第二章 文獻探討
第二節 血管痙攣的成因
許多研究顯示血管痙攣的發生主要與蜘蛛膜下腔出血後，氧化血紅素 (oxyhemoglobin) (MacDonald RL,et al.；1991) 濃度的變化以及自由基 及過氧化物的產生有關(Siesjo BK,et al.；1998)，因此這類相關的研究 對臨床病人的意義非凡 (Polidori MC,et al.；1997) 。
第三節 氧化血紅素 (oxyhemoglobin)與血管痙攣關係簡述
雖然氧化血紅素是大多數文獻報告最主要引發蜘蛛膜下腔出血後血管 痙攣的因素(Macdonald RL,et al.；1991),但目前已有許多文獻已將研究 重點放在自由基的影響與作用，故本文簡略引述摘要文獻如下，氧化血紅 素引發血管痙攣的機制包括(1)釋出自由基(Asano T,et al.；1980)，(2) 引發脂質過氧化反應(Asano T,et al.；1980)，(3)代謝成膽紅素(bilirubin) 為另一潛在血管痙攣因子(Duff TA,et al.；1988)，(4)從血管壁釋出 vasoactive endothelin(Machi T,et al.；1991)，(5)血管壁周邊神經損 傷(Okada H,et al.；1980)，(6)抑制 endothelin-dependent 放鬆作用 (Martin W, et al.；1985)，(7)造成血管壁結構損壞(Okada H,et al.；
1980)。
Cook 的實驗證明可以在動物，例如：狗的腦動脈、兔子耳動脈及老鼠 胃壁發現，血紅素會緩慢的引發上述組織持續的收縮(Cook DA,et al.；
1979)。進一步的體外研究實驗表示，經過培養的血液樣本中的紅血球大約 兩天以後會緩慢的釋放出氧化血紅素。(Asano T,et al.；1980) 另外一些
貓及狗的動物實驗上，把全血血液及腦脊髓液混合以後觀察血管的收縮反 應，結果發現新鮮血清和富含血小板的血漿和已經溶血後的紅血球可以產 生顯著的血管收縮，而新鮮完整的紅血球中並沒有產生血管收縮的反應。
在經過一段培養過後，血清和富含血小板的血漿會變成不活化
(inactive)，因此也較無血管收縮活性，而溶血後的紅血球促使血管收縮 活性依舊。(Osaka K,et al.；1977 ; Miyaoka M,et al.；1976；Sonobe M,et al.；1978) 在人體中發現，血管痙攣一般產生在蜘蛛膜下腔出血發生第三 天後，在第六、七天達到高峰, 約在第十四天左右緩解。這個血管痙攣的 時程的反應與腦脊髓液中紅血球慢慢的被破壞，而產生出氧化血紅素的時 程有對照的關係(Barrows LJ,et al.； 1955)。皆間接意謂自由基的產生 與顱內血管痙攣有關。
第四節 顱內血管痙攣與自由基關係的研究假說
一、自發性蜘蛛膜下腔出血後可偵測到腦脊髓液有自由基反應
在自發性蜘蛛膜下腔出血後的病患中可藉由 TBARS 偵測到腦脊髓液中 有脂質過氧化物的反應，主要是透過 TBARS 的濃度增多顯示是否有過氧化 反應。自由基可藉 electron-spin resonance spectroscopy 以及 chemiluminescence 直接偵測，但實際上並不容易操作，所以大多採取間接 的方法，其中最常用的是利用自由基反應後的產物，例如：脂質過氧化物 來偵測，其中又以 TBARS 作為主要的偵測方向(Halliwell B,et al.；1985)。
根據(Tokoro K,et al.；1984 & Sasaki S,et al.；1988)等人的研究，在
動物模式的試驗中將血液注入狗的枕骨大孔後而引發的血管痙攣，可在腦 脊髓液中利用 TBARS 的偵測，反應出脂質過氧化物的增加。在人體有關蜘 蛛膜下腔出血的研究中發現，特別比較有及沒有產生血管痙攣的狀況時，
其產生血管痙攣時腦脊髓液中的 TBARS 濃度之變化。多數的研究發現蜘蛛 膜下腔出血發生後，但尚未產生血管痙攣的情況中，腦脊髓液中的 TBARS 濃度是很少的(Sakaki S,et al.；1986)。亦即前三天的 TBARS 濃度是很低 的，但是，少數如 Sasaki 的研究中發現，TBARS 濃度的高峰呈現在蜘蛛膜 下腔出血後的第一天及第三天。(Sasaki T,et al.；1979)
二、蜘蛛膜下腔自由基的給予是否可引發血管痙攣
