OSCC 的患者已經被證實對抗腫瘤的免疫能力是被抑制的，而且腫瘤的生長以及 復發與嚴重的免疫功能失調有關 (Whiteside 2004)。這其中可能有許多機制牽涉其 中，包括許多腫瘤製造的抑制因子，如prostagladin E2(PGE2)；或是免疫抑制的細胞 激素，如interleukin-10(IL-10)；或是過多的免疫抑制巨噬細胞；以及腫瘤中出現的 Treg 細胞 (Reichert et al. 2002)。在 HNSCC 腫瘤中 CD4+ T 細胞以及 CD8+的細胞是比正常 人來的少的。而Foxp3+ Treg 細胞則比正常的組織多很多 (Bose et al. 2008)。而 Treg 對於其他免疫細胞的抑制是已經被證實的 (Curotto de Lafaille and Lafaille 2009)。因此 HNSCC 中免疫細胞的減少，或許是 Treg 細胞的調控所造成的結果。
已經有研究證實，Foxp3+ Treg 細胞以及 TGF-β 在 OSCC 組織中的表現會比正常 組織來的高 (Schwarz et al. 2008)。而 Foxp3+ Treg 細胞能夠製造 TGF-β，而 TGF-β 也 能抑制CD4+細胞分化成Th1 以及 Th2 細胞，並藉由誘導 Foxp3 的表現使其能夠分化 為CD4+CD25+Foxp3+ T 細胞 (Chen et al. 2007)。此外在周邊血液的 Foxp3+細胞越多，
則TGF-β 的表現也會增加 (Gasparoto et al. 2010)。Gasparoto 等人的研究也指出，OSCC 組織中的 Treg 細胞能夠誘導 TGF-β 的產生。本研究中 Foxp3 的表現約佔淋巴球的 2-15%，且與 TGF-β 的表現成正相關，這表示在 OSCC 中 Foxp3 及 TGF-β 有互相刺激 及誘導彼此製造的能力。
IL-1β 在腫瘤的微環境中能夠誘導巨噬細胞的堆積以及向上調控巨噬細胞分泌 IL-6 (Apte et al. 2006a; Gallo et al. 1993)。此外 IL-1β 也能誘導 Th17 細胞的產生，Th17 細胞會進一步分泌IL-6 及 IL17 (Sutton et al. 2006)。In vitro 研究中，IL-1β 在 AML 以 及OSCC 中也會刺激腫瘤以及基質細胞產生 IL-6 (Beauchemin et al. 1991; Woods et al.
1998a)。我們的結果發現 IL-1β 於腫瘤細胞以及基質中的表現，與 IL-6 於腫瘤細胞以
及基質中的表現是呈正相關的，這顯示了IL-1β 表現量多的腫瘤，IL-6 的表現量也會
較高，因此在活體OSCC 組織中，IL-1β 可能也能向上調控 IL-6 的表現。
IL-1β 在大腸腫瘤中，會向上調控 MMP、VEGF 以及 TGF-β 的表現 (Lewis et al.
2006)。IL-6 會與 TGF-β 共同調控及誘導 Th17 細胞的分化，然而 TGF-β 在大腸癌中 會調控Stat3 的訊號使 IL-6 的表現下降 (Chen et al. 2007)，但是在神經膠質母細胞瘤
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(glioblastoma)中，TGF-β 能夠誘導 IL-6 的產生，使其刺激癌細胞的生長及分化(Seoane 2009)。然而在本研究的結果當中，IL-1β 及 IL-6 於癌細胞中的表現量皆與 TGF-β 癌
細胞及基質中的表現量呈正相關。這顯示了IL-1β 在 OSCC 中，可能會與大腸腫瘤一
樣的向上調控TGF-β。而 TGF-β 也可能會誘導 IL-6 的產生。
在腫瘤的微環境中，IL-1β 可能藉由自泌(autocrine)或旁泌(paracrine)的方式來刺激 周圍腫瘤或基質及免疫細胞的增生或堆積 (Apte and Voronov 2008)，而產生的腫瘤細 胞或是基質中的纖維母細胞、巨噬細胞等等，又會進一步產生IL-1β。IL-6 以及 TGF-β 在腫瘤的微環境中也觀察到類似的現象 (Jakowlew 2006; Jego et al. 2006)。本研究中，
