I-1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究：AFFIRM study [18, 19, 20]
Scher (2012)的研究結果，針對轉移性前列腺癌患者接受過一次或兩次化學 治療且其中至少有一次含 docetaxel 之後，再使用 enzalutamide 治療之整體存活 期的臨床效益之研究文獻[18]。
AFFIRM 試驗為一項隨機分派、雙盲、安慰劑對照的第三期臨床試驗。依據 病人的活動能力狀態 ECOG score (0 or 1 vs. 2) 與 BPI-SF 量表
m
(簡式疼痛量表簡 表)疼痛程度(≦3 vs. ≧4)將病人(N=1199)分層，接著以 2：1 比例隨機分派至 enzalutamide 組(N=800)接受每日一次 160mg 治療，或安慰劑組(N=399)。試驗有 事先定義之期中分析。參與試驗的病人均為經過組織學或細胞學確診的前列腺癌患者，testosterone (castrate level)< 50ng/dL，先前接受過docetaxel治療，且依據PCWG2 criteria 判斷 疾病進展惡化者
n
。主要療效指標為整體存活期o
(overall survival, OS)，次要療效 指標包括對治療反應的測量p (前列腺特定抗原[PSA-level]的治療反應率、軟組織 的治療反應率、FACT-P量表的生活品質反應率)以及對疾病進展惡化的測量q
(至 PSA發生進展惡化時間、影像學無疾病惡化存活期[rPFS]、至第一次骨骼事件發 生時間)。統計分析檢定唯有在enzalutamide 的整體存活期(OS)顯著優於安慰劑組 時，才對於次要療效指標依rank-prioritized order順序r
進行分析。
m 簡式疼痛量表簡表(the Brief Pain Inventory–Short Form, BPI-SF) question 3 score: addressing the average pain over the 7 days before randomization (0 to 3: no pain to mild pain; 4 to 10: moderate-to-severe pain).
n 前列腺炎臨床試驗工作小組 2 (Prostate Cancer clinical Trials Working Group 2, PCWG2): Including three increasing values for prostate-specific antigen (PSA) or radiographically confirmed progression with or without a rise in the PSA level.
o 整體存活期(OS)定義為 the time from randomization to death from any cause.
p PSA-level的治療反應定義為 reduction in the PSA level from baseline by 50% or more or 90% or more, as confirmed on an additional PSA evaluation performed 3 or more weeks later.
軟組織的治療反應是以the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1評估。
生活品質的反應定義為10-point improvement in the global score on the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) questionnaire, as compared with baseline, on two consecutive measurements obtained at least 3 weeks apart.
q PSA發生進展惡化定義為an increase by a factor of 1.25 over the baseline level or over the nadir level and an increase in the absolute PSA level by at least 2 ng per milliliter.
骨骼事件定義為radiation therapy or surgery to bone, pathologic bone fracture, spinal cord compression, or change of antineoplastic therapy to treat bone pain
r The rank-prioritized order 順序分析: the time to PSA progression, radiographic progression-free survival, and the time to the first skeletal-related event
結果(參見表四)：
病人的基礎期狀態、先前治療疾病史、疾病進展程度等在enzalutamide組和 安慰劑組相類似。
期中分析(資料截止日2011年9月25日)整體存活期中位數(median OS)：
enzalutamide組(18.4 個月[95%CI 17.3－not yet reached])相較於安慰劑組 (13.6 個月[95%CI 11.3－15.8]) 具有統計顯著的延長；使用enzalutamide治療 可降低死亡風險達37% (風險比[HR]=0.63, 95% CI: 0.53－0.75, p<0.001)。在 各個次族群 (年齡、基期疼痛程度、地區、疾病進展惡化型態) 的整體存活 期分析中也顯示enzalutamide具有優於安慰劑的效益。
所有次要療效指標分析均顯示enzalutamide組顯著優於安慰劑組。包括：對 PSA-level的治療反應率(54% vs. 2%, p<0.001)，對於軟組織的治療反應率 (29% vs. 4%, p<0.001) ， FACT-P 量 表 的 生 活 品 質 反 應 (43% vs. 18%, p<0.001) ， 至 PSA 發 生 進 展 惡 化 時 間 (8.3 個 月 vs. 3.0 個 月 , HR=0.25, p<0.001)，影像學無疾病惡化存活期[rPFS] (8.3 個月vs. 2.9 個月, HR=0.40, p<0.001)，以及，至第一次骨骼事件發生時間 (16.7個月vs. 13.3個月, HR=0.69, p<0.001)。
安全性： enzalutamide 組與安慰劑組發生不良事件的比例相似(98% vs.
