骨骼生理與骨質疏鬆 骨骼生理與骨質疏鬆 骨骼生理與骨質疏鬆症 骨骼生理與骨質疏鬆 症 症 症

第二章 第二章 第二章

第二章 文獻探討 文獻探討 文獻探討 文獻探討

第一節 第一節 第一節

第一節 骨骼生理與骨質疏鬆 骨骼生理與骨質疏鬆 骨骼生理與骨質疏鬆症 骨骼生理與骨質疏鬆 症 症 症

一、 骨骼生理

（一）基本結構

人體骨骼可依外形分為長骨、短骨、扁平骨和不規則骨等。骨骼外層有一層

「皮質骨」 (cortical bone)，內含有板層結構與細胞，因其結構緻密，又稱之為「緻 密骨」 (compact bone)。骨骼內層是「小樑骨」 (trabecular bone)，含有骨小樑 (trabecula)，因其結構如海綿，因此又稱之為 「海綿骨」 (spongy bone) （白禮源，

1995；Watts, 1999）。身體各部分的骨骼所含之皮質骨與海綿骨的比例不盡相同，

整體而言，體內之皮質骨約佔75~80%，海綿骨約佔20~25% （白禮源，1995）。

骨骼的組成可分為有機質與無機質（如圖 2.1 所示）。有機質的部分包括了骨 基質 (collagenous matrix) 和細胞。骨基質中 95%是膠原蛋白 (collagen)，另外 5%

的非膠原蛋白對骨骼的礦物質化 (mineralization) 很重要。而骨骼有機質中之細胞 包含存在於骨小樑表面之造骨細胞 (osteoblast)、骨細胞 (osteocyte) 和蝕骨細胞 (osteoclast) 等三種。造骨細胞負責骨膠原蛋白和基質之形成，並進一步將基質鈣 化。鈣化後之造骨細胞體積會逐漸縮小而形成骨細胞。蝕骨細胞含碳脫水酵素 (carbonic anhydrase)，可執行侵蝕並吸收骨骼組織。無機質的部分含有礦物質鹽 類，例如碳酸鹽、鈉、鎂、鉀、氯化物等，其中尤其以磷酸鈣是為主要成分（白 禮源，1995）。

圖 2.1 骨骼基本成分示意圖

（二）骨形成與骨分解

骨骼屬於一動態組織，具有支持身體器官、提供活動能力之功能。大部分骨 骼構造中的膠原是結締組織的成分，提供組織及器官的強度和結構完整性（邱正 芬，2003）。為維持骨骼結構之完整，造骨細胞與蝕骨細胞終其一生，持續不斷的 進行骨形成 (bone formation) 與骨分解 (bone resorption) 的兩個骨質重塑 (bone remodeling) 步驟 (Rattanakul et al., 2003)。一般而言，完整的骨質重塑步驟始於 骨分解，而骨分解過程起因於覆蓋在骨骼組織表面上之內襯細胞 (lining cell) 釋 放出生長因子，使蝕骨細胞聚集並成熟，此時期稱為活化期 (activation phase)，

此時蝕骨細胞利用表面之黏著因子與骨基質結合，並產生溶蝕作用，此時期稱為 分解期 (resorption phase)，此過程持續約 7~10 天。一旦骨分解作用完成後，造骨 細胞即活化、聚集，並耗時 2~3 個月來合成新的骨基質 (osteoid)，且部分造骨細 胞變得扁平而形成新的內襯細胞，而有部分則鈣化形成骨細胞 (Watts, 1999；Raisz, 2005；Lerner, 2006)。

有機質

膠原蛋白 (95%) 骨基質

非膠原蛋白(5%) 骨骼礦物質化 維持結構完整

細胞

骨細胞 造骨細胞

骨膠原蛋白

和基質之形成 侵蝕並吸收

骨骼組織 蝕骨細胞 骨骼

礦物質鹽類 無機質

身體骨骼所含之皮質骨與海綿骨依部位不同而有所不同，雖然皮質骨佔體內 骨量之絕大部分，但由於海綿骨的表面積較大，因而海綿骨之骨骼的生理代謝轉 換率 (turnover rate) 亦相對較皮質骨快速 (25% vs. 3%)，故此，當骨骼因某因素而 產生骨質流失時，主要的流失部位即在海綿骨。骨骼無論在成長期或成年期間，