IL-1β、IL-6 以及 TGF-β 在腫瘤細胞中的表現，分別與其表現強度、以及基質中細胞 與浸潤免疫細胞的表現成正比。這個結果指出，當腫瘤細胞中的IL-1β、IL-6 以及 TGF-β
表現量越多，則在基質以及浸潤免疫細胞中的表現也會越多。顯示了 IL-1β、IL-6 以
及 TGF-β 在 OSCC 中，可能也會藉由自泌或旁泌的方式來刺激細胞的增生或堆積，
進而分泌出更多的細胞激素。
在我們的結果中，將腫瘤的大小以及期別分為兩組，發現 Foxp3+在腫瘤較小以
及較早期的時候表現量較高，而 IL-1β 則在晚期以及較大的腫瘤表現量較高。IL-1β
能夠向上調控許多促發炎反應細胞激素(proinflammatory cytokine)，並且與腫瘤的生長 以及侵入性有相關 (Cheng and Tsai 1999; St John et al. 2009)。因此在較晚期且體積較 大的腫瘤中，IL-1β 之高度表現是可以預期的。然而在 Distell 等人的研究當中，在期 數較高的腫瘤中表現的Treg 細胞較早期的腫瘤為多 (Distel et al. 2009)。Distell 等人的 研究，呈現與我們相反的結果，這樣的差異可能是計算上的誤差所造成。我們計算 Treg 細胞的數量是以 Foxp3+細胞在高倍視野下佔總淋巴球的數量，而 Distell 則是以 在100 個癌細胞的視野下 Foxp3+細胞的數量作為依據。
尼古丁以及檳榔鹼(arecoline)能夠誘導口腔腫瘤以及巨噬細胞表現 IL-1β 以及 IL-6 (Cheng and Tsai 1999; Seyedroudbari and Khan 1998)。我們的結果顯示在抽菸的患者 IL-1β 在腫瘤細胞以及基質中的表現高出不抽菸的患者許多，且具有統計上的顯著差 異，這顯示抽菸的確會提高IL-1β 在 OSCC 中表現的量。IL-6 在抽菸的患者組織表現 量是較不抽菸的患者高，然而並未達到統計上的顯著意義。
許多研究顯示酒精性肝炎以及肝硬化等情況，會造成血清中 IL-6 的表現增加
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(Achur et al. 2010; Laso et al. 2007)。我們的研究結果顯示有喝酒習慣的患者，OSCC
組織中IL-6 在基質以及浸潤之免疫細胞的表現較沒有喝酒習慣的患者來的高，且具有
統計上的顯著差異。這個結果顯示喝酒不僅僅會提高血清中的IL-6 的量，在腫瘤附近
的IL-6 也會增加，進一步增加了發炎反應的強度。
檳榔對於 OSCC 是一個強效的危險因子，且口腔白斑與黏膜下纖維化也與嚼食檳 榔有很大的關係。有研究指出，檳榔會促進口腔黏膜內IL-1β 以及 IL-6 的分泌 (Chang et al. 2005; Cheng and Tsai 1999)。我們的結果中，雖然 IL-1β 以及 IL-6 在嚼食檳榔的 患者組織中有表現較高的趨勢，卻沒有達到顯著差異。然而，Foxp3 的表現卻具有統 計上的顯著差異，且不嚼食檳榔的患者，Foxp3 的表現卻較嚼食檳榔的患者來的高，
這顯示 Treg 細胞在不嚼食檳榔的患者中表現較多。這或許代表嚼食檳榔的患者其對
於免疫的調控功能是不健全的，或是在不嚼食檳榔的患者中，Treg 細胞對於致癌的過 程扮演著重要的角色。
對於 Foxp3+細胞的分化以及Foxp3 的表現，TGF-β 是非常重要的調控者。並且藉 由TGF-β 的活化，Treg 細胞會直接接觸並抑制作用性 T 細胞的活化或是誘導 T 細胞 的凋亡 (Houot et al. 2006)。然而 TGF-β 本身卻具有抑制腫瘤的能力，TGF-β 在許多上 皮細胞株都顯示了抑制細胞生長的能力 (Zhou et al. 2003)。TGF-β 在許多腫瘤中扮演
著矛盾的角色，在早期的時候TGF-β 對於很多腫瘤有抑制的作用，然而到了腫瘤晚期
的時候卻有促進腫瘤生長的作用 (Tang et al. 2003)。TGF-β 接受器基因的變異，也在 某些腫瘤中被發現 (Chung et al. 1996; Izumoto et al. 1997; Markowitz et al. 1995)。而在 OSCC 的 in vivo 研究中顯示抑制 TGF-β 第一型接受器(Type I transforming growth factor-βreceptor, TGFBRI)，會使 TGF-β 的正常信息傳遞受到抑制，轉而啟動抑制細胞 凋亡以及促進細胞生長的PI3K/Akt 路徑，進而促進細胞的癌化 (Bian et al. 2009)。雖
