Outcome
不設限Study design
系統性文獻回顧／統合分析隨機對照試驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 6 月 27 日，以「COPD」、「chronic obstructive pulmonary disease」、「fluticasone furoate」、「umeclidinium」、「vilanterol」做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附 錄表二。
(2) 搜尋結果
以上述相關關鍵字進行搜索後，於 PubMed 得到 24 筆紀錄，Embase 得到 16 筆紀錄，Cochrane Library 得到 39 筆紀錄，經排除重複與逐筆標題摘要與內文閱 讀篩選，本報告共尋獲三項 COPD 病人使用 FF/UMEC/VI 複方的相對療效與安 全性評估試驗。其中包括一項 FF/UMEC/VI 單裝置複方與同成分多裝置三重療 法 FF/VI 複方, UMEC 單方雙裝置合併治療之直接比較研究，Bremner et al. 2018 之不劣性試驗[15]；以及兩項 FF/UMEC/VI 複方與二重療法直接比較隨機對照試 驗之 3 篇相關文獻，分別為樞紐試驗 FULFIL 試驗[11]及其 QoL 結果報告[14]、
與 IMPACT 試驗[6]。IMPACT 試驗為 FF/UMEC/VI 複方比較 FF/VI 複方（屬 ICS/LABA）或 UMEC/VI 複方（屬 LAMA/LABA）；FULFIL 試驗為 FF/UMEC/VI 複方比較 budesonide/formoterol 複方（屬 ICS/LABA）。
A. FF/UMEC/VI 複方比較二重療法 a. Lipson et al. 2018 (IMPACT) [6]
此試驗為一項隨機分派雙盲第三期試驗，目標為比較 FF/UMEC/VI 複方與 FF/VI/複方、UMEC/VI 複方之間用於治療症狀嚴重、具惡化風險之病人時，中 至重度 COPD 惡化之年發生率。此試驗納入受試者 CAT 分數須為 10 分以上；且 FEV
1
小於 50%預測值且過去一年內曾發生至少一次中至重度惡化，或 FEV1
介 於 50%至 80%預測值且過去一年內至少發生兩次中至重度惡化。受試者須持續 有接受維持治療，但並未限制先前維持治療種類及療法數。在結果方面，FF/UMEC/VI 複方在減少中至重度惡化發生率上顯著優於 FF/VI 複方及 UMEC/VI 複方，中至重度惡化之年發生率分別為 0.91、1.07 和 1.21
（FF/UMEC/VI 複方 vs FF/VI 複方，FF/UMEC/VI 複方 vs UMEC/VI 複方，p 值 皆<0.001）。然而，FF/UMEC/VI 複方在肺炎發生率方面亦顯著高於 UMEC/VI 複 方（HR 1.53，95% CI 為 1.22 至 1.92；p<0.001）。
試驗特徵、受試者族群特徵如表六；結果摘錄如表七。此試驗贊助者為 GlaxoSmithKline。
b. Lipson et al. 2017 (FULFIL) [11]
此試驗為一項隨機分派雙盲第三期試驗，目標為比較 FF/UMEC/VI 複方與 budesonide/formoterol 複方在肺功能及健康相關生活品質上之差異。受試者主要 納入條件與 IMPACT 試驗相似，惟 FEV
1
小於 50%預測值且 CAT ≥ 10 者前一年 內不需有惡化病史；所有受試者在進入試驗前皆需有接受維持治療 3 個月以上。在結果方面，FF/UMEC/VI 複方在肺功能及健康相關生活品質二者共同結果 指標皆顯著優於 budesonide/formoterol 複方。次分組分析中，430 名受試者追蹤 至 52 週之結果顯示，在中至重度惡化年發生率方面，FF/UMEC/VI 複方為 0.20，
而 budesonide/formoterol 複方組為 0.36，rate ratio 為 0.56（95% CI 為 0.37 至 0.85，
p = 0.006）。此外，FF/UMEC/VI 複方組肺炎發生率為 2.2%，budesonide/formoterol 複方組肺炎發生率為 0.8%。
試驗特徵、受試者族群特徵如表六；結果摘錄如表八。此試驗贊助者為 GlaxoSmithKline。
B. FF/UMEC/VI 複方比較三重療法 a. Bremner et al. 2018[15]
