存活期與整體存活期的臨 床效益研究之文獻[22]。
PREVAIL 試驗是一項多國多中心、隨機分派、雙盲、安慰劑對照的第三期 臨床試驗，比較 enzalutamide (N=872) 每日一次 160mg 和安慰劑(N=845)，持續 治療至產生無法接受的副作用或經放射線評估後確診疾病惡化為止的療效與安 全性。
納入參與試驗的病人均為經過組織學或細胞學確診的前列腺癌且有轉移性 的患者，有 PSA 進展惡化、放射現影像判斷疾病進展惡化、或兩者兼具者，
testosterone (castrate level)< 50ng/dL ， 病 人 需 先 前 尚 未 接 受 過 化 學 治 療 、 ketoconazole 或 abiraterone acetate 的治療，其 ECOG 分數介於 0 或 1 分，BPI-SF 疼痛量表屬無症狀或輕度症狀者，具有肺臟或肝臟之內臟轉移者以及 NYHA Class I or II 的心衰竭患者可參與試驗；而有痙攣病史者則被排除參與試驗。
共同主要療效指標(co-primary endpoints)為影像學無疾病惡化存活期(rPFS) 與整體存活期(OS)。次要療效指標包括：至開始使用化學治療的時間(time to initiation of cytotoxic chemotherapy, TTC)，至第一次骨骼事件發生時間，整體最 佳軟組織反應率(the best overall soft-tissue response)，至 PSA 發生進展惡化時間，
以及 PSA 反應率 (PSA level decline≧50% from baseline)。其他包括生活品質指 標測量(FACT-P 量表，PSA level decline ≧90% from baseline)和安全性等。試驗 有事先定義之期中分析
s
，並以 ITT population 進行統計分析。影像學無疾病惡化 存活期(rPFS)最後分析是在 439 事件發生後進行分析，其資料的截止日(cutoff date) 為 2012 年 5 月 6 日；在文獻中的研究結果分析資料的截止日為 2013 年 9 月 16 日；更新的存活期分析資料截止日則為 2014 年 1 月 15 日。結果(參見表七)：
PREVAIL研究中納入病人的基期狀態、先前疾病史等在enzalutamide組和安 慰劑組相類似，病患年齡中位數分別為72歲(range 43-93歲)和71歲(range 43-93歲)；多數病人的ECOG分數為0分(enzalutamide和placebo分別為 67%和 69%)。
主要療效指標(coprimary endpoints)為影像學無疾病惡化存活期(rPFS)以及整 體存活期(OS)：
－ 影像學無疾病惡化存活期(rPFS)：在十二個月的追蹤期發現影像學無疾病 惡化存活 期 (rPFS) 的 病人比率 在 enzalutamide組為65%， 安慰 劑 組 為 14%，使用enzalutamide治療相較於安慰劑可以降低81%之影像學疾病惡化
s
事先定義之整體存活期(overall survival)期中分析: the interim analysis of overall survival was to beconducted after the occurrence of approximately 516 deaths, or 67% of the 765 deaths specified for the final analysis. 事 先 定 義 之最 終 分析 : the final analysis of radiographic progression-free survival would be conducted after the occurrence of at least 410 events at the time of the interim analysis of overall survival..
