透析患者血比容(Hct)的臨床意義

準療法。合成的紅血球生成素國內常用的有Epo α (商品名 Eprex)、Epo β (商品名 Recormon)與 darbepoetin α (商品名 Aranesp)，另 2008 年國內亦核准一長效型紅血 球生成素：Mircera。

第二節 透析患者血比容(Hct)的臨床意義

使用紅血球生成素治療腎性貧血，臨床上重要的課題是，血比容的範圍應維 持在多少，對患者最有利?早期的研究顯示，將血比容由 30%以下增加到 30%-38%，

可以減少輸血(Eschbach JW. et al，1989)、改善生活品質與認知功能(Evans RW. et al，

1990)、改善心臟功能與運動能力(Macdougall IC. et al，1990)。然而，後續大型的 研究顯示，過高的血比容反而有較高的心血管事件風險。

Besarab A, et al.於 1998 年發表 Normal Hematocrit Study，此為一前瞻性、開放 之臨床試驗，針對有心臟病史之1233 位血液透析患者隨機分為兩組：高血比容組 (42%，約為 14g/dl)與低血比容組(30%，約為 10g/dl)；兩組均給予 Epo α 以達到預 設的血比容目標。主要療效指標為死亡或第一次非致死性心肌梗塞(death or a first nonfatal myocardial infarction)。該試驗於期中分析後提早終止，因在追蹤 29 個月

後發現，高血比容組有 33%患者發生死亡或致死性心肌梗塞；而低血比容組僅有

27%發生死亡或致死性心肌梗塞(risk ratio 1.3; 95% confidence interval, 0.9 to 1.9)。

Singh AK, et al.於 2006 年發表 CHOIR Study，此為一前瞻性、開放之臨床試驗，

針 對 1432 位 尚 未 接 受 透 析 之 慢 性 腎 臟 病 患 者 (glomerular filtration rate 15-50ml/min/1.73m2)，隨機分為兩組:高血紅素組(13.5g/dl，相當於血比容 40.5%)

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與低血紅素(11.3g/dl，相當於血比容 33.9%)組；兩組均給予 Epo α 以達到預設的血 紅素目標。主要療效指標為一複合性指標(composite endpoint)，包括死亡、心肌梗 塞、因心衰竭入院或中風。該試驗亦於期中分析後提早終止，因在追蹤16 個月後 發現，高血紅素組發生死亡、心肌梗塞、因心衰竭入院或中風的比例為17.5%，低 血紅素組僅13.5% (hazard ratio 1.34; 95% confidence interval 1.03 to 1.74, p=0.03)。

Drueke TB, et al.於 2006 年發表 CREATE Study，此為一前瞻性、開放、隨機 試驗，針對 603 位尚未接受透析的慢性腎臟病患者(glomerular filtration rate 15-35ml/min/1.73m2)，隨機分至兩組，第一組為高血紅素組，在投與 Epo β 的情況 下使血紅素維持在13-15 g/dl (相當於血比容 39-45%)；第二組為低血紅素組，在投 與Epo β 的情況下使血紅素維持在 10.5-11.5 g/dl (相當於血比容 31.5-34.5%)。主要 療效指標為一複合性指標，包括八種心血管事件：猝死、心肌梗塞、急性心臟衰 竭、中風、短暫性腦缺血、因心絞痛而住院超過24 小時或延長住院時間、週邊血 管疾病併發症(壞死或截肢)、心律不整導致住院超過 24 小時。在追蹤三年後，高 血紅素組發生主要療效指標事件的比例為 19.3%，低血紅素組則為 15.6% (hazard ratio 0.78; 95% confidence interval 0.53 to 1.14, p=0.20)。雖未達統計上顯著，但可觀 察到低血比容組之心血管風險有降低的趨勢。

以上試驗結果均顯示，血比容越高，所伴隨的心血管事件風險即越高。有鑑 於此，美國FDA 在 2007 年於所有紅血球生成素藥品仿單(Epogen、Procrit、Aranesp、