目前這方面研究並不多,Kamiyama 學者直接將自由基的混合物 (xanthine,xanthine oxidase,ferric chloride,methemoglobin and ethylenediamineteraacetic acid-iron)注入貓的蜘蛛膜下腔發現會產生 血管痙攣達三十分鐘，可證明血管痙攣確實與自由基的存在有相關。
(Kamiyama K,et al.；1981) 。同時根據 Verody 等人在老鼠的蜘蛛膜下腔 注入 rose bengal 在第九十分鐘時就產生血管痙攣的現象(Verody J,et al.；1991)。
三、自由基導致血管痙攣的機轉
許多研究均指出，自由基反應主要利用位於血管內皮細胞的平滑肌因 脂質過氧化反應來產生收縮而達到血管痙攣，但確定的原理則尚未完全了 解。(Sano K；1988)首先提出自由基產生血管痙攣的假說；在蜘蛛膜下腔
出血後紅血球溶解釋出氧化血紅素經自然氧化而成變性血紅素
(methemoglobin)釋出的鐵和血基質(heme)可能可穿越動脈壁，而與細胞膜 上脂質和離子通道作用，最後造成細胞膜上脂質過氧化反應而發生管壁平 滑肌收縮。
四、採取抑制自由基來治療血管痙攣
由於學者研究，在一項狗的動物模式中將
1,2-bis(nicotinamide)-propane(AVS)注入腦池中可以有效的改善血管痙 攣的現象(Asano T,et al.；1984)。而另外一項採用抗氧化劑
21-aminosteroid, U74006F (tirilazad mesylate)在許多動物實驗和人體 研究中均證明可以有效降低血管痙攣(Kavanagh RJ,et al.；2001)。在老 鼠實驗中，在腹膜注射維生素 C 亦可以降低血管痙攣的現象(Harada T,et al.； 1993)。根據 Travis 的實驗中讓貓長期攝取兩倍的維生素 E，亦發現 可有效降低蜘蛛膜下腔出血引起的血管痙攣(Travis MA,et al.；1987)。
第五節 自由基、抗氧化物(維生素 C 與維生素 E)與脂質過氧反應的相關性 一、小分子抗氧化物在體內的作用
身體本身具有自我保護抵抗氧化壓力的防禦系統，其中包括水溶性及 脂溶性的小分子抗氧化物及抗氧化相關酵素，這兩個系統會去清除自由 基 、 結合金屬離子 、清除過氧化自由基 、 以及移除被氧化的受損分子 (Lopez-Barneo J,et al；1998)。
依照分布的位置，小分子抗氧化物分成水溶性及脂溶性，脂溶性包括
維生素 A 和維生素 E，水溶性包括維生素 C 等。而其中脂溶性抗氧化物維生 素 E 可以終止細胞膜上的脂質過氧化連鎖反應而維持細胞膜的完整性 (Mezzetti A,et al.；1995)。水溶性抗氧化物維生素 C 可以清除血漿中自 由基及其他的氧化物，避免血漿中氧化傷害的發生。在體內抗氧化相關酵 素 glutathione peroxidase (GSH Px)，glutathione reductase ( GSH Rd)，
catalase 及 superoxide dismutase (SOD)也可以協同小分子抗氧化物保護 身體抵抗氧化傷害（May JM,et al.；1996）。
甲、 維生素 C
維生素 C 是有效的水溶性抗氧化物，為生物系統中抗氧化的第一道防 線，它可捕捉血漿中 24 ﹪peroxyl radical 終止一連串氧化反應的進行
（Helen A,et al.；1997），維生素 C 在血漿中抗氧化能力大於維生素 E、
蛋白質硫醇、尿酸等抗氧化物（Frei B,et al.；1989）。維生素 C 為帶氫 氧基的五碳糖化合物，可以經由電子的給予去還原其他物質如：氧化型維 生素 E 來維持體內抗氧化系統的平衡 （Carr A,et al.；1999）。
維生素 C 的生理功能包括：（1） 清除 NO.、NOO.、H2O2、OH.、O2.-、ONOO -等自由基，避免氧化傷害的產生（Winkler BS,et al.；1994），（2）再生 其他抗氧化物如：維生素 E、β-carotene、GSH 等，維持生物系統的抗氧 化能力，還原後的維生素 E 可清除細胞膜上的自由基，避免自由基直接攻 擊位於細胞膜上多元不飽和脂肪酸，進而產生一連串的脂質過氧化反應，
而脂質過氧化反應會造成血管細胞膜受損產生氧化傷害，（3）幫助膠原蛋
