Ang IV 在 spinal cord 所誘導產生之抗疼痛過敏化作用與活化 oxytocin receptor 有關

國

立 政 治 大 學

‧

Na tiona

l Ch engchi University

二、 Ang IV 在 spinal cord 所誘導產生之抗疼痛過敏化作用與活化 oxytocin receptor 有關

由結果可以了解到在大白鼠腳掌注射 carrageenan 所誘導產生發 炎的模型上合併給予 Ang IV 和 atosiban 後，由 Ang IV 所誘導產生的 抗疼痛過敏化作用被 atosiban 所阻斷。根據這樣的結果，可以推測 Ang IV 在產生抗疼痛過敏化的過程中可能有 oxytocin receptor 參與。而內 生性的 oxytocin 可能在這 Ang IV 產生抗疼痛過敏化的過程中扮演重要 的角色。

在 2003 年，Yu 等人利用在大白鼠後腳掌注射 carrageenan 所誘 導產生發炎的模型上以 intrathecal injection 給予 atosiban，發現 atosiban 在此模型上具有增強疼痛過敏化之效果 (Yu et al., 2003)。 然 而 Yu 等人之實驗在方法上與我們的實驗有所差異。Yu 等人在實驗中 使用之 inflammation model 雖然和我們一樣，同樣是利用在腳掌注射 0.1 ml 的 carrageenan 來誘導發炎反應，但 Yu 等人所使用的濃度為 2

% w/v in saline，而我們則是 1.5 % w/v in saline，因此我們可以瞭解 到 Yu 等人之 inflammation model 在發炎腫脹的過程上相較於我們的 model 可能發展的速度較快，在程度上也可能更嚴重。另外更大的差 異在於 Yu 等人在 intrathecal injection 給予藥物的時間點和我們也有所 差異，Yu 等人在腳掌注射 carrageenan 後第 3 小時進行 intrathecal

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

Na tiona

l Ch engchi University

injection 給予藥物，接著開始進行 hot-plate test ；而我們則是在腳掌 注射 carrageenan 後，馬上進行 intrathecal injection 給予藥物，在注 射 carrageenan 後的第五小時進行 plantar test。我們可以由圖 3-1 瞭 解到在注射 carrageenan 後第 5 小時，疼痛過敏化反應會達到最嚴重 的狀態，之後再隨著時間點慢慢恢復；由於 Yu 等人使用濃度較高的 carrageenan，所以推測在注射 carrageenan 後的第 3 小時，可能是其 疼痛過敏化反應最嚴重的時間點。所以我們在此實驗中 intrathecal injection 給予 atosiban 其可能可以作用的時間相較於 Yu 等人的較長。

圖 4-3: Effects of intrathecal administration of atosiban alone on HWLs to thermal stimulation in rats with inflammation. HWL:

hindpaw withdrawal latency. *P < 0.05, **P < 0.01 and ***P < 0.001 compared with the control group (10 ml of 0.9% saline). (Yu et al., 2003)

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

Na tiona

l Ch engchi University

圖 4-3 顯示 Yu 等人之實驗 intrathecal injection 給予 atosiban 所產 生增強疼痛過敏之作用只出現非常短暫的時間，intrathecal injection 後 10 分鐘達到最明顯之效果，並在 intrathecal injection 後 60 分鐘其增 強疼痛過敏之作用完全消失。

可能是由於作用時間的長短以及是否給藥在疼痛過敏化最嚴重的 時間點，及刺激密集程度之不同，在我們的實驗中發現了 atosiban 產 生了較長的作用，在 3 小時以前 atosiban 產生加速疼痛過敏化發生速 率之效果，並在之後產生了減低疼痛過敏化恢復速率之效果。

實驗結果發現了，內生性的 oxytocin 可能參與並且調控整個發炎 產生的過程；而 Yu 等人則是證實在發炎狀況已經產生後可以利用 atosiban 來加重其程度。

由此實驗結果可以推測出內生性的 oxytocin 可能在由 Ang IV 所產 生之抗疼痛過敏化的過程中扮演一重要的角色，也在整個發炎反應的 過程中具有調控的作用。如圖 4-1 其有四種可能的機制。

我們認為最可能的機轉，Ang IV 抑制了 IRAP 的催化活性，進而 使胞外的 neuropeptide 物質產生堆積。因此可以推測在本實驗中大白 鼠後腳掌注射 carrageenan 所誘導產生發炎的模型上以 intrathecal injection 給予 Ang IV 所產生之抗疼痛過敏化作用，可能是由於 Ang IV 結合到 IRAP 上，抑制了 IRAP 降解 oxytocin 之生化活性，使得 spinal

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

Na tiona

l Ch engchi University

site 中的 oxytocin 濃度提高而產生抗疼痛過敏化之效果。

以目前的實驗結果我們無法排除 Ang IV 可能結合到 c-Met 進而產 生可能和內生性 oxytocin 相關的抗疼痛過敏化作用，但已知 c-Met 所 參與調節的生理功能與疼痛較無關聯 (Birchmeier et al., 2003; Jiang et al., 2005) ，所以是否為結合到 c-Met 而產生作用還需要進一步的實 驗證明。

‧ 國

立 政 治 大 學

‧

Na tiona

l Ch engchi University