然TGF-β 同時具有抑制以及促進腫瘤生長的能力，但是在 HNSCC 中似乎是偏向抑制
腫瘤生長的功用 (Xie et al. 2003)。在我們的研究結果當中發現，TGF-β 在分化較良好 的腫瘤細胞中表現高出分化不良的腫瘤細胞許多，從免疫化學組織染色上的觀察也可
發現 TGF-β 的表現主要出現在基底上層分化較完整的腫瘤細胞上。此外，我們發現
TGF-β 表現較高的患者，其生存率較 TGF-β 表現較低的患者為高，且具有統計上的顯 著差異。這個結果證實了 TGF-β 在 OSCC 中偏向於抑制腫瘤的角色，且表現 TGF-β
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的表現較高，患者的存活率較高。
在 in vivo 研究中，受到 LPS 刺激而導致 Toll-like receptor 活化的 DC，會分泌 IL-1 以及IL-6，而這些 IL-1 以及 IL-6 會拮抗 Treg 的免疫抑制能力 (Kubo et al. 2004)。也 有in vivo 研究指出在皮膚發炎的小鼠上，tumor necrosis factor-α(TNF-α)的表現能夠增 加發炎前驅細胞激素(pro-inflammatory cytokine)如 IL-1β 以及 IL-6 的分泌，以及抑制 Foxp3 的表現 (Ma et al. 2010)。這顯示了 Treg 的免疫抑制反應與 IL-1β 以及 IL-6 的促 發炎反應是互相抵觸的，在我們的結果中雖然IL-1β 以及 IL-6 於腫瘤細胞中的表現與 Foxp3 的表現沒有達到負相關，然而卻有這樣的趨勢。
而我們研究中，TGF-β 與 Foxp3 的表現是呈正相關的，且 TGF-β 是調控 Teg 細胞 功能的重要細胞激素，Treg 細胞主要的功能是抑制免疫反應。Treg 抑制免疫反應的能
力似乎有利於腫瘤逃離免疫系統的監測，這似乎與TGF-β 抗腫瘤的功能互相牴觸，而
且 Treg 細胞並不只抑制適應性免疫反應，也同樣會抑制先天性免疫反應。Treg 細胞
在HNSCC 中已被證實會對抑制各種作用性免疫細胞 (Bose et al. 2008; Chikamatsu et al. 2007)。在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)以及肝癌(hepatocellular carcinoma) 中Treg 的表現越高，則患者的預後會越差 (Shimizu et al. 2010; Zhou et al. 2009)。然 而在結腸癌(colon cancer)以及鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)中，Treg 的表現越高患者 的預後越好 (Correale et al. 2010; Zhang et al. 2010)。在 HNSCC 的研究中，Badoual 等
人提出腫瘤中浸潤的 Treg 細胞越多，則腫瘤的局部區域控制越好，這似乎有益於癌
症的預後 (Badoual et al. 2006)。然而 Distel 等人的研究，卻沒有發現腫瘤中浸潤的 Treg 對於腫瘤的生長以及存活率有任何影響 (Distel et al. 2009)。
此外，OSCC 的腫瘤 TNM 期別越高預後越差，而我們的研究中顯示 Foxp3 於早
期表現較高。且Foxp3 於嚼食檳榔的患者中表現較低，表示腫瘤的微環境是偏向於發
炎反應的。Treg 的重要調控者 TGF -β 越高，患者的存活率越高。雖然在此篇研究中 Treg 對於存活率沒有顯著的影響，但是 Treg 或許在 OSCC 中能夠藉由調控其他細胞 或分泌抗發炎的細胞激素，如 TGF-β、IL-10 來控制腫瘤的生長及侵犯性，而 OSCC
逃離免疫監測的機制可能並不是由Treg 細胞主導。
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