此試驗為一項多中心、隨機分派、雙盲、平行之第三期不劣性試驗，目的為 評估每日一次 FF/UMEC/VI 單裝置複方與每日一次 FF/VI 複方, UMEC 單方雙裝 置合併治療間是否具不劣性。此試驗病人納入標準與前二項略有不同，受試者納 入條件主要為 40 歲以上，診斷為 COPD 且 CAT ≥ 10 分、仍為抽菸者或曾為抽菸 者且總抽菸量需在 10 包－年
p
以上。此外，在使用氣管擴張劑後之 FEV1
< 50 % 預測值者，過去一年內須至少有一次中至重度惡化史；而使用氣管擴張劑後之 FEV1
預測值在 50%以上，未滿 80%者，過去一年內須要有至少一次嚴重惡化至 需要住院，或是至少 2 次中等惡化。納入試驗特徵如表六。ITT
q
分析結果顯示，在 24 週追蹤時，FF/UMEC/VI 單裝置複方組自基期 FEV1
改變量為 107 mL（95% CI 為 87 至 126），FF/VI 複方，UMEC 單方合併治療組 為 81 mL（95% CI 為 61 至 100）；兩組間差異為 26 mL（95% CI 為−2 至 53），
達預先設定之不劣性臨界值。此外，24 週時以 SGRQ 總分改變量界定之有反應 者在兩組比例分別為 50%及 51%。詳細結果摘錄於表九。此試驗贊助者為 GlaxoSmithKline。
p 例如每日抽 20 根（一包）持續 10 年，或是每日 10 根（半包）持續 20 年。
q intent-to-treat，意圖治療
表六、納入試驗特徵整理 FF/UMEC/VI 複方或 FF/VI 複方 或 UMEC/VI 複方治療 52 週後中 至重度 COPD 惡化發生率。
受試者須為 40 歲以上，有症狀的 COPD（CAT ≥ 10）且有惡化史。受 試者平均年齡為 65 歲、女性比例為
（Turbuhaler
®
），每日兩 次（n = 899）試驗 試驗設計／目的 受試者族群 介入／對照（人數） 主要療效指標 LABA, LAMA, xanthine 合併治療。
介 入 為 每 日 吸 入 一 次
（ responders ） 比例、與基期相 比 ， 24 週 時 SGRQ 總 分 變 化量等。
CAT: COPD Assessment Test; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; FF: fluticasone furoate; FEV1: forced expiratory volume in one second; GOLD:
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ICS: inhaled corticosteroids; LABA: long-acting β2 agonists; LAMA: long-acting muscarinic antagonists;
SGRQ: St George Respiratory questionnaire; UMEC: umeclidinium; VI: vilanterol
表七、IMPACT 試驗結果整理 Difference −1.8 units
(95% CI −2.4 to −1.1 units; p < 0.001)
−3.7 units (95% CI −4.4 to −3.0 units).
Difference −1.8 units
(95% CI −2.6 to −1.0 units; p < 0.001) CI: confidence interval; FF: fluticasone furoate; FEV1: forced expiratory volume in one second; HR: hazard ratio; OR: odds ratio; RR: rate ratio; SGRQ: St George Respiratory questionnaire; UMEC: umeclidinium; VI: vilanterol
表八、FULFIL 試驗結果整理
結果指標 FF/UMEC/VI 複方 (100/62.5/25 µg) (n = 911)
Budesonide/formoterol 複方
(400/12 µg) (n = 899) 分析 共同主要結果指標
自基期至 24 週時波谷 FEV
1
最小平方平均（LS mean）改變量（mL） 142 (95% CI 126 to 158) −29 (95% CI −46 to −13 ) Difference: 171 (95% CI 148 to 194; p<0.001).