皆不停的進行著骨質重塑；當骨形成的速率大於骨分解時，骨骼會變得較長、較 寬及緻密；反之，骨質則逐漸流失。於成長末期，長骨之骨垢 (epiphyses) 與骨幹 (diaphyses) 接合後，骨骼將不再增長；但當生理狀態良好情況下，骨形成作用仍 可繼續保持大於骨分解作用，持續至30~35歲左右，而達一生中骨質量之最高點，

稱為顛峰骨量 (peak bone mass) （行政院衛生署，2002）。

二、骨質疏鬆症

骨質疏鬆症 (osteoporosis) 是一種全身性之骨骼疾病，係因骨骼中之鈣質流 失，使得骨小樑變少、孔隙增加因而導致骨骼中空疏鬆及骨骼脆弱，骨折機率大 幅增加。根據世界衛生組織提出之定義：骨質疏鬆症是為骨質密度低於年輕成人 骨質密度平均值 2.5 個標準差以上者。

（一）臨床分類

一般來說，骨質疏鬆症大致分為「原發性骨質疏鬆症」 (primary osteoporosis) 及「續發性骨質疏鬆症」(secondary osteoporosis) 二類。

1. 原發性骨質疏鬆症：臨床上最常見，並再分為：

(1) 第一型（停經後）骨質疏鬆症：好發於停經後婦女，主要導因於停經造成雌激 素缺乏所致之骨質大量流失（每年約下降 3~6%甚至更高）（林興中，1995）。

(2) 第二型（老年性）骨質疏鬆症：不分男女，通常發生於 70 歲以上之老年人，

隨著老化，體內維生素 D 合成活性降低，影響腸道鈣離子之吸收以及造骨細

胞之功能下降，因而骨質隨年齡增長逐漸流失（約每年下降 0.5~1%）（林興中，

1995）。

2. 續發性骨質疏鬆症：

為某些不良飲食行為（如營養不良、抽煙、飲酒過量等）或特定疾病（腎臟 病、甲狀腺亢進等）所影響，而非由停經或老化所致，可見於任何年齡層之 男性及女性（林興中，1995）。

（二）骨質疏鬆症之形成與骨質評估

當骨骼進行骨分解時，蝕骨細胞會呈現波浪狀之不規則邊緣，並利用其所含 之氫離子幫浦 (proton pump) 將氫離子 (H⁺) 打出細胞外，使蝕骨細胞外 pH值降 低，呈現酸性環境，以利釋放蛋白酶 (protease) 及碳脫水酵素等酵素來溶解骨基 質和其他骨礦物質；當骨分解作用結束後，則隨即由造骨細胞進行骨膠原蛋白和 基質之生成 (Chatterjee et al., 1992；Henriksen et al., 2006)。由於骨質代謝是一個動 態的循環過程，當人體之骨骼成長過了顛峰骨量後，隨著年齡之增長，骨質重塑 作用愈趨不平衡，且因骨形成作用（約2~3個月）耗時較骨分解作用（約7~10天）

長，骨質便開始減低，當減低到一定程度時，皮質骨變薄、小樑骨消失，骨骼內 的空洞增多，結構變差，結果造成骨質密度大幅降低，容易造成骨質疏鬆症。除 了骨重塑作用不平衡易導致骨質疏鬆症外，遺傳基因、抽煙、飲酒、營養素攝取 與運動都可能會影響骨質密度（蔡豐麟，2000；黃智宏，2002；Lerner, 2006）。