98%)，第三級以上的不良事件兩組分別為 45%與 53%，而在 enzalutamide 組較安慰劑組較多見的不良事件包括倦怠、腹瀉、熱潮紅、骨骼肌肉疼痛、
頭痛等。在 enzalutamide 組有五位(0.6%)病患發生痙攣(seizure)而安慰劑組並 沒有，其中一位(status epilepticus)經過醫療處置，其餘四位自行緩解並無大 礙。
生活品質的研究結果：
Fizazi (2014) 的 研 究 結 果 ， 乃 是 對 於 AFFIRM 試 驗 中 的 患 者 ， 在 使 用 enzalutamide 治療相較於安慰劑，至第一次骨骼事件發生的時間、疼痛以及整體 與健康相關生活品質研究結果之文獻[19]。
相關生活品質研究的療效指標評估包括：至第一次骨骼事件發生時間(定義 為需要接受放射治療或骨科手術)、基期至第 13 週對於疼痛嚴重程度的改變、在 第 13 週時疼痛程度緩解或惡化、至疼痛進展惡化發生的時間、整體與健康相關 生活品質(HRQoL)改善的程度、HRQoL 改善的層面、以及至 HRQoL 開始惡化的 時間；並以意圖治療(ITT)族群進行分析。由 Fizazi 的研究結果發現相較於安慰 劑，以 enzalutamide 治療可以顯著改善患者與健康相關的生活品質(HRQoL)，延 後第一次骨骼事件發生的時間和疼痛惡化發生的時間，以及提高病患疼痛緩解的 比例。
結果：
至第一次骨骼事件發生時間的中位數，在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 16.7 個月(95% CI: 14.6 to 19.1 個月) 和 13.3 個月(95% CI: 9.9－not yet reached [NYR])，相對危險比(HR)為 0.69 (95% CI: 0.57－0.84, p=0.0001)。
在第 13 週時疼痛程度惡化於 enzalutamide 組有 28% (174/625 人)而在安慰劑 組有 39% (101/259 人)，兩組差為-11.2% (95%CI: -18.1－ -4.3, p=0.0018)。
至疼痛惡化發生的時間中位數，在 enzalutamide 尚未達到(95%CI: NYR to NYR)而在安慰劑組為 13.8 個月(95%CI: 13.8－NYR)，其危險比(HR)為 0.56 (95%CI: 0.41－0.78, p=0.0004)。
基期至第 13 週對於疼痛嚴重程度的改變，在 enzalutamide 組為-0.15 (95%CI:
-0.28－-0.02)，在安慰劑組為 0.50 (95%CI: 0.29－0.70)，兩組差異為-0.65 (95%CI: -0.89 － -0.41, p<0.0001) 。 第 13 週 時 疼 痛 程 度 達 到 緩 解 於 enzalutamide 組有 45% (22/49 人)，安慰劑組有 7% (1/15 人)，相差有 38.2%
(95%CI: 19.4－57.0, p=0.0079)。
整體與健康相關生活品質(HRQoL)的改善於 enzalutamide 和安慰劑兩組分別 為 42% (275/652 人)和 15% (36/248 人, p<0.0001)。至 HRQoL 開始惡化的時 間中位數在 enzalutamide 組相較於安慰劑組延長，分別為 9.0 個月(95%CI: 8.3
－11.1)和 3.7 個月(95%CI: 3.0－4.2)，危險比(HR)為 0.45 (95%CI: 0.37－0.55, p<0.0001)。