白的合成，膠原蛋白是內皮細胞組成份，使血管內皮細胞接合更強軔。（Carr A,et al.；1999；Jacob RJ,et al.；1996）（4）降低單核球細胞對內皮細 胞的吸附作用，減少白血球及血小板的凝聚作用（Valkonen MM,et al.；
2000）。
有學者提出維生素 C 是血漿中最好的抗氧化物，具有保護與維持紅血 球完整性 (Mehlhorm RJ,et al.；1991)。人體本身無法自行合成維生素 C，
所以維生素 C 的攝取與再生便非常重要。當還原型維生素 C 消耗量增加時，
其氧化型維生素 C 會透過 glucose transporter 進入紅血球內藉由 GSH 的 幫助還原成還原型維生素 C，再利用擴散作用釋放到胞外以維持胞外血漿中 還原型維生素 C 濃度的恒定，紅血球也可以移除血管壁上因氧化壓力而產 生的氧化型維生素 C(May JM,et al.；1996)。另外氧化型維生素 C 會藉由 GSH-dependent 和 NADPH-dependent 的酵素系統如 glutaredoxin system 及 thioredoxin system 在紅血球膜上被還原成還原型維生素 C（May JM,et al.；1999）。所以當 GSH 消耗殆盡時，維生素 C 的還原作用會被抑制，所 以維生素 C 和 GSH 對於抗氧化作用具有加成作用。
乙、 維生素 E
維生素 E 為脂溶性抗氧化劑對於腦細胞的抗氧化作用十分重要，它主 要位於細胞膜上(Glascott PA,et al.；1996）。維生素 E 依照其酚類環所 接甲基的位置可分為α、β、γ及δ四種型式。而抗氧化能力最強的是α 型。在血液中維生素 E 主要被低密度脂蛋白及高密度脂蛋白所攜帶
（Laureaux C,et al.；1997）。
維生素 E 主要生理功能有：（1）清除生物膜上的自由基包括：ROO.，
OH.，O2.-，1ΔO2 等，避免自由基攻擊膜上的不飽和脂肪酸，終止一連串 的脂質過氧化反應（Simon E,et al.；1998），（2）帶有氫氧基，會去捕抓 自由基，自己形成穩定的維生素 E 自由基，穩定的維生素 E 自由基再與其 他氧化自由基作用形成非自由基產物（Ham AJL,et al.；1997），（3）增加 NO 活性（Mottram P,et al.；1999），(4)抑制平滑肌增生（Boscoboinik D,et al.；1990），(5)抑制血小板凝集及凝血因子的產生（Feri B,et al.；1999）， (6)抑制 protein kinase C 的活性（Keaney JF,et al.；1999），(7)降低 白血球吸附到上皮細胞 (Faruqi R,et al.；1994)。維生素 E 被氧化後可 被維生素 C 還原，以維持血液中維生素 E 濃度的恒定。有學者提出當維生 素 E 缺乏時脂質過氧化反應會增加，而紅血球的完整性易受到影響易而發 生溶血現象 (Banks MA；1997)。
二、腦中自由基與脂質過氧化反應
腦組織對自由基傷害是非常敏感的，因為(1)相對於其他組織較低的抗 氧化能力，(2)較多的多鏈非飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid )，
(3)細胞中有較多的鐵(Kavanagh RJ,et al.；2001 )。自由基在腦細胞缺 血時會從粒腺體產生出來，而造成腦細胞脂質過氧反應的產生。脂質過氧 反應由紅血球上血紅素釋出的自由鐵所催化，造成神經細胞，膠質細胞和 血管細胞膜破裂而抑制了 Na+/K+ AT Pase 和 Ca++ATPase。而此細胞膜內鈣
離子流入的增加會 phospholipase A2而產生 arachidonic acid 釋出加上一 些代謝物，如 PGE2 等強化了發炎作用。自由基會活化中性白血球在受損組 織聚集細胞膜上脂質過氧化反應加強了進一步自由基生成與
phospholipase A2活化，最後促成細胞死亡(Kavanagh RJ,et al.；2001)。
在蜘蛛膜下腔出血後的病患中可偵測到腦脊髓液中有脂質過氧化物的 反應，主要是透過 TBARS 的濃度增多顯示是否有過氧化反應。根據多項動 物模式的試驗中發現，在動物引發血管痙攣後，可在其中的腦脊髓液中利
在蜘蛛膜下腔出血後的病患中可偵測到腦脊髓液中有脂質過氧化物的 反應，主要是透過 TBARS 的濃度增多顯示是否有過氧化反應。根據多項動 物模式的試驗中發現，在動物引發血管痙攣後，可在其中的腦脊髓液中利