依世界衛生組織所制訂的骨質疏鬆症定義，是以測量骨質密度作為判定的黃 金標準。現今常用來檢查骨質密度的方法有：雙能量X光吸收儀 (dual energy X-ray absorptiometry, DXA) 、 單 能 量 X 光 吸 收 儀 (single energy X-ray absorptiometry, SXA)、雙光子吸收儀 (dual photon absorptiometry, DPA) 、單光子吸收儀 (single photon absorptiometry, SPA) 、 定 量 電 腦 斷 層 掃 描 儀 (quantitative computed tomography, QCT) 及定量超音波骨質測定儀 (quantitative ultrasound, QUS) （賴淑

萍，2006）。其中，DXA可同時進行多部位的骨質密度檢測，且快速、方便又準確，

是目前臨床診斷上之主要檢測方法（趙台駿，2003；呂明璋，2003；吳明瑞，2005；

Marci et al., 2000）。

眾多骨質密度檢測法中，因QUS不具輻射、價格較便宜，而且具可攜帶、操 作方便，並可直接於跟骨執行測量，因此適合於大規模的篩檢調查 (Zhu et al., 2007) 。 部 分 文 獻 指 出 ， QUS 中 之 廣 頻 超 音 波 衰 減 率 (broadband ultrasound attenuation, BUA) 除了與DXA之檢測BMD結果具高相關性之外，亦可進一步探討 骨構造 (structure)、結構 (architecture) 與彈性 (Faulkner et al., 1994; Glüer et al., 1994; Graafmans et al., 1996; Yeap et al., 1998; Hans et al., 1999; Chaffai et al., 2002;

Cortet et al., 2004)。Novotny (2004) 等學者則進一步指出，乳製品攝取與身體活動 程度為高者，其BUA數值越高；而Zhu (2007) 等學者亦指出，BUA數值與年紀、

體重相關。

（三）骨代謝指標

骨質密度 (BMD) 雖可用於評估骨組織的流失狀況，但因 BMD 的變化需長 時間的觀察，並無法提供骨骼微結構代謝的直接情況。然而透過骨週轉指標 (markers of bone turnover) 可反映出骨重塑過程中骨形成與骨分解的程度（張芳 瑋， 2006）。目前臨床上已發展出多種以血液、尿液等非侵入性檢測法來作為骨 形成與骨分解的評估指標 (Fujimoto et al., 1978; Eyre et al., 1984)。Watts (1999) 指 出，骨形成的狀況，可藉由血清中骨鹼性磷酸酶 (bone alkaline phosphatase, BAP)、骨鈣素 (osteocalcin, OC)、procollagen carboxy-terminal propeptide (PIPC) 及 procollagen amino-terminal carboxy propeptide (PINP) 等生化指標來監測；而骨質 流失的狀況，則可藉由血清中的耐酒石酸之酸性磷酸酶 (tartrate resistant acid phosphatase, TRAP) 及尿液中的鈣質、羥基脯胺酸 (hydroxyproline, HP)、吡啉二 酚胺 (pyridinoline, Pyd)、脫氧吡啉二酚胺 (deoxypyridinoline, Dpd)、N-telopeptides

(NTX) 等生化指標測定之。眾多監測值中，現今醫學之常規檢測上，多以骨鹼性 磷酸酶、骨鈣素來反應骨形成狀態，以吡啉二酚胺及脫氧吡啉二酚胺用來反應骨 分解狀態 (Dean, 2001；Kitatani et al., 2003；Hernandez et al., 2005)。

骨鈣素為造骨細胞衍生之蛋白質產物，是骨基質之非膠原性蛋白中含量最多 的一種，由 49 個胺基酸構成，需依賴維生素 K 參與轉譯後修飾 (posttranslational modification)，以形成結構上最多三個γ-羧基麩胺酸 (γ-carboxyglutamic acid, Gla) 殘基，亦可稱為 bone Gla protein (BGP)。骨鈣素在體內的功能尚未清楚，但 一般認為其可幫助羥基磷灰石 (hydroxyapatite) 的沈積，而有利於骨骼礦物質化 (郭瑋綺，2004；Calvo et al., 1996)。於造骨細胞合成骨基質時，骨鈣素會有部分 片段被釋放於血液中，故可作為一種骨形成的指標，具有協調造骨細胞活化的功 能（郭瑋綺，2004；張芳瑋，2006）。