Mircera USFDA label 2007 version)中加註黑盒警語(black box warning)，要求血紅素 須維持在10-12g/dl(相當於血比容維持在 33-36%)。歐盟也在 2007 年 10 月發表公 開聲明(public statement)，要求血紅素須維持在 10-12g/dl(相當於血比容維持在

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33-36%)。

後續Pfeffer MA, et al.於 2010 年發表 TREAT Study，此為一前瞻性、雙盲、安 慰劑對照之臨床試驗，針對4038 位尚未接受透析且患有第二型糖尿病之慢性腎衰 竭患者(glomerular filtration rate 20-60ml/min/1.73m2)，隨機分為兩組:一組接受 Aranesp 使血紅素維持在 13g/dl (Aranesp 組)，另一組(安慰劑組)僅於血紅素低於 9g/dl 時方給予 Aranesp。主要療效指標為有二，一為死亡或非致死性心血管事件；

一為死亡或末期腎病(end stage renal disease)。本試驗追蹤 29 個月，在死亡或非致 死性心血管事件的比例，Aranesp 組為 31.4%，安慰劑組為 29.7% (hazard ratio for Aranesp vs. placebo, 1.05; 95% confidence interval, 0.94 to 1.17; p=0.41)，此差異未達 統計上顯著，然在中風(包和致死與非致死性中風)的比例方面，Aranesp 組為 5.0%，

安慰劑組為2.6% (hazard ratio for Aranesp vs. placebo, 1.92; 95% confidence interval, 1.38 to 2.68; p<0.001)，Aranesp 組的風險顯著高於安慰劑組。在死亡或末期腎病的 比例，Aranesp 組為 32.4%，安慰劑組為 30.5% (hazard ratio for Aranesp vs. placebo, 1.06; 95% confidence interval, 0.95 to 1.19; p=0.29)，差異雖未達統計上顯著，但可 觀察到Aranesp 組有較差的趨勢。

在 TREAT 試驗發表後，美國 FDA 綜合相關分析(參見表 2-1)，於 2011 年 6 月24 日發布 Safety Announcement，指出血紅素超過 11 g/dl(相當於血比容 33%)會 增加死亡、嚴重心血管事件與中風的風險。對於慢性腎臟病患者，建議當血紅素 低於10 g/dl (相當於血比容 30%)方開始紅血球生成素治療，以避免輸血為原則，

使用最低劑量的紅血球生成素。並且修訂所有紅血球生成素藥品仿單(Epogen、

Procrit、Aranesp USFDA label 2011 version)。歐盟並未將血紅素進一步設限，在 Mircera 的 2012 年 6 月的仿單中，仍維持血紅素 10-12g/dl(相當於血比容 33-36%)

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的建議。

表格二-1、美國 FDA 限縮血紅素指標所依據的三個主要試驗 Normal

Hematocrit Study (N = 1265)

Hazard Ratio or Relative Risk (95%

CI) Hazard Ratio or Relative Risk (95% CI)

1.27 (1.04 - 1.54) 1.48 (0.97 - 2.27) 1.92 (1.38 - 2.68)

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資料來源：美國FDA 2011 年 6 月 24 日 Safety Communication: Modified dosing recommendations to improve the safe use of Erythropoiesis-Stimulating Agenst (ESAs) in chronic kidney disease.

過高的血紅素 (或血比容)為什麼會伴隨較高的心血管事件風險，詳細機轉仍 不明。可能的原因或許不在於血紅素目標值本身，畢竟從生理學觀點而言，理論 上將血紅素提升到正常值(男性 13 g/dl，女性 12 g/dl，WHO 2011)，應可改善患者 的預後。或許和紅血球生成素的反應(response)以及劑量有關(Fishbane S, Besarb A, 2007；Szczech L, et al. 2008；Singh AK, Himmelfarb J, Szczech LA, 2009；Solomon SD, et al. 2010)；對於紅血球生成素反應不佳(hyporesponse)者，為了達到血紅素目標值，

需要使用更多的紅血球生成素，可能因此造成較多的心血管事件。慢性發炎狀態 (chronic inflammatory status)或病患具有多重疾病(multiple co-morbidity)都容易使患 者對紅血球生成素反應變差。