自基期至 24 週時 SGRQ 總分改變
量 −6.6 units (95% CI −7.4 to
−5.7units)
−4.3units
(95% CI −5.2 to −3.4units)
Difference: −2.2 units (95% CI −3.5 to −1.0units; p <
0.001) 次要結果指標（節錄）
受試者自基期至 24 週時波谷 FEV
1
至少增加 100 mL 比例 50% (453/907) 21% (184/892) OR: 4.03
(95% CI 3.27 to 4.97; p < 0.001) 受試者自基期至 24 週 SRGQ 總分
減少至少 4 單位比例（人數／總人 數）
50% (448/904) 41% (368/893) OR: 1.41
(95% CI 1.16 to 1.70; p < 0.001) 安全性及耐受性（節錄）
治療期間不良事件發生率 38.9% 37.7%
治療期間發生嚴重（serious）不良
事件發生率 5.4% 5.7%
治療期間死亡人數（比例） 6 (0.7%) 6 (0.7%)
發生肺炎人數（比例） 20 (2.2%) 7 (0.8%)
52 週延長追蹤結果 (n = 210) (n = 220)
自基期至 52 週時波谷 FEV
1
最小平方平均（LS mean）改變量（mL） 126 (95% CI 92 to 159) −53 (95% CI −87 to −20) Difference: 179
(95% CI 131 to 226; p <0.001) 自基期至 52 週時 SGRQ 總分改變
量 −4.6 (95% CI −6.5 to −2.6) −1.9 (95% CI −3.9 to 0.1) Difference: −2.7
(95% CI −5.5 to 0.2; p = 0.065)
CI: confidence interval; FF: fluticasone furoate; FEV1: forced expiratory volume in one second; LS: least square; OR: odds ratio; SGRQ: St George Respiratory questionnaire; UMEC: umeclidinium; VI: vilanterol
表九、Bremner et al. 2018 試驗結果整理
結果指標 FF/UMEC/VI 複方 (100/62.5/25 µg) (n = 527)
FF/VI 複方(100/25 µg), UMEC
62.5 µg 單方合併治療 (n = 528) 分析 主要結果指標
自基期至 24 週時波谷 FEV
1
最小平方平均（LS mean）改變量（mL） 107 (95% CI 87 to 126) 81 (95% CI 61 to 100 ) Difference: 26 (95% CI −2 to 53) 次要結果指標（節錄）
相較於基期，24 週時 SGRQ 總分
有反應者比例 50% 51% OR: 0.92 (95% CI 61 to
100) 自基期至 24 週時 SGRQ 總分改變
量
−5.8units
(95% CI −7.0 to −4.7units)
−4.9units
(95% CI −6.1 to −3.8units)
Difference: −0.9units (95% CI −2.5 to 0.7units) 安全性（節錄）
治療期間發生至少一項不良事件
人數（比例） 255 (48%) 253 (48%)
治療期間發生嚴重（serious）不
良事件人數（比例） 52 (10%) 57 (11)
治療期間發生嚴重不良事件致死
人數（比例） 4 (< 1) 4 (< 1)
發生肺炎人數（比例） 14 (3) 21 (4)
CI: confidence interval; FF: fluticasone furoate; FEV
1: forced expiratory volume in one second; LS: least square; OR: odds ratio; SGRQ: St George Respiratory questionnaire; UMEC: umeclidinium; VI:
vilanterol
(3) 電子資料庫搜尋文獻小結
FULFIL 試 驗 呈 現 出 治 療 中 至 重 度 COPD 病 人 時 ， FF/UMEC/VI 複 方 比 budesonide/formoterol 複方在肺功能及生活品質上確有較佳效益；而 IMPACT 試驗 結果則顯示，與 FF/VI 複方及 UMEC/VI 複方相比時，FF/UMEC/VI 複方在中至重 度惡化年發生率上有較佳結果。此外，Bremner et al. 2018 試驗結果則發現，
FF/UMEC/VI 單裝置複方與 FF/VI 複方, UMEC 單方合併治療相比，在經過 24 週治 療後之 FEV
1
改變量達不劣性。在安全性方面，IMPACT 試驗結果顯示 FF/UMEC/VI 複方在瞬時肺炎發生風險 上顯著劣於 UMEC/VI 複方；FULFIL 試驗結果則發現，FF/UMEC/VI 複方組肺炎發 生率為 2.2%，budesonide/formoterol 複方組肺炎發生率為 0.8%。