血清中總鹼性磷酸酶包含有數種同功酶 (isoenzymes) 的形式（張芳瑋，

2006），主要來自肝臟、腸道、腎臟、胎盤和骨等組織，於臨床上可準確的反應藥 物對柏哲德氏症 (Paget's disease)、佝僂病 (ricket)、軟骨症 (osteomalacia) 等的治 療效果，因其含有多種同功酶，Pødenphant 等學者 (1987) 認為以總鹼性磷酸酶 作為評估骨代謝的特異性和敏感性並不高，故目前臨床上已由骨鹼性磷酸酶取代 之 (Bruder & Caplan, 1990)。骨鹼性磷酸酶亦為造骨細胞衍生之蛋白質產物，於 填充骨基質之過程中，造骨細胞會大量分泌骨鹼性磷酸酶並送至細胞表面，催化 焦磷酸鹽 (pyrophosphate) 的水解及其與鈣離子的結合，進一步形成羥基磷灰石 沈積於骨基質中，是骨骼礦物質化步驟中的重要酵素 (Yeung & Lin et al., 2004)。

血中骨鈣素會隨著人體生理週期，濃度上呈現 10~30%的變異，於午夜時濃 度達最高，中午過後則有下降的趨勢，且受腎臟之廓清率影響，半衰期 (half-life) 短；相反地，BAP 濃度隨生理週期的變異少於 4%，較不受腎臟透析及過濾之影 響，半衰期較長 (Calvo et al., 1996；Watts, 1999；Dean, 2001；Yeung et al., 2004)。

研究文獻 (Sun et al., 1997) 發現，BAP 的活性確實得以顯示造骨細胞製造膠原蛋

白的能力，且 Garnero 等(1994) 利用數種骨代謝生化指標來鑑定接受阿侖磷酸鹽 (alendronate) 治療病患之骨代謝率，而於所有測試的骨代謝指標中，BAP 是最能 反映出骨代謝率之增加；意即檢測 BAP 可評估骨形成之狀態。反之骨鈣素每日的 變異量大，且半衰期短，於血液樣本收集及分析上較為不易。因此，本研究以檢 測血清中 BAP 之濃度來探討骨代謝指標與骨質密度等之相關性。

骨基質中，95%是為膠原蛋白，而膠原蛋白中有 97%為第一型膠原蛋白 (type I collagen)，此第一型膠原蛋白由許多三股螺旋結構 (triple helix structure) 之絞鏈 (strand) 構 成，膠原 蛋白 分子 間絞 鏈則是 透過 離胺 酸 (lysine) 與羥基離 胺酸 (hydroxylysine) 之 殘餘 體 (residue) 形 成 的 交 叉 連 結 (cross-link) 以 達 鍵 結 之 效。成熟且穩定之膠原蛋白分子中，含有多量的 HP，當骨骼受到破壞或承受壓 力導 HP 致結構崩解下，約有 10% 之 HP，由骨膠原中降解釋出於尿液中，因而

骨基質中，95%是為膠原蛋白，而膠原蛋白中有 97%為第一型膠原蛋白 (type I collagen)，此第一型膠原蛋白由許多三股螺旋結構 (triple helix structure) 之絞鏈 (strand) 構 成，膠原 蛋白 分子 間絞 鏈則是 透過 離胺 酸 (lysine) 與羥基離 胺酸 (hydroxylysine) 之 殘餘 體 (residue) 形 成 的 交 叉 連 結 (cross-link) 以 達 鍵 結 之 效。成熟且穩定之膠原蛋白分子中，含有多量的 HP，當骨骼受到破壞或承受壓 力導 HP 致結構崩解下，約有 10% 之 HP，由骨膠原中降解釋出於尿液中，因而