或死亡的風險(HR 0.19, 95% CI: 0.15－0.23, p<0.001)。影像學無疾病惡化 存活期中位數在enzalutamide組尚未到達，而安慰劑組為3.9 個月。
－ 試驗進行至540個死亡事件發生時停止，並執行期中分析。整體存活期 (median OS)的追蹤期約為22個月，enzalutamide組相較於安慰劑組較少死 亡事件發生，分別為28% (241/872) 和35% (299/845)；以enzalutamide治療 相較於安慰劑可以降低死亡風險達29% (HR 0.71, 95% CI: 0.60－0.84, p<0.001)。整體存活期中位數(estimated OS)在enzalutamide組(32.4個月)比 較安慰劑組(30.2個月)延長。
其他次要療效指標分析，均顯示使用enzalutamide治療效益顯著優於安慰 劑。包括：
－ 至開始使用化學治療的時間(中位數)：enzalutamide組和安慰劑組分別為28 個月和10.8個月(HR 0.35, 95% CI 0.30－0.40, p<0.001)。
－ 至第一次骨骼事件發生時間(中位數)：使用enzalutamide治療顯示可降低第 一次骨骼事件發生風 險(32% vs. 37%; HR 0.72, 95% CI 0.61－0.84, p<0.001)；第一次骨骼事件發生時間在enzalutamide組和安慰劑組分別為 31.1個月和31.3個月。
－ 整體最佳軟組織反應率： enzalutamide組和安慰劑組分別為59%和5%
(p<0.001)。
－ 至PSA發生進展惡化時間(中位數)：enzalutamide組和安慰劑組分別為11.2 個月和2.8個月(HR 0.17, 95% CI 0.15－0.20, p<0.001)。
－ PSA 反應率 (PSA level decline≧50% from baseline)：enzalutamide組和安 慰劑組分別為78%和3% (p<0.001)。
生活品質以FACT-P量表評量，至FACT-P降低的時間(中位數)在enzalutamide 組(11.3個月)相較於安慰劑組(5.6個月)延長(HR 0.63, p<0.001)。
安全性：第三級以上的不良事件在enzalutamide組與安慰劑組分別 為43%與37%；至第一次發生三級以上不良事件 的時間(中位數)在兩組分別 為22.3個月和13.3個月。經治療藥物暴露時間長度的校正之後(adjustment for the length of exposure)，事件的發生率在enzalutamide組多於安慰劑組的有潮 紅(flush) (每一百病人年[patient-years]有14件和12事件發生)、高血壓(每一百 病人年有11件和7事件發生)和跌倒(每一百病人年有11件和9事件發生)。在 enzalutamide組較常見的大於三級以上的不良事件為高血壓，共有7%病患發 生。最常見的心臟問題為心房震顫(atrial fibrillation)，在enzalutamide組與安 慰劑組分別有2%與1%患者發生。兩組各有一位病人發生痙攣。
生活品質的研究結果：
Loriot (2015)的研究結果，乃是對於 PREVAIL 試驗中的患者，在使用 enzalutamide 治療後，其健康相關生活品質(HRQoL)、疼痛以及至第一次骨骼事 件發生時間的研究結果之文獻[23]。
評估的指標包括：與健康相關生活品質(HRQoL)係以 FACT-P 量表和 EQ-5D 問卷進行基期和治療中的評估，並以 BPI-SF 量表在篩選期、基期、第 13 週和第 25 週進行疼痛程度的評量。對於 HRQoL 的主要分析是以 mixed-effects 模式對 於 ITT 族群進行由基礎期至第 61 週之變化的分析。Loriot 的結果發現以 enzalutamide 治療可以延長病患的整體存活期之外，也可顯著改善患者相關的生 活品質。
結果：
治療期間的中位數在 enzalutamide 和安慰劑組分別為 16.6 個月(IQR 10.1－
21.1) 和 4.6 個月(2.8－9.7)。
以 mixed-effects model 分析發現，相較於安慰劑，使用 enzalutamide 治療可 以顯著改善自基礎期至 61 週的 FACT-P 指標和 EQ-5D 視覺量表(visual analogue scale)。以 FACT-P 分數量表評估發生惡化時間的中位數，在 enzalutamide 組為 11.3 個月(95%CI: 11.1－13.9)而在安慰劑組為 5.6 個月 (95%CI: 11.1－13.9)，相對危險比(HR)為 0.62 (95%CI: 0.54－0.72)。在 enzalutamide 組相較於安慰劑組有明顯較多的患者，分別於 FACT-P 量表整 體分數 (40% [327/826] vs. 23% [181/790])、EQ-5D 效用指標 (28% [224/812]
vs. 16% [99/623])、以及視覺量表(27% [218/803] vs. 18% [106/603])具有臨床 意義的改善。
使用 BPI-SF 量表評估至發生疼痛惡化的時間中位數，在 enzalutamide 和安 慰劑組分別為 5.7 個月(95% CI: 5.6－5.7)和 5.6 個月(95% CI: 5.4－5.6)，危險 比為 0.62 (95% CI: 0.53－0.74, p<0.0001)。在第 13 週時疼痛惡化的發生在 enzalutamide 組比較安慰劑組較少發生(29% [220/769] vs. 42% [257/610], p<0.0001)，但在第 25 週時則否(32% [225/705] vs. 38% [135/360], p=0.068)。
至第一次骨骼事件發生時間的中位數，在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 31.1 個月(95% CI: 29.5 to not reached) 和 31.3 個月(95% CI: 23.9 to not reached)，相對危險比為 0.72 (95% CI: 0.